Resumen

Resulta evidente que los cambios acaecidos en la medicina en los últimos 50 años del siglo XX, superan lo ocurrido en toda la historia anterior de ésta. Por supuesto, la investigación clínica no escapa a estas transformaciones, tanto desde el punto de vista científico-metodológico como  desde el punto de vista ético. El presente trabajo pretende exponer ciertos datos de la historia de la investigación científica y algunos de los grandes problemas éticos suscitados en la evaluación clínica de medicamentos. Se hace un recuento de los principales códigos, pautas y reglamentos que están destinados a salvaguardar la seguridad y el bienestar del sujeto de experimentación. Se exponen los principios éticos básicos de la experimentación en seres humanos, que se han ido explicitando a lo largo de este siglo en torno a la obligatoriedad de respetar la libertad y la dignidad de las personas humanas involucradas en las investigaciones clínicas.

Introducción:

Los problemas éticos en la investigación clínica se hacen concientes al mundo a partir de los horrores sufridos por los prisioneros alemanes durante la II Guerra Mundial, este suceso enmarca la aparición de una serie de documentos deontológicos, bajo el título de declaraciones internacionales que van dando un nuevo perfil a la ética médica internacional. La detonación sobre personas de dos bombas atómicas y las atrocidades llevadas a cabo en los campos de concentración nazis, fueron demostraciones de que la ciencia podía llegar a ser impura si no se autorregulaba ¹.

Para insertarnos en un marco específico de la ética de la investigación relacionada con la evaluación de la seguridad y eficacia de los medicamentos (ensayos clínicos), es importante hacer un recuento histórico a partir los años 40. Con el advenimiento de la Penicilina en ese mismo año, comienza una avalancha desenfrenada en la búsqueda e introducción de nuevos productos terapéuticos con el fin de incrementar el arsenal terapéutico y  así poder combatir entre otras, las infecciones que comprometían la vida de los pacientes. Se abría para la humanidad un camino en el que el avance de las ciencias iba a ser capaz de encontrar gradualmente un remedio para cada mal. La historia demostró que ese camino, no estaba exento de riesgos; sucesivamente fueron apareciendo productos, que no sólo fueron eficaces, sino que además, producían graves efectos adversos, lo cual determinó la necesidad de establecer pruebas cada vez más complejas, sofisticadas, costosas y de larga duración para introducir un nuevo producto en el mercado².

Estas series de exigencias, se pusieron de manifiesto, una vez más, con la llamada tragedia de la Talidomida en Europa, a comienzos de los años 60, lo cual hizo que surgieran leyes que garantizaran la seguridad y la eficacia de los nuevos productos a introducir en el mercado. Estas disposiciones legales definieron al ensayo clínico controlado, como el patrón de oro para las evaluaciones de los nuevos productos a ensayar en seres humanos. Por lo que las autoridades sanitarias en todos los países desarrollados comenzaron a exigir para el registro de nuevos fármacos, que estos estuvieran avalados por ensayos que obedecieran a los criterios más estrictos, lo cual significó que debían  estar controlados, aleatorizados y debidamente enmascarados.

En el proceso de evaluación clínica de un medicamento es muy importante garantizar a las personas (sanas o enfermas) que participan en el estudio la seguridad del tratamiento a que serán sometidas. Para ello, esta estructura científico-metodológica necesita regirse sobre una base sólida, que es la ética de la investigación clínica, representada para este caso específico de metodología por las Buenas Prácticas Clínicas (BPC)³.

Las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) son un conjunto de medidas sistemáticas con una norma internacional de calidad científica y ética dirigida al diseño, realización, registro y redacción  de informes de ensayos que implican  la participación de sujetos humanos. Su cumplimiento asegura públicamente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en el ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki⁴, así como, la credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clínico.

Aunque un postulado ético importante en los ensayos clínicos es el rigor científico, no debemos olvidar que en este campo, lo ético lleva implícito lo científico, pero lo científico no necesariamente tiene que ser ético, por lo que el cumplimiento de las BPC garantiza de manera independiente la presencia de la ética en el desarrollo de los ensayos clínicos.

