Veinte pacientes que sufrieron Infarto de Miocardio Anterior extenso con 5h y hasta 72 horas de evolución fueron sometidos a PTCA primaria con Stent. La fracción de eyección ventriculografica oscilo entre el 21 al 30 % y en correlación con la ecocardiografía bidimensional. Entre los 7 y 12 dias se les implantaron a través de la Arteria coronaria descendente anterior y con oclusión de la Vena coronaria anterior células extraídas de la medula del paciente mononucleares CD 34+ y CD38- en una cantidad promedio de 22x10p6. Se efectuaron controles ecocardiograficos cada 7 dias y hasta 60 dias observándose un progresivo aumento del Fracción de Eyección (FE) desde el 25 y hasta el 45% en los primeros 60 dias y una mejoría los 90 dias de la FE de hasta un 80%.
Reparación de Infarto de Miocardio con Implante intracoronario de Stems cells. Mejoría precoz de
Resumen
Veinte pacientes que sufrieron Infarto de Miocardio Anterior extenso con 5h y hasta 72 horas de evolución fueron sometidos a PTCA primaria con Stent. La fracción de eyección ventriculografica oscilo entre el 21 al 30 % y en correlación con la ecocardiografía bidimensional. Entre los 7 y 12 dias se les implantaron a través de
Antecedentes
La publicación de los trabajos del Dr. Bodo Strauer en Alemania motivó que a fines del año 2002 comenzáramos con la investigación de la factibilidad de realizar en nuestro Servicio de Cardiología Intervensionista Implante de Células madres (Stems Cells) autologas por inyección intra arterial coronaria con el objeto de producir Angiogenesis y Miogenesis de acuerdo a la patología a tratar. (Imagen 1) (ref. 1-2-3-4-5-6-7-8).
Nuestra permanente relación con el Profesor Dr. Marcelo Fernández Viña del Departamento de Trasplante de Medula Ósea de
Animados por estos resultados tuvimos la oportunidad de poder realizar nuestro primer implante celular en Febrero del año 2003 en una paciente joven que había tenido un Infarto de Miocardio extenso y que tenia arterias coronarias normales, y cuya única chance de reparación miocárdica podía ser este tipo de terapéutica celular. (esta paciente no es parte de la estadística del presente trabajo), el procedimiento fue realizado con éxito contundente.
Objetivos:
El objetivo del presente trabajo fue comparar dos grupos de pacientes con iguales características y que fueron tratados ambos con Angioplastia primaria en IAM o con Angor Post Infarto y con fracciones de eyecciones deterioradas y evaluar si las Stems Cells mejoraban o no la performance del Ventrículo Izquierdo con gran necrosis en el grupo que recibió el Implante de Células Stems Cells autologas.
Siempre las criticas a los trabajos de Implantes en músculo cardiaco han sido la falta de Grupo Control y la difícil evaluación de la mejoría de la contractilidad luego de la hibernación o del “atontamiento ventricular“ post Infarto, y fue difícil siempre cuantificar la mejoría de los parámetros contráctiles en los pacientes que habían recibido Implantes celulares post Infarto y cuanto se debía esta mejoría a la desaparición del atontamiento miocárdico.
El objetivo de esta presentación es mostrar nuestros resultados que colaboraran seguramente a continuar apoyando este tipo de nuevas terapéuticas celulares en beneficios de nuestros pacientes y que abren el camino a la nueva terapia molecular y génica del futuro.
Material y Métodos.
Protocolos
Se estableció la discusión de cual seria la mejor vía para implantar las células y se coordino junto con el Servicio de Cardiología y Cirugía Cardiaca que se normalizarían tres tipos de vías de implantes (ref. 11,12,13,14)
1) Vía coronaria anterograda: A través de la arteria coronaria correspondiente al territorio que se desease implantar, se efectuaría, además de la inyección mediante oclusión del vaso arterial coronario durante la inyección de solución celular, la oclusión de la vena coronaria de drenaje correspondiente al territorio a implantar o bien directamente del Seno Venoso Coronario en su porción terminal previo a la desembocadura en
El objetivo de esta nueva forma de implante que denominamos “Flujo estancado coronario” no era otra cosa que “demorar o retardar el lavado de las células” para favorecer la diapédesis capilar.
