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Revisión bibliográfica. Retinopatía diabética y su tratamiento. Un reto en la actualidad

Revisión bibliográfica. Retinopatía diabética y su tratamiento. Un reto en la actualidad

Diabetic retinopathy treatment. A challenge today. Dr. Elieser Imbert Puente*, Dr. Eligio A. Martínez Núñez**, Dra. Beatriz Zozaya Aldana***, Juan R. Rasua Hernández.

* Especialista de Primer Grado en Oftalmología y Medicina General Integral, MsC. Enfermedades Infecciosas, Profesor Instructor. Centro Oftalmológico Hospital General Docente Dr. Agosthino Neto.
** Especialista de Segundo Grado en Bioquímica Clínica, MsC. Enfermedades
Infecciosas, Profesor Asistente, Universidad Medica de Guantánamo.
*** Especialista de Segundo Grado en Oftalmología, MsC. Urgencias Médicas, Profesor Auxiliar, Facultad de Ciencia Medicas Dr. Miguel Enríquez.

Hospital General Docente Dr. Agosthino Neto.
Centro Oftalmológico Hospital General Docente Dr. Agosthino Neto. Guantánamo, Cuba.

RESUMEN

Este trabajo procura realizar una revisión sistemática y actualizada sobre los tratamientos actuales disponibles, para tratar una de las patologías oculares la cual constituye una de las causas de ceguera irreversibles. Para lo que se realizaron búsquedas, en internet y otros buscadores donde se incluyeron trabajos originales publicados hasta agosto de 2008. La búsqueda y selección de la información en Internet y Medline, fue validada mediante el Índice Kappa (K), se copilaron estudios estadísticos y clínicos y sus resultados fueron estudiados y seleccionados uno a uno para su posterior análisis.

Palabras clave: retinopatía diabética, tratamiento, actualidad, salud visual.

ABSTRACT

This paper seeks to make a systematic and up-to-date about current treatments available, review to treat one of the ocular pathologies which is one of the causes of blindness irreversible. So we searched internet and other search engines where included original works published until August 2008. The search and selection of information on the Internet and Medline, was validated by Kappa index (K), copilaron statistical studies and trials and their results were studied and selected one for later analysis.

Key words: diabetic retinopathy, treatment, news, visual health.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es un síndrome crónico no curable con los medios disponibles en la actualidad. Se caracteriza por una pérdida de la homeostasis de la glucosa, lo cual también implica trastornos en el metabolismo de los lípidos y las proteínas. Sus síntomas causan limitaciones en el modo de vida de los pacientes y en muchos de ellos, el desarrollo de complicaciones crónicas que pueden llevarlos a la invalidez o a la muerte (1).

La diabetes mellitus se incrementa progresivamente a nivel mundial, y ya en muchos países constituye un verdadero problema de salud. Las complicaciones microvasculares y macrovasculares tienen una elevada morbilidad, y son responsables de invalidez y muerte en las personas que padecen esta enfermedad.

Entre las complicaciones microangiopáticas más frecuentes de la diabetes mellitus (DM), se citan la retinopatía diabética (RD) y el edema macular diabético (EMD), complicaciones que causan compromiso visual relevante. El edema macular diabético puede ocurrir en cualquiera de los estadios de la retinopatía diabética, y su prevalencia se incrementa en los más avanzados. Aproximadamente entre un 10 y un 15% de las personas con diabetes mellitus (DM), presentan edema macular diabético, y su incidencia aumenta con el tiempo de duración de esta. El edema macular diabético es la causa principal de baja visión y ceguera legal en el mundo desarrollado (2).

La retinopatía diabética es la primera causa de ceguera en países desarrollados, aunque lo mejor para prevenir las complicaciones es un adecuado control glucémico, este no siempre se puede conseguir. Por tanto, es necesario el uso de terapias coadyuvantes que ayuden a prevenir o retrasar la aparición de complicaciones propias de la diabetes (3).

Actualmente se estima que la prevalencia global de la diabetes en los países industrializados es del 2 al 6%, afectando al 16% de los individuos mayores de 65 años. Aunque los cambios vasculares que ocurren en la retinopatía diabética se conocen bien, se sabe mucho menos sobre los cambios bioquímicos y neurológicos. Se cree que la hiperglucemia crónica es el defecto subyacente, ya que hay relación entre control de la glucemia a largo plazo y desarrollo de la retinopatía diabética (4).