DESARROLLO

1. Marco Histórico

Existe gran evidencia de problemas éticos en los que no se tenían presente los derechos del ser humano. Mucho antes que el hombre fuera  objeto de experimentación (137 años a.n.e), el Rey Atalo III de Pérgamo experimentó con venenos y antídotos en criminales condenados a muerte. La historia de la investigación con seres humanos está plagada de acontecimientos violatorios de los derechos individuales. En Inglaterra el cirujano inglés Charles Maitland inoculó viruela (1721) a seis prisioneros a cambio de una promesa de libertad. Este experimento ayudó al conocimiento de la vacuna, pues los 6 “voluntarios” sobrevivieron ⁵.

El acontecimiento más relevante que marcó pauta en la historia de la humanidad, fue los horribles acontecimientos sufridos por los prisioneros alemanes durante la II Guerra Mundial, puestos en evidencias durante el denominado “Proceso de Nuremberg” donde 23 médicos fueron acusados y juzgados por haber realizado crueles experimentos con seres humanos. De estos 23 médicos, 16 fueron declarados culpables y 7 fueron condenados a muerte ⁵. A partir de estos hechos surge un grupo importante de códigos, pautas y reglamentos que están destinados a salvaguardar la seguridad y el bienestar del sujeto de experimentación.

1.1. Código de Nuremberg (1946)

El Código de Nuremberg es una declaración de 10 puntos que aborda aspectos éticos de la experimentación médica en seres humanos. La primera disposición del código señala que “es absolutamente esencial el consentimiento informado voluntario del sujeto humano”. Otras de las disposiciones que especifica son: la reducción del riesgo y del daño al mínimo, la proporción favorable del beneficio con respecto al  riesgo, la idoneidad de las calificaciones de los investigadores, lo apropiado de los diseños de investigación y la libertad del participante para retirarse en cualquier momento de la investigación. El código no trata específicamente la investigación médica en pacientes con enfermedades, pero esta limitación fue tratada en códigos y reglamentos posteriores.⁶

1.2. Declaración de Helsinki (1964)

En la 18 Asamblea Médica Mundial, reconociendo lo valioso pero incompleto del Código de Nuremberg, se aprueba la Declaración de Helsinki en 1964, donde se introducen nuevos elementos a considerar relacionados con el bienestar del individuo; el mismo debe prevalecer sobre los intereses científicos y de la sociedad. Se introduce además el tema de las poblaciones con autonomía disminuida (menores de edad, enfermos mentales o en estado de gravedad extremo que no puedan dar su consentimiento, reclusos etc), los cuales necesitan de una protección especial. De igual forma, introduce el uso de formularios de consentimiento por escrito donde cada paciente debe plasmar su firma. La Declaración ha sido revisada en 5 Asambleas Médicas Mundiales diferentes, la 18^a Asamblea Médica Mundial (Helsinki, 1964), revisada por la 29^a Asamblea Médica Mundial (Tokio, 1975) y enmendada por las Asambleas Médicas Mundiales 35^a (Venecia, 1983), 4^a (Hong Kong, 1989), 48^a (Sommerset West/África del Sur 1996) y 52^a (Edimburgo/Escocia 2000). La última fue la 52ª Asamblea, Edimburgo/Escocia, en octubre del 2000, promovida por las severas críticas provocadas por los estudios de AZT controlados con placebos en África.⁷

1.3. Informe Belmont (1974)

Una vez establecidas normas éticas internacionales, se continuó realizando estudios que atentaron contra los derechos del ser humano, como fue el acontecimiento de “Tuskegee”, en EUA, donde se evaluó el curso natural de la enfermedad de sífilis en 412 pacientes negros pobres de Alabama y que duró 40 años y  produjo la muerte a 285 personas. El Senado Norteamericano calificó este hecho como atroz e intolerable y determinó la indemnización de los sobrevivientes, sin embargo, no provocó la sanción de los investigadores responsables. Este hecho dio origen al Informe Belmont el cual establece los principios éticos fundamentales para la investigación con seres humanos y redacta notas de cómo aplicar estos principios.⁸ Además introduce una distinción entre la investigación y la práctica médica, de manera que quede bien definido el alcance de los mismos. Los principios éticos básicos, redactados en el Informe Belmont fueron: aautonomía, beneficencia y justicia