Esta vía seria utilizada si existía la presencia de Arteria coronaria totalmente permeable para el territorio a implantar.
Estudios de retro-perfusion coronaria han demostrado que no se producen en pacientes alteraciones graves ni arritmias fatales cuando la vena coronaria es ocluida.
Múltiples estudios internacionales en los que se han marcado las Células Madres con distintos marcadores químicas o metálicos y por métodos físicos, químicas e incluso RMN han demostrado la gran capacidad de pasaje a los tejidos de estas Células a los tejidos donde se desean implantar (homming).
2) Vía retrograda Venosa Coronaria: A través de las venas coronarias con oclusión de la misma para inyectar en forma retrograda hacia una determinada zona del ventrículo o todo el ventrículo de acuerdo a donde se ubicara el balón oclusor, (en forma total si se ocluía todo el Seno Venoso coronario evitando el drenaje de todas las venas que confluyen a el, o súper selectiva si se ocluía solamente la vena del territorio a tratar).
Los estudios del Dr. Gensini y colaboradores y del Dr. Stan Munard Neto este último de
En nuestro Servico dejamos esta vía para el implante celular para pacientes con oclusión de los vaso coronarios en sus porciones iniciales, o con malos lechos distales, generalmente pacientes con lesiones de múltiples vasos, y reservados para protocolos de Insuficiencia cardiaca o angina de pecho refractaria al tratamiento medico.
3) Vía de implante intra-miocardico durante la cirugía cardiaca: El uso de esta vía fue coordinada con los Dres Federico Benetti (Rosario Argentina) y con el Dr. Amit Pathel de Baylor University USA., y se dejaría reservada para pacientes que iban a ser sometidos a Cirugías Coronarias Mini-invasivas sin bomba y que presentaban malos lechos distales, ramas colaterales escasa o múltiples infartos y con deterioro de la función ventricular.
4) Se protocolizo también una Tercera vía Endovascular a través de puentes–aorto coronario o Anastomosis mamario coronaria (LIMA) para pacientes con by pass permeables y con angor refractario o puentes arteriales o venosos implantados en zonas con infartos y con isquemia peri necrotica por tener vasos distales gravemente enfermos, habiendo reportado nuestro primer caso a mediados del año 2003.
Elección del tipo de Células a implantar:
Existen dos formas de material celular a implantar: a) Medula Ósea Entera o b) Células Progenitoras o Monoucleares CD34 (+) -CD38 (-) -A113(+) las cuales serian las verdaderas Células Madres o Progenitoras pluripotenciales(1).
En nuestro servicio decidimos optar por las células “puras” separadas (1) de la totalidad de
- Implantar selectivamente Células que han demostrado su capacidad de transformación y alojamiento (“homming”) en los tejidos implantados.
- Poder inyectar mayor cantidad de material celular ya que seria imposible inyectar gran cantidad con Médula entera con gran número de células mononucleares con marcadores de membrana como los antes mencionados,
- Evitar efectos colaterales de otras células presentes en la medula ósea como por ejemplo plaquetas que podrían favorecer la trombosis coronaria.
Con todos estos hechos antes mencionados se decidió realizar un Protocolo donde se admitirían al:
Programa de Implantes y Terapia Celular en Corazón (TECELCOR):
1) Pacientes que con Consentimiento informado aceptasen ser sometidos a esta Terapéutica celular de auto transplante.
2) Terapéutica Celular que como han admitido tanto Europa como Estados Unidos al tratarse de células no manipuladas genéticamente esta dentro de los parámetros de las autotransfusiones (ejemplo transfusión de plaquetas o eritrocitos, en este caso se están transfundiendo los propios mononuclears del paciente).