Las teorías actuales apuntan a una relación directa entre hiperglicemia y la aparición de retinopatía. Las líneas de investigación en el tratamiento de la retinopatía, orientan sus objetivos al empleo de fármacos capaces de reducir o evitar la acción de elevados niveles de glucosa sobre distintos procesos metabólicos que son el origen de las alteraciones en los vasos de la retina. Existen diferentes hipótesis que relacionan la enfermedad con la hiperglicemia, entre las que cabe indicar:

Aumento de la glicación, trastornos en la actividad Proteína quinasa C, aumento en la formación de factores de crecimiento o aumento de la actividad de la aldosa reductasa.

Hay datos que indican que en la diabetes el estrés oxidativo parece estar causado tanto por un aumento en la producción de radicales libres como por una disminución en los sistemas de defensa antioxidante (5). Los radicales libres son capaces de producir daño en distintos tejidos y contribuir al establecimiento de las complicaciones tardías de la diabetes.

Pero los diabéticos presentan otras anormalidades metabólicas que podrían tener importancia en el desarrollo de la retinopatía diabética, como una mayor producción de radicales libres.

El tratamiento del edema macular diabético incluye control metabólico optimizado, fotocoagulación con láser, fármacos antiangiogénicos y vitrectomía. Sin embargo, los procederes antes mencionados no han proporcionado los resultados esperados (6).

Entre las consecuencias no deseables de la hiperglucemia se cita, el incremento de la actividad de la proteína quinasa C (PKC), alteración que contribuye a la disfunción vascular en la personas con diabetes mellitus (DM) (7).

La disfunción endotelial, las moléculas de adhesión y los marcadores de inflamación, constituyen factores importantes y tempranos en la patogenia de las complicaciones vasculares (microangiopáticas y microangiopáticas) en las personas con diabetes mellitus (DM). También, se considera que la activación de la proteína quinasa C (PKC) desempeña un papel importante en el desarrollo de complicaciones de la diabetes mellitus (DM), incluyendo las oculares. Actualmente es considerada un marcador de riesgo, lo que ha motivado el interés por ella (8).

OBJETIVO

Este trabajo procura realizar una búsqueda y selección de la información en Internet y Medline además de otros buscadores, con todo lo relacionado con la actualidad en el tratamiento sobre la retinopatía diabética, la cual fue validada mediante el Índice Kappa (K). Se revisaron estudios estadísticos y clínicos de los cuales sus resultados fueron seleccionados, uno a uno para copilar y a la vez contar con los últimos adelantos en lo que se respecta al tratamiento de dicha patología.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE y Caribbean Literature on Health Sciences (LILACS). No hubo restricciones de idioma o de fecha en las búsquedas de ensayos. Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicas por última vez el 20 de agosto de 2012.

La estrategia de búsqueda se diseñó para hacerla amplia e inclusiva, e incluyó términos para la retinopatía diabética, el edema macular y la degeneración de la mácula. La búsqueda electrónica identificó un total de 1 733 citas.

El coordinador de búsqueda de ensayos exploró los resultados de las búsquedas y extrajo referencias irrelevantes al alcance de la revisión. Se revisaron un total de 56 citas las cuales se evaluaron para su inclusión en la revisión. Se obtuvieron seis documentos completos, de los cuales cuatro estudios reunían los requisitos para su inclusión pero dos de los estudios potencialmente relevantes fueron excluidos debido a un seguimiento de menos de seis meses

DESARROLLO

Las teorías actuales apuntan a una relación directa entre hiperglicemia y la aparición de retinopatía. Las líneas de investigación en el tratamiento de la retinopatía, orientan sus objetivos al empleo de fármacos capaces de reducir o evitar la acción de elevados niveles de glucosa sobre distintos procesos metabólicos que son el origen de las alteraciones en los vasos de la retina. Existen diferentes hipótesis que relacionan la enfermedad con la hiperglicemia, entre las que cabe indicar:

Aumento de la glicación, trastornos en la actividad Protein kinasa C.
Aumento en la formación de factores de crecimiento.
Aumento de la actividad de la aldosa reductasa.

Aumento de la glicación:

Es la vía que ha despertado un mayor interés. La glicosilación o glicación de proteínas da lugar a productos de glicosilación avanzada (AGEs), compuestos que pueden originar enlaces anormales entre moléculas, ocasionando efectos directos sobre proteínas y efectos mediatos a través de receptores específicos. A través de estos mecanismos los AGEs participan en la génesis de las complicaciones diabéticas: retinopatía, nefropatía y neuropatía. El principal agente inhibidor de la formación de AGEs es la aminoguanidina, compuesto que ha demostrado ser capaz de retrasar la evolución de las lesiones microvasculares de la retina en animales diabéticos. Actualmente se encuentra en período de realización un estudio clínico en el que colaboran EEUU y la Unión Europea con la participación de un elevado número de pacientes. En esta misma línea se están investigando otros inhibidores de AGE como: Incadronate, Pimagedine o ALT-711.