1.4. Normas CIOMS (1982)

En 1982, considerando las circunstancias especiales de los países en desarrollo, con respecto a la aplicabilidad de las Declaraciones Internacionales; el Consejo de las Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisaron esta materia y publicaron las pautas internacionales propuestas para la investigación biomédica en seres humanos.⁵ El objetivo de dichas pautas era señalar cómo "aplicar en forma eficaz los principios éticos que deben regir la ejecución de la investigación biomédica en seres humanos, especialmente en los países en desarrollo, dadas sus circunstancias socioeconómicas, leyes, reglamentos y sus disposiciones ejecutivas y administrativas". Tres años después, en 1985, la Organización Panamericana de la Salud acogió y adaptó a la realidad de las Américas las pautas de la OMS, estableciendo normas para la investigación en seres humanos que han servido de base para las diversas normativas y reglamentos que al respecto comienzan a surgir en nuestros países.

En 1997 el Consejo de Europa emitió una declaración y una normativa que protegen los derechos de las personas que se someten voluntariamente a ensayos clínicos, con especial énfasis en el consentimiento informado y la idoneidad de los investigadores.

La Conferencia Internacional de Armonización (ICH) para las Buenas Prácticas Médicas,  reunió a investigadores, empresas farmacéuticas y de investigación biológica y representantes de gobiernos de la Unión Europea, Estados Unidos, Japón y otros países, que en conjunto con la Organización Mundial de la Salud definieron estándares para los protocolos de investigación y para su adecuado control ético por los organismos pertinentes. ⁹

A fines de 1997, la 29ª Asamblea General de la UNESCO aprobó la declaración universal sobre el genoma humano y los derechos humanos, en la que se enfatiza el respaldo a todas las declaraciones anteriores y se establece la perentoria necesidad de mecanismos regulatorios y de control en los países para las investigaciones en seres humanos, dando especial importancia a la creación de redes de comités de ética independientes que deben velar por su cumplimiento.

Este ha sido un recuento de la visión histórica del desarrollo del pensamiento ético en el campo de la investigación con seres humanos, pero es necesario tomar en cuenta estos antecedentes para comprender que la preocupación por las consecuencias de los actos médicos y de investigación clínica no es algo circunstancial, sino que obedece a un proceso de cambios enorme en el ámbito de la medicina y la salud, en el curso de la historia. Que esto que ha ocurrido está de nuevo en pleno proceso de revisión por los cambios que se avizoran día a día. Lo que aún ignoramos son las consecuencias que tendrán para nosotros y las generaciones futuras estos hechos, que ya que recién comienzan a escribirse en la historia de la humanidad.

2. Principios Éticos Básicos de la experimentación en seres humanos.

La experimentación humana se debe basar en tres principios éticos básicos: el respeto por las personas (autonomía), el principio de beneficencia y el de justicia.¹⁰ Estos tres principios aparecen contenidos en el Informe Belmont y aun se mantienen vigentes en la actualidad para evaluar el cumplimiento de las  normas éticas que promueven el respeto, la protección de la salud y de los derechos de todos los seres humanos involucrados en la investigación clínica.

2.1. Principio de Autonomía

El principio del respeto por las personas se basa fundamentalmente en el reconocimiento de  la autonomía y la protección de los individuos con autonomía disminuida. Al referirnos a una persona autónoma lo hacemos en relación con un individuo capaz de deliberar sobre sus objetivos personales y actuar bajo la dirección de esta deliberación. En los ensayos clínicos se cumple este principio a través de la firma del consentimiento informado.

El Consentimiento Informado (CI) debe estar reflejado por escrito en la documentación del ensayo clínico y debe cumplir con los principios éticos establecidos en la declaración de Helsinki. Aunque se le haya explicado de forma oral al paciente la disponibilidad de participar en el estudio, debe aparecer reflejada toda la información escrita en la documentación. El mismo debe contar con un aval ético y moral que se sustenta en la obligatoriedad del médico de informar con veracidad la condición de enfermedad, así como el curso diagnóstico o terapéutico que cree mas adecuado según su saber científico.