3) Características y tipos de pacientes y en correlación a su cuadro clínico
Sin edades ni sexos que limiten su admisión.-
Única contraindicación haber padecido o estar en tratamiento por Cáncer o Hepatitis o por Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida o espontánea o hubiesen padecido Miocarditis de cualquier tipo, o Endocarditis Bacteriana.
a) Cuadro Clínico:
1) Pacientes que hubiesen sufrido un infarto reciente y hubiesen sido tratados con Angioplastia primaria y que tuviesen Fracción de Eyección inferior al 30%
2) Pacientes que hubiesen sido tratados por un Infarto Agudo de Miocardio con trombolisis fallida que tuviesen una Fracción de eyección inferior al 30%.
En este grupo se diferenciaron dos clases de pacientes aquellos que a posteriori de tratamiento trombolítico se pudo reabrir el vaso culposo del Infarto con PTCA y pacientes que tenían el vaso ocluido con PTCA fallida o sin ella.
3) Pacientes con Enfermedad coronaria crónica con Insuficiencia cardiaca refractaria al tratamiento con Fracción de Eyección inferiores al 30% que pudiesen ser tratados con o sin angioplastia de algún vaso, pero que la angioplastia de ese vaso no modificaría su pronostico, y solo la angioplastia coronaria pudiese servir para favorecer el implante celular.
4) Pacientes con Enfermedad coronaria Crónica con Angina refractaria al tratamiento y que no fuesen factibles de revscularizaciones de cualquier tipo.
5) Pacientes que tuviesen en la coronariografía enfermedades de múltiples vasos y que solo pudiesen ser revascularizado los vasos principales y con tejidos infartados no revascularizables.
6) Pacientes con Míocardiopatías no coronarias (en protocolo especial).
b) Momento del Implante:
Los estudios anatomopatológicos han demostrado que “no es bueno para la proliferación y crecimiento” de las Células Madres los procesos inflamatorios agudos, la proliferación de los fibroblastos en los episodios agudos por lo que se protocolizo que en los infartos Agudos los implantes se efectuarían entre los 7 y 12 dias después del infarto o después del mes del episodio agudo cuando los fenómenos de proliferación celular por la inflamación comienzan a detenerse. (Ref. 3-4-5-6-7). En los pacientes crónicos la oportunidad la determinaría el grupo de médicos tratantes.
c) Elección de la vía de implante:
En los pacientes con arterias coronaria permeable hasta más lejos del tercio medio se optaría por
En los pacientes sin la posibilidad antedicha se optaría por la vía Venosa Retrograda o la vía del implante quirúrgico (Ref.9,10,11,12,13,14,15).
d) Elección del territorio a implantar.
En caso de Infartos agudos en la zona del infarto, y en casos de infartos crónicos en las zonas donde existiese mayor viabilidad peri necrótica ( ref. 3)
Criterios de Inclusión
En el presente trabajo se presenta una serie de 20 pacientes que habían sufrido un Infarto agudo de Miocardio y que tenían como único vaso responsable del cuadro de deterioro de función ventricular el vaso ocluido y que habían sido tratados con PTCA y Stenting en etapa aguda.
Este grupo de pacientes fue seleccionado en base al Fracción de Eyección Ventriculografica (FEV) con la que quedaban después de la apertura del vaso coronario y se los incorporo al Programa si tenían Fracción de Eyección menor al 30%. Ara ser sometidos a l Programa de Implante de Stems Cells.
