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Nuevas estrategias farmacologicas en la Insuficiencia Cardiaca
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Autor: Dr. Marco J. Albert Cabrera
Publicado: 14/08/2007
 


En los países desarrollados y en muchos en vías de desarrollo las personas cada día son más longevas, por ende se incrementa la prevalencia de las enfermedades crónicas no transmisibles, lo que unido a las nuevas posibilidades terapéuticas provoca que éstas últimas evolucionen durante muchos años más que hasta hace dos décadas. Por todo lo anterior es de esperar un incremento exponencial de la aparición de la insuficiencia cardíaca en la primera mitad de la centuria actual.
La Insuficiencia Cardiaca es el síndrome clínico que se produce cuando el corazón no puede mantener un bombeo de sangre adecuado para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos en cada momento.


Nuevas estrategias farmacológicas en la Insuficiencia Cardiaca.

Autores: Dra. Lina Martínez Acosta (1), Lic. Arelys Reyes Expósito (2), Dr. Marco J. Albert Cabrera (3).

 

En los países desarrollados y en muchos en vías de desarrollo las personas cada día son más longevas, por ende se incrementa la prevalencia de las enfermedades crónicas no transmisibles, lo que unido a las nuevas posibilidades terapéuticas provoca que éstas últimas evolucionen durante muchos años más que hasta hace dos décadas. Por todo lo anterior es de esperar un incremento exponencial de la aparición de la insuficiencia cardíaca en la primera mitad de la centuria actual.

 

La Insuficiencia Cardiaca es el síndrome clínico que se produce cuando el corazón no puede mantener un bombeo de sangre adecuado para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos en cada momento.                                                                

 

Esta entidad engloba en primer lugar a  la Insuficiencia Miocárdica, la cual implica  fallo o defecto en la contractilidad del músculo cardiaco, y en segundo lugar a la Insuficiencia Circulatoria  que no es más que la incapacidad del sistema cardiovascular de realizar funciones básicas como irrigar los tejidos para llevar los nutrientes necesarios y a su vez eliminar los productos de desechos(1).La congestión circulatoria secundaria a la retención hidrosalina anormal ,sin alteración intrínseca de la función cardiaca, se denomina estado congestivo. Generalmente la Insuficiencia Cardiaca es consecuencia de una insuficiencia miocárdica, y a su vez siempre llevara a la insuficiencia circulatoria, aunque en ocasiones se presentan cuadros como en la hipovolemia severa, en el que existe fallo circulatorio sin fallo cardiaco por lo cual pueden existir manifestaciones clínicas similares, pero en su origen y fisiopatología son entidades distintas y por tanto el tratamiento puede variar en cada una de ellas (2)

La entidad puede deberse a disfunción ventricular sistólica y/o diastólica. La disfunción ventricular diastólica se observa en la Hipertensión Arterial de larga evolución, valvulopatías estenósicas, cardiomiopatía hipertrófica primaria, que a  menudo conduce a engrosamiento y falta de adaptabilidad de las paredes ventriculares, con volumen ventricular pequeño y también puede observarse en la cardiopatía isquémica o asociada a disfunción sistólica. Por el contrario, cuando la insuficiencia cardíaca se debe a una disminución de la función de bomba del corazón, decimos que es secundaria a disfunción sistólica. En este caso subyace, por lo común, un déficit de la contractilidad del miocardio. Este déficit es el resultado de la afección directa del músculo cardíaco como sucede en la miocardiopatía dilatada o en la cardiopatía isquémica o puede ser secundario a una sobrecarga impuesta al corazón como consecuencia de una lesión valvular o de una hipertensión arterial evolucionada. En ocasiones, la dificultad consiste en una alteración del llenado ventricular sin alteración intrínseca del miocardio como sucede en la pericarditis, algunas valvulopatías o en ciertas arritmias rápidas. Finalmente, en algunos casos pueden darse ambos fenómenos, como en la miocardiopatía restrictiva en que, además de la restricción del llenado ventricular, suele asociarse una depresión de la contractilidad. Realmente muchos enfermos muestran hemodinámica anormal que comprende tanto disfunción diastólica como sistólica, por ello el tratamiento debe adaptarse al proceso fisiopatológico (3)