El CI aplica los principios de no maleficencia y beneficencia y actúa dentro de los límites de la justicia. Acepta la incertidumbre de los resultados y reconoce la autonomía del paciente para aceptar o denegar su permiso para llevar a cabo las acciones propuestas. El mismo aparece como una práctica beneficiosa desde el punto de vista médico, fortalece la relación médico paciente dentro de un modelo contractual. Es exigible según las legislaciones vigentes en todos los países que desarrollan investigaciones clínicas.¹¹ Es importante destacar que este documento debe dejar claro la posibilidad del individuo de retirarse de la investigación en cualquier momento, sin tener que dar explicaciones y sin que por ello se lesione la relación médico paciente, esto también es parte del respeto a las personas.¹²

En todos los ensayos clínicos se dispone de un modelo de consentimiento informado, el cual es firmado por el paciente una vez que el médico le explica detalladamente en qué consiste la investigación. El paciente que desea abandonar voluntariamente la investigación puede hacerlo sin ninguna dificultad, una vez abandonado el estudio el investigador especificará en la historia clínica la no conformidad del paciente de continuar en la investigación y se le da salida del estudio. El formulario de consentimiento informado debe constar de 2 partes, una parte de información donde se explica al paciente y/o familiar todos los detalles del estudio, y una segunda parte de declaraciones y firmas donde se reflejan los principios de voluntariedad y competencia. No es recomendable, que por un lado existan hojas informativas equivalentes a la parte de información y otros formularios de consentimiento que consignen tan solo declaraciones y firmas, sino un único documento. Tan importante es asegurar que el paciente reciba al menos un mínimo de información justa o ampliada si él lo desea, como preocuparse de que emita el consentimiento y firme un papel.  Si este desea llevarse el documento para discutirlo con algún otro especialista y/o familiar, no se le debe privar al paciente de este derecho, además no debe incluirse en el ensayo clínico hasta que esté totalmente de acuerdo y haya firmado el documento. A manera de resumen es necesario dejar claro que el consentimiento informado debe sentar su base sobre el principio de voluntariedad del paciente y siempre tener en cuenta los elementos: Información, comprensión y voluntariedad.

2.2. Principio de Beneficencia

La búsqueda del bien, se refiere a la obligación ética de lograr los máximos beneficios y de reducir al mínimo el daño y la equivocación (relación riesgo/beneficio). Este principio da origen a normas, para que los riesgos de la investigación sean razonables frente a los beneficios previstos, que el diseño de la investigación sea acertado y que los investigadores sean competentes, tanto para realizar la investigación como para salvaguardar el bienestar de las personas que participan en ella. La búsqueda del bien además significa condenar todo acto en que se infrinja daño en forma deliberada a las personas; este aspecto de la búsqueda del bien se expresa como un principio distinto, la no maleficencia (no causar daño).

Ambos principios, de beneficencia y de no maleficencia se basan en el concepto de maximizar los beneficios y minimizar los daños, cumpliendo con el principio de "la proporcionalidad entre el bien buscado y el medio empleado". Por lo tanto, se deben conocer los riesgos y luego definir claramente cuándo y en qué condiciones se justifica acceder a los beneficios, a pesar de los riesgos de daños posibles o predecibles.

Hay que diferenciar el principio de "no maleficencia", del de "beneficencia". El primero, "obliga a todos de modo primario y por lo tanto es anterior a cualquier tipo de información o de consentimiento". Así como hacer el bien es una aspiración y tiene que contar con el consentimiento de la persona, no hacerle daño es una obligación, aunque la persona quiera lo contrario. En relación con el principio de beneficencia, es éticamente fundamental respecto a la investigación en seres humanos, la validez en cuanto a que el sujeto acepte su participación conociendo los riesgos predecibles y que estos no sean mayores que el riesgo mínimo. Entra entonces, el concepto del poder de decisión que tiene la persona en la elección de su propio beneficio, al aceptar o rechazar ser sujeto de investigación y en relación con su capacidad de sujeto competente.