Se tomo como Grupo Control a otro grupo de pacientes (n 16) que habían sufrido Infarto de miocardio y que fueron solo tratados con PTCA y stenting sin implante celular y que las características de la localización del infarto y el vaso culposo (vaso único) que no presentaban diferencias estadísticamente significativas con respecto al grupo sometido además de PTCA y stenting a Terapia de Implante de Cedulas Madres
Veinte pacientes (20) hombres cuyas edades oscilaron entre los 32 anos y los 65 años y que habían sufrido Infarto de Miocardio transmural de la pared anterior y del septum del Ventrículo izquierdo con cinco (5) horas de evolución y menos de 72 horas ( 3 pacientes 5 horas , 7 pacientes 12 horas, 10 pacientes entre 12 y 72 horas) y que presentaban angina de pecho intra o post Infarto de Miocardio fueron admitidos al Servicio de hemodinámica y Cardiología Intervencionista de nuestra Institución para ser sometido a cinecoronariografia, ventriculografía y angioplastia transluminal coronaria (PTCA) primaria con la colocación de Stent coronario una vez resuelto el cuadro agudo.
Todos los pacientes tenían obstrucción de la arteria Coronaria izquierda Descendente Anterior con obstrucción total y no tenían obstrucciones coronarias en otro vaso. (Obstrucción de un Único vaso).
En todos los casos se efectuó una angioplastia primaria y stenting en forma exitosa y sin complicaciones y se efectuó una ventriculografía en oblicua anterior derecha a 30 grados y en oblicua anterior izquierda a 45 grados al finalizar el procedimiento, que revelo que Fracción de Eyección Ventriculografica (FEV) oscilaba entre el 21% y el 30% , con una media del 25,5% con severa Hipoquinesia o acinesia de los segmentos anteriores y laterales de la pared libre del ventrículo izquierdo y de los sectores septales y apicales. La presión de fin de diástole oscilo entre
Un ecocardiograma bidimensional fue efectuado a las pocas horas y se encontró que
El septum y la pared anterolateral fueron divididos en tres segmentos superior, medio y apical para su mejor cuantificación y control de la evolución.
En un periodo entre los 7 y 12 dias del evento agudo (IAM) a todos los pacientes se les efectuó un Implante por inyección intra Arterial Coronaria a traves de
Las Células mononucleares implantadas presentaban marcadores de pluripotencialidad CD 34(+), CD 38(-) siendo estas catalogadas como verdaderas Células Madres o Células troncales o Stems Cells.
Procedimiento de Separación de Stems Cells:
La medula ósea fue extraída por punción de la cresta iliaca del paciente bajo ligera anestesia general. (500ml) la cual fue recogida en bolsas a las cuales se les agrego 36 mg de Acetil Salicilato de Lisina con el objetivo de evitar la formación de grumos plaquetarios. Los eritrocitos fueron separados por centrifugación y reinfundidos al paciente. Los mononuclears fueron separados mediante gradiente de densidad usando una solución de Ficol Hypaque especialmente preparada por el Servicio de Hemato-logia y Hemoterapia hasta obtener una solución enriquecida en células mononucleares con marcadores de membrana CD34 (+) y CD38 (-). El Promedio de Células Mononucleares obtenida fue de 569 x 10 p6, el promedio de células con marcadores CD 34 (+) fue de 22,5 x 10p6 y el promedio de Células mononucleares con marcado-res CD 34(+) y CD 38(-) fue de 3,07 x 10p6.
Técnica de Implante de Células
El implante celular fue efectuado mediante una inyección intracoronaria a través de un catéter balón de angioplastia coronaria “over wire” el cual fue colocado en el tercio inicial de la arteria coronaria ADA. Con el objetivo de “estancar” el flujo coronario se coloco un balón en el Seno venoso coronario el cual fue cateterizado a través de punción subclavia, usando un catéter Amplatz de Coronaria Izquierda a través del cual se coloco un balón oclusor y se efectuó un venografia coronaria retrograda previa al procedimiento. (Foto 1, Foto 2)
En 10 pacientes se coloco el balón en la vena descendente anterior y en el resto de los pacientes (10) se coloco el balón oclusor dentro del Seno Venoso coronario a pocos centímetros de la desembocadura del Seno coronario en aurícula Derecha.
Se procedió a inflar el balón oclusor venoso coronario el cual se mantuvo inflado durante todo el procedimiento y entre
Una vez inflado el balón oclusor venoso se inflo el balón colocado en
Se procedió a desinflar el balón durante e un tiempo establecido de 1 minuto y se reinicio el procedimiento hasta finalizar con la total inyección de la solución celular entregada por Hematología cuya cantidad oscilo entre 30ml y 45 ml (promedio 35ml).