Una vez descartadas las causas reversibles de insuficiencia cardíaca y corregido los factores precipitantes, el objetivo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca es reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida y el pronóstico. En las últimas décadas, gracias a la generalización del uso del ecocardiograma, que permite el diagnóstico de los diferentes tipos de disfunción ventricular, y a la aparición de nuevos fármacos, han surgido nuevas opciones terapéuticas. Actualmente cuando la insuficiencia cardíaca se debe a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, el fármaco de elección es un inhibidor de la ECA, que en ocasiones según lo requiera el caso, puede acompañarse de diuréticos y/o digoxina. Con las medidas generales de control consideradas clásicas, como aumentar la función contráctil y disminuir la retención de agua y sodio mediante la administración de diuréticos, se consigue reducir parcial o totalmente los síntomas. Pese a ello, subyace una disfunción ventricular que determina diferentes grados de activación neurohormonal, responsable de la progresión de la enfermedad y la mortalidad (4). Por ello, los nuevos enfoques del tratamiento de la insuficiencia cardíaca se centran de forma prioritaria en reducir o neutralizar los efectos adversos de los mecanismos de compensación, tales como la activación del sistema renina-angiotensina y simpático, entre otros. La insuficiencia cardíaca congestiva es una de las principales causas de morbimortalidad cardiovascular y una de las primeras de hospitalizaciones en pacientes de más de 65 años., afectando entre un 3 a un 5% de la población anciana. Dado que se espera que la prevalencia de la entidad aumente hasta alcanzar proporciones epidémicas, aparejado al envejecimiento mundial, es evidente que necesitamos disponer de nuevas estrategias terapéuticas. Desde hace un tiempo el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca se ha centrado en fundamentar el progreso futuro en el conocimiento de las anormalidades celulares y metabólicas que fundamentan las alteraciones contráctiles, hemodinámicas y neurohormonales propias de la enfermedad, por tanto las nuevas estrategias para reducir o retrasar la evolución de la enfermedad se dedican a encontrar fármacos que sean capaces de inhibir o modular la actividad neurohumoral (5). El desarrollo racional de nuevos fármacos se basa en el conocimiento de la fisiopatología del proceso.

Las estrategias actuales y futuras en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, y diastólica tienen su base en un mejor conocimiento de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca y de los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados con diversas estrategias terapéuticas.

 

Los fármacos actualmente en desarrollo se agrupan en 3 grupos:                                                                                                                     
----Antagonistas neurohumorales

----Inotrópicos positivos,   

----Moduladores del remodelado cardíaco

                                                                                                                                         

Un cuarto grupo engloba a otros tratamientos, entre los que incluimos las terapias génicas.

 

En  pacientes con IC se han identificado alteraciones en el metabolismo intracelular del Ca y en la vía de señalización intracelular de los receptores β -adrenérgicos que constituyen posibles dianas terapéuticas, aunque todavía no hay evidencias clínicas de su beneficio para su incorporación a la práctica clínica. La muerte celular programada desempeña un importante papel en la regulación de la homeostasis cardiovascular. La apoptosis contribuye a la pérdida de cardiomiocitos en pacientes con isquemia coronaria e IC, participa en el remodelado ventricular en pacientes con Infarto del Miocardio previo y se potencia en presencia de activación neurohumoral, participando en la progresión de la Insuficiencia Cardiaca. En pacientes con cardiopatía isquémica o con Insuficiencia cardiaca aumentan los valores celulares de proteínas proapoptóticas, citocromo c mitocondrial y caspasas 3 y 9) y disminuyen los de las proteínas antiapoptóticas. Las estatinas, los IECA y algunos ARA-II (candesartán) y bloqueadores beta (carvedilol, que aumenta la expresión de Bcl-2) inhiben la apoptosis cardíaca producida por mediadores inflamatorios, citocinas y radicales libres, lo que podría ser la razón de que todos estos fármacos reduzcan la mortalidad de los pacientes con IC. Estos hallazgos sugieren que la apoptosis cardíaca desempeña un importante papel en la progresión de la IC y que la terapia antiapoptótica podría salvar miocitos viables en pacientes con IC.(6) No obstante, antes de proponer la terapia antiapoptótica en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, debemos conocer mejor el papel de la apoptosis en la génesis de las enfermedades cardiovasculares y las consecuencias que su inhibición podría conllevar a largo plazo.