Aumento en la actividad de la Protein kinasa C (PKC):

Esta vía es de especial importancia en la retinopatía y nefropatía. La PKC b se encuentra activada con la hiperglicemia dando lugar a complicaciones vasculares en la retina. Los inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) son, potencialmente, una terapia adecuada para el tratamiento de la retinopatía diabética. Entre los diferentes inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) que se encuentran en estudio se pueden indicar: el compuesto natural Rottlerin, los Indolocarbazoles inhibidores de PKC alfa, beta y gamma, así como el bisindolilmaleilmides, que es menos potente que los indolocarbazoles. El LY333531, inhibidor selectivo de la PKC beta se encuentra en fase III de ensayos clínicos. Este fármaco ha resultado eficaz en animales de experimentación sin mostrar toxicidad a dosis terapéuticas.

Aumento de la formación de factores de crecimiento:

Dentro de los numerosos factores de crecimiento implicados en la vascularización de la retina, el VEGF (vascular endothelial growth factor) es probablemente el factor que en mayor medida contribuye a la patogénesis de la retinopatía diabética, al ser el principal responsable de la proliferación vascular (angiogénesis). Para algunos investigadores la inhibición de los factores responsables de la angiogénesis en vítreo y retina, como el VEGF, es una de las alternativas más prometedoras en este campo. Uno de los fármacos que se encuentra en estudio es el octreocide, análogo de la somastatina (inhibidor de factores de crecimiento), que ha mostrado buenos resultados en estudios «in vitro» al disminuir la proliferación del epitelio pigmentado de la retina. De igual forma, se ha comprobado que la administración de este fármaco tras el tratamiento con láser da lugar a una reducción de la hemorragia en el vítreo, conservando la agudeza visual.

Aumento en la actividad de la aldosa reductasa:

El aumento de este enzima da lugar a un aumento en las concentraciones de sorbitol y fructosa, pudiendo originar daño en la estructura de las células. Esta vía es de especial importancia en la neuropatía, sin embargo también esta relaciona con la aparición de retinopatía diabética. Aunque desde el punto de vista teórico los inhibidores de aldosa reductasa como Bimoclomol o ARI-509, podrían constituir una alternativa en el tratamiento de la retinopatía diabética, los efectos obtenidos tras su utilización han dado lugar a controversia. Las elevadas concentraciones de productos metabólicos originados tras la inhibición del enzima resultan tóxicas y pueden agravar la enfermedad.

Por otro lado, puede ocurrir que tras la administración oral de alguno de estos compuestos no se obtengan niveles terapéuticos del principio activo en el lugar de acción. En estos casos es necesario recurrir a una vía de administración invasiva. Muchos de los fármacos empleados en estos tratamientos tienen como inconveniente el presentar una corta semivida biológica, lo que hace necesario la repetición de las dosis. Por esta razón, se están desarrollando nuevas formulaciones a partir de sistemas de liberación controlada de fármacos que consigan concentraciones terapéuticas del principio activo en el lugar de acción durante el máximo tiempo posible. Dentro de estos sistemas se encuentran en investigación: micropartículas y nanopartículas, liposomas, microbombas osmóticas e implantes.

Micro y nanopartículas: Estos sistemas se elaboran a partir de polímeros biodegradables, siendo los polímeros y copolímeros de los ácidos lácticos y glicólico los más utilizados (PLA, PGA, PLAGA). Presentan un tamaño adecuado para poder ser administrados a través de una aguja sin necesitar un punto de sutura tras ser inyectados. Se están desarrollando micro y nanoesferas de budesonida, un corticosteroide capaz de inhibir la formación de VEGF, para administración subconjuntival.

Liposomas: El mayor inconveniente de estos sistemas es la estabilidad. Actualmente se están consiguiendo liposomas más estables y están volviendo a resurgir. Se pueden emplear para incorporar fármacos tanto hidrosolubles y como liposolubles.

Microbombas osmóticas: Se encuentran en fase de investigación microbombas osmóticas que contienen sustancias capaces de reducir la angiogénesis en la retina. Estos sistemas son capaces de proporcionar hasta 5 mg/kg/día de principio activo tras ser administrados por vía intravenosa.

Implantes: los implantes elaborados con polímeros biodegradables presentan la ventaja de no necesitar una intervención quirúrgica para ser retirados del lugar de acción una vez han liberado todo el fármaco. Se pueden destacar los implantes de BAPSG (inhibidor de la aldosa reductasa) elaborados con PLGA que se encuentran en fase de investigación.

ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS DE LAS BÚSQUEDAS

Ya observando la diferentes hipótesis expuestas en la actualidad con respecto a las posibles causas de la aparición de la patología en estudio comenzaremos exponiendo cada uno de los tratamientos expuestos por sus autores y sus resultados, los cuales nos dan la posibilidad de tratamiento actualizado para la mejor conducta y a la vez actualización con respecto a los avances alcanzados en los últimos tiempos en una patología la cual todavía la ciencia sigue enfrascada en la mejor solución de su peor agravante que es la ceguera irreversible la cual afecta tanto a nuestra población considerándose la epidemia del siglo XXI.

García Layana, en su estudio diseño un estudio multicéntrico, randomizado, a doble ciego y controlado por placebo. Para ello, se reclutaron 125 pacientes distribuidos en 5 grupos experimentales: grupo control (n=25), diabéticos tipo II suplementados con el complejo multivitamínico (n=25) o con el placebo (n=25) y pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) estadios II-III según clasificación del AREDS suplementados con el complejo multivitamínico (n=25) o con placebo (n=25). Los pacientes con diabetes y con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) presentaron menor agudeza visual, sensibilidad al contraste, grosor macular y densidad óptica del pigmento macular, asociados con un aumento del estrés oxidativo respecto a los individuos control. La suplementación de la dieta con un complejo multivitamínico con luteína es capaz de aumentar los niveles de dicho carotenoide a nivel plasmático. Sin embargo, no demuestra un efecto beneficioso claro en cuanto a la mejora de los parámetros de oxidación estudiados al menos en las dosis empleadas en este estudio.

En este estudio comprobó que los pacientes diabéticos y con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) presentan un incremento en los parámetros indicadores de estrés oxidativo (peroxidación lipídica y oxidación del DNA) respecto a los individuos control.

Otro hallazgo consistió en el incremento de los niveles de luteína en plasma después de la suplementación con el complejo multivitamínico, algo que no se observó en los individuos tratados con placebo. Sin embargo, no se observó mejoría de los parámetros determinados como consecuencia de la suplementación de la dieta con el complejo multivitamínico empleado.

Los resultados obtenidos en el presente trabajo nos indican que son necesarios más estudios epidemiológicos y multicéntricos para esclarecer los efectos a nivel ocular y sistémico de la suplementación dietética con carotenoides.

Kowluru RA (9) estudiaron ratas en las que se indujo una diabetes mediante la inyección de aloxana y demostraron que en la retina había un aumento en la concentración de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), un aumento en la actividad de la proteinkinasa C, y un aumento de óxido nítrico (ON). También encuentran que en la retina diabética la concentración de GSH está disminuida. Pero hay pocos estudios que demuestren que la administración de antioxidantes disminuye la retinopatía diabética. Diversos autores postulan la importancia de la producción de superóxido (O2–) en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes (10).

Marchioli R, comprobó recientemente que los niveles de nitrotirosina en el plasma de los pacientes diabéticos están aumentados, lo que sugiere la posible implicación del peroxinitrito en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes por lo que podríamos decir que diversos estudios han utilizado antioxidantes, como la vitamina E, para intentar prevenir las complicaciones de la diabetes y han obtenido resultados contradictorios (11).

Por lo podría pensarse que el tratamiento con vitamina E, sería más un tratamiento sintomático que un tratamiento causal, puesto que sólo actúa contra los radicales libres ya formados. Otra alternativa en el tratamiento con antioxidantes sería intentar interrumpir la formación del anión superóxido o del peroxinitrito, por lo que este trabajo empleo dos antioxidantes, ebselén y luteína, que presentan la característica común de ser secuestrantes de peroxinitrito, para evitar el estrés oxidativo que la hiperglucemia induce en la retina y llego a la conclusión de que requieren nuevos estudios para confirmar el mecanismo protector del ebselén y la luteína en este modelo de diabetes experimental (11).

Los 4 estudios más importantes referentes a la evolución y tratamiento de la retinopatía diabética: el Diabetic Retinopathy Study (DRS), el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS),3 el Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS)4 y el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),5 han sentado las bases del manejo de la retinopatía diabética y mejorado su pronóstico. Con el objetivo de evaluar los resultados del tratamiento de la FCL en un grupo de pacientes con RDP, siendo este un importante avance en oftalmología, lo constituyó el empleo del láser en el tratamiento de la retinopatía diabética.

La primera revolución terapéutica surgió al observar que las cicatrices corioretineanas parecían proteger el desarrollo de la enfermedad proliferativa, y basado en esto, se intentó un efecto similar, tratando con láser la retina. Se comprobó así la eficacia de la fotocoagulación panretineana, que frenó el avance de la RDP. La fotocoagulación láser (FCL) es indicación absoluta en la RDP sin y con CAR, 1 para lo cual se emplean láseres de efecto térmico.