La inyección arterial coronaria fue efectuada a una presión de 6 atmósferas con jeringa manual.
Dado que todo el procedimiento fue realizado bajo heparinizacion general se retiraron las cánulas arteriales y venosas a las 3 horas de finalizado el procedimiento en
Durante el procedimiento de implante no se detectaron arritmias ni alteraciones en los parámetros hemodinámicas, 11 pacientes tuvieron Angina que cedió con la desobstrucción de la arteria al desinflar el balón.
Al finalizar el procedimiento todos los pacientes fueron evaluados mediante angiografía coronaria no detectándose, excepto en un (1) paciente que desarrollo espasmo coronario que cedió mediante inyección de Nitroglicerina intracoronaria, ninguna otra anomalía en el lumen coronario, tampoco se detectaron alteraciones enzimáticos tanto generales como especificas para cardiopatía isquémica
Los pacientes fueron dados de alta con Aspirina 100mg/dia, Clopidogrel 75 mg/día y a 15 pacientes se administro Azatromycina oral 500mg/dia durante 6 dias por habérseles encontrado Anticuerpos Anti Chlamydia Positivos, noxa a la que fue atribuido el episodio de oclusión coronaria aguda responsable del Infarto Agudo por probable ruptura de Placa Vulnerable y por protocolo de nuestro Servicio.
Seguimiento:
Todos los pacientes fueron sometidos a seguimiento y control ecocardiografico cada siete (7) días, observándose a partir del séptimo dia incremento de la motilidad de la pared previamente afectada.
A partir del dia 14 fueron observados incrementos de la contractilidad parietal sin modificaciones de
En el periodo entre el dia 25 y el dia 45 fue verificada una mejoría de
A partir de los 60 días se observo un incremento de
En los 20 pacientes se observo recuperación total de la de la contractilidad de los tercios superiores y mediales septales y de pared lateral, y en dieciséis (17) de estos 20 pacientes fue constatada también mejoría de la contractilidad apical (segmentos apicales septales y apicales laterales.
Todos los pacientes aceptaron ser sometidos a una nueva coronariografía y ventriculografía en un periodo entre 90 y 180 dias después del implante celular, y se observo en la totalidad de los casos (20 pacientes) permeabilidad sin reestenosis de
En todos pacientes se constato una mejoría de la contractilidad de hasta un 80% de las paredes septales y anteriores del ventrículo izquierdo verificado en
Todos los pacientes fueron sometidos a Ecostress 120 dias después del implante celular y se constato en todos ellos una mejoría de la contractilidad de casi un 15% con respecto al ecocardiograma de reposo, también fueron sometidos a Ergometrias en Treadmil siendo el resultado de las pruebas Negativo para isquemia o arritmias a cargas que oscilaron entre los
Los 20 pacientes pudieron ser Sometidos a Spect siendo los resultados Negativos para respuesta isquémica a los 700 kgm en que fue detenida la prueba y tres pacientes presentaron imágenes de necrosis apical sin desarrollo de isquemia intra esfuerzo Estos tres pacientes también presentaban en la ventriculografía acinesia apical.
Grupo Control:
Dieciséis pacientes que habían sufrido Infarto de miocardio transmural anterior extenso con una evolución entre 3 horas y 72 ( 1 paciente 3 horas ,2 pacientes 5 horas , 7 pacientes 12 horas, 10 pacientes entre 12 y 72 horas) con angina de pecho intra o post infarto con Obstrucción en el tercio inicial de
Se efectuó un nuevo control ecocardiografico a los 90 dias y se observo una mejoría de
Todos los pacientes fueron sometidos a estudio coronariográfico y ventriculografía en un periodo entre 90 y 150 dias, observándose solamente en 2 paciente reestenosis leve intra Stent ( 30%) pero con buen flujo y se constato una mejoría de
El Ecostress de estos pacientes revelo un incremento del 8% de
Conclusiones
El implante de Células Madres (Stems Cells) en forma temprana, después de un Infarto de miocardio en el cual el vaso culpable ha podido ser abierto y con inyección intra-arterial coronaria con oclusión de la vena coronaria a los efectos de producir estancamiento del flujo coronario y favorecer la diapédesis celular trans capilar y con mayor cantidad de células que las descripta por otros autores ha demostrado excelentes resultados en la recuperación de los ventrículos con Infarto de Miocardio en el seguimiento de casi 9 meses de seguimiento de estos pacientes.