Nuevas estrategias farmacológicas en la Insuficiencia Cardiaca 2.

A pesar de que, en ensayos clínicos bien diseñados, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), los bloqueadores betas y la espironolactona han reducido en más de un 35% la mortalidad de los pacientes con IC, ésta sigue siendo muy alta.(7) En  estudios realizados cuando se compara esta mortalidad con la asociada a diversos cánceres, se constata que al cabo de 5 años, la mortalidad derivada de la IC es superior a la del cáncer de colon o de próstata en el varón y al de ovario en la mujer(8). Estos resultados confirman la necesidad de disponer de nuevos fármacos para retrasar la evolución de la enfermedad. El desarrollo racional de nuevos fármacos debe ser el resultado lógico de un sólido conocimiento de la fisiopatología del proceso a tratar. Es el desconocimiento de ésta lo que limita el diseño racional de dichas estrategias y explica el fracaso de fármacos en los que se habían depositado grandes esperanzas. Se describió por primera vez una monografía completa sobre glucósidos  digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca ,así como en otros padecimientos, en 1785 por William Withering, donde se reseñaba la eficacia terapéutica y las toxicidades de las hojas de la planta digital (Withering 1941).Así, entre 1950-1970 se pensaba que la Insuficiencia Cardíaca era un síndrome congestivo y se trataba con digitálicos, siendo la digoxina el cabeza del grupo por conocerse sus propiedades farmacocinéticas convenientes ,vías alternativas de administración y disponibilidad de técnicas para medirlo en plasma, y diuréticos. Entre 1970 y 1990 se pensaba que era un problema solamente hemodinámico y se introdujeron fármacos vasodilatadores. En los años 90 se puso de manifiesto la importancia de la activación neurohumoral en la evolución de la Insuficiencia Cardíaca, lo que llevó a la introducción de los bloqueantes β-adrenérgicos y de los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona.Se conoce de forma práctica que para aliviar síntomas de precarga lo ideal es la prescripción nitratos e IECAS, mientras que la hidralazina, IECAS reducen la poscarga.     

                                                                                                                            

En la actualidad, sabemos que la Insuficiencia Cardiaca conlleva cambios en la estructura ventricular, en el metabolismo cardíaco y en la cinética del calcio, que representan nuevas dianas de potencial interés terapéutico (9).                                             

 

Es necesario señalar que la farmacología no es el único campo de investigación en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca, nuevos dispositivos de ayuda mecánica, desfibriladores implantables, terapia genética y de reposición celular y vascular  constituyen campos de investigación y desarrollo tan importantes como el de la farmacología. La Insuficiencia Cardiaca se acompaña de una marcada activación neurohumoral y se ha demostrado un aumento en los valores plasmáticos de los mediadores (catecolaminas, sistema renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina) que producen vasoconstricción, retención hidrosalina, edemas y efectos mitogénicos, así como una disminución de los que presentan propiedades vasodilatadoras, natriuréticas y antiproliferativas (péptidos natriuréticos, dopamina, óxido nítrico [NO]) por lo cual se han ido desarrollando varios fármacos por Ej. Los llamados moduladores neurohumorales .A continuación exponemos de forma explícita los diferentes grupos farmacológicos que se han ido introduciendo, algunos de estos fármacos aun están en etapas de desarrollo clínico.(10)(11)

 

 

A-  Moduladores neurohumorales

1- Péptidos natriuréticos auriculares:

• Nesiritida, Vasonatrida, Anaritida, Mini ANP

2- Inhibidores de vasopeptidasas:

• IECA+EPN: omapatrilato, fasidotrilo, mixanprilo, sampatrilato.

3- Antagonistas de