Una de las excepciones al consentimiento informado en la investigación clínica es la disminución del sensorio o de la conciencia o la ausencia del juicio, que podría ser aplicable a quienes presentan cuadros demenciales avanzados o de tipo psicótico, a los deficientes mentales y a los niños (aunque en éstos últimos se ha desarrollado el concepto de "menor maduro" que les otorga desde cierta edad el derecho a opinar y decidir). La determinación de incompetencia debe hacerse antes de la inclusión de la persona en el protocolo de estudio, por profesionales ajenos al mismo y con la debida notificación judicial que determine su interdicción y el nombramiento de un tutor legal que puede tomar la decisión por él. Nótese que estamos hablando de capacidad o incapacidad mental para decidir la participación en un estudio clínico, no para una intervención terapéutica, en la que indudablemente existen otros factores a considerar en las excepciones al consentimiento informado. Para efectos prácticos, las personas con capacidad de juicio disminuido, ya sea por su edad o por su capacidad mental disminuida al grado de no ser capaz de tomar decisiones por si mismo, deben ser incluidos dentro de los grupos vulnerables. La vulnerabilidad se refiere a la acentuada incapacidad de una persona de proteger sus propios intereses debido a impedimentos tales como su imposibilidad para dar un consentimiento informado, no poder recurrir a otra forma de obtener atención médica o de satisfacer otras necesidades costosas, o ser un miembro de nivel inferior o subordinado de un grupo jerárquico. Se deben establecer disposiciones especiales para la protección de los derechos y el bienestar de estas personas, con una supervisión muy estrecha de su cumplimiento por parte de los Comités de Ética que han de evaluar los protocolos y seguir el desarrollo de las investigaciones.

En relación con este principio, es éticamente fundamental respecto a la investigación en seres humanos, la validez en cuanto a que el sujeto acepte su participación conociendo los riesgos predecibles y que estos no sean mayores que el riesgo mínimo. Entra entonces, el concepto del poder de decisión que tiene la persona en la elección de su propio beneficio, al aceptar o rechazar ser sujeto de investigación y en relación con su capacidad de sujeto competente. Este principio se pone de manifiesto cuando en una investigación se hace el máximo esfuerzo por lograr el bienestar de las personas que participan en ella, o sea, cuando se trata de maximizar los posibles beneficios y minimizar los posible riesgos. Este principio se implementa a través del análisis de la relación beneficio-riesgo a todo lo largo de la investigación. La creación de un Comité de Ética que evalúe y avale los protocolos de investigación, materializa dicho análisis, pues para que un ensayo clínico pueda llevarse a cabo tiene que contar con una valoración satisfactoria por parte de dicho comité. En caso de existir algún problema que afecte la integridad del paciente se debe reflejar y en caso que se crea conveniente deberá sugerirse una modificación al protocolo. Hasta tanto no se cuente con la aprobación de la modificación no se procederá con el reclutamiento de los pacientes. Todos los ensayos clínicos que se realizan deben contar con la aprobación de un Comité de Ética Institucional; de hecho en Cuba, el Centro Estatal para la Calidad de los Medicamentos (CECMED), no autoriza el inicio de un ensayo clínico si no se presenta la aprobación del protocolo por parte del Comité de Ética Institucional correspondiente.

Un Comité de Ética de la Investigación Clínica o Comité Ético Independiente (según ICH) es un cuerpo independiente (un consejo de revisión o un comité institucional, regional, nacional o supranacional) constituido por profesionales científicos/médicos y miembros no científicos/no médicos, cuya responsabilidad es asegurar la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos implicados en un ensayo, así como dar una garantía pública de esta protección, revisando y aprobando el protocolo del ensayo, la adecuación del investigador, las instalaciones y el material y métodos a ser usados en la obtención y documentación del consentimiento informado de los sujetos.  

Aunque existen diferencias con respecto al número mínimo de los integrantes, según el país de que se trate, 5 en  EUA,  7 o 9 en España, en dependencia de la comunidad, se acepta como un  mínimo, 5 integrantes, y de estos al menos uno,  que su área primaria de interés no sea la científica, y al menos uno, independiente de la institución donde se realice el ensayo. Existen otras consideraciones, tales como, que deben ser multidisciplinarios, multisectoriales, incluir expertos científicos relevantes, balancear la edad, el sexo, representante de los intereses de la comunidad, etc

Con respecto a las especificidades de los miembros, de si debe haber un farmacólogo clínico, Lic. en Derecho, en Farmacia, Enfermería, Bioestadística, un médico de la atención familiar, etc., ya son particularidades que obedecen a las propias reglas locales de cada país. También se recomienda tener una lista de consultores independientes, que puedan aportar al comité, información especializada sobre la temática a evaluar.

A modo de resumen, se presentaran algunos aspectos que se deben tener en cuenta tanto por el investigador como por un Comité para que una investigación sea ética.

Valor social o científico: Para ser ética una investigación debe tener valor, el que representa un juicio sobre la importancia social, científica o clínica de la investigación. La investigación debe plantear una intervención que conduzca a mejoras en las condiciones de vida o el bienestar de la población o que produzca conocimiento que pueda abrir oportunidades de superación o solución a problemas, aunque no sea en forma inmediata. El valor social o científico debe ser un requisito ético, entre otras razones, por el uso responsable de recursos limitados (esfuerzo, dinero, espacio, tiempo) y el evitar la explotación. Esto asegura que las personas no sean expuestas a riesgos o agresiones sin la posibilidad de algún beneficio personal o social.

Validez científica: Una investigación valiosa puede ser mal diseñada o realizada, por lo cual los resultados son poco confiables o inválidos. La mala ciencia no es ética. En esencia, la validez científica de un estudio en seres humanos es en sí un principio ético. La investigación que usa muestras injustificadas, métodos de bajo poder, que descuida los extremos y la información crítica, no es ética porque no puede generar conocimiento

Selección equitativa de los sujetos: La selección de los sujetos del estudio debe asegurar que estos son escogidos por razones relacionadas con las interrogantes científicas. Una selección equitativa de sujetos requiere que sea la ciencia y no la vulnerabilidad, o sea, el estigma social, la impotencia o factores no relacionados con la finalidad de la investigación,  la que dicte a quién incluir como probable sujeto. La selección de sujetos debe considerar la inclusión de aquellos que pueden beneficiarse de un resultado positivo.

Proporción favorable del riesgo-beneficio: La investigación con las personas puede implicar considerables riesgos y beneficios cuya proporción, por lo menos al principio, puede ser incierta. Puede justificarse la investigación sólo cuando:

los riesgos potenciales a los sujetos individuales se minimizan.

los beneficios potenciales a los sujetos individuales y a la sociedad se maximizan.

los beneficios potenciales son proporcionales o exceden a los riesgos.

Los investigadores tienen potencial de conflicto de intereses. Estos intereses pueden distorsionar y minar sus juicios en lo referente al diseño y la realización de la investigación, al análisis de la información recabada en el trabajo de campo, así como su adherencia a los requisitos éticos. Una manera común de reducir al mínimo el impacto potencial de ese tipo de prejuicios es la evaluación independiente, es decir, la revisión de la investigación por personas conocedoras apropiadas que no estén afiliadas al estudio y que tengan autoridad para aprobar, corregir o, dado el caso, suspender la investigación. Una segunda razón para la evaluación independiente es la responsabilidad social. La evaluación independiente del cumplimiento con los requisitos éticos da a la sociedad un grado mayor de seguridad que los sujetos de estudio serán tratados éticamente y no como medios u objetos.

Este principio está en relación a la justicia de la distribución. Establece la igualdad con respecto a la  dignidad de toda persona,  por lo que no pueden justificarse discriminaciones basadas en criterios raciales, religiosos,  ideológicos, económicos, sexuales, o vinculados a selección de personas disponibles fácilmente como los confinados a instituciones por cuestiones de salud o legales (presos). En toda investigación debe haber justicia en la selección de los participantes y para ello debe existir en la práctica procedimientos y resultados justos, estos deben ser verificados   por los comités de ética y exigirse la justicia cuando no la haya o brindarle protección a todos aquellos sujetos que puedan ser vulnerables.