En al análisis frente al grupo control se objetivo una mejoría d e la contractilidad precoz en el Grupo de pacientes tratados con Implantes Celulares, en los primeros
En los periodos entre 60 y 90 dias el Grupo Control mejoro la contractilidad global en un 30 % promedio de incremento de
En los estudios ventrículográficos con medición de Fracción de eyección el Grupo Control mejoro
La FEV
En el grupo de pacientes que recibieron implantes no se detectaron reestenosis en los Stents implantados a diferencia del Grupo Control que presento el 12 % de reestenosis intra stent.
Imagen 1
Foto 1
Foto 2
Foto 3
Foto 4. Ventrículo Pre (FEV pre implante)
Foto 5.
Ventrículo Post Implante (FE post)
Foto 6. Ecocardiograma (ejemplo) pre implante
Foto 7. Ecocardiograma (ejemplo) post 90 dias de implante (mismo paciente).
Referencias Bibliográficas
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15 Stem cell therapy for acute myocardial infarction through retrograde coronary perfusion: a new technique Stans Murad Netto, MD,PhD; Roberto Fernandez Viña, MD, Rogério Moura, MD; Antônio Manoel Neto, MD; Neison Duarte, MD; Fernando Barreto, MD; André Jensen, MD, MD; Jorge Saslavsky, MD; Marcelo Fernández Viña, MD; Luiz Martins Romeo, MD,PhD; José Geraldo Amino, MDInstituto do Coração e da Criança do Rio de Janeiro – Rio de Janeiro - BrasilFundacion Don Roberto Fernandez Viña/ Centro Cardiovascular - San Nicolas – ArgentinaGeorgetown University ( Department of Oncology and Imunology ) – Washington-EUA Universidade Federal Fluminense - UFF - Niterói – Brasil Presentado en Sociedad Brasilera de Cardiologia 2003 Diciembre.
Autores:
Fernández Viña Roberto MD(1),
Vrsalovic Francisco MD (1),
Andrin Oberdan MD (1),
Saslavsky Jorge MD (1) ,
Geffner Luis MD (2),
Camozzi Liliana Biochem. (1-4),
Pinto Andrés Tch (1),
Troncoso Mercedes Tch (1),
Guilmen Juan Tch(1),
García Lorena Tch (1),
Dlugovitzky Diana MD (5),
Diez Juan MD (6),
Carla D Ádamo MD (1-2)
Benetti Federico MD (2),
Prof. Fernández Viña Marcelo Aníbal PHD (3),
Amit Pathel MD (7).
(1-2) Centro Cardiovascular San Nicolás, (1) Don Roberto Fernández Viña Foundation Argentina, (2) Benetti Foundation Argentina,; (1-4) Reproductive Bioq. Inmunologic SAEGRE, Arg; (5) Investing. Pal FAC. Medicina Rosario Arg.; (6) FAC. MEDICINA Rosario; (3) -. Prof Georgetown Univ. Department of Oncology, Georgetown University, & Medical Center, MD Anderson Medical Center Houston University, Washington, DC, USA. (7) Department of Surgery, Baylor University Medical Center, Dallas, TX
Reparación de Infarto de Miocardio con Implante in-tracoronario de Stems cells .Mejoría precoz de la Función Ventricular y la Isquemia (Primeros Reportes) Estudio Tecelcor “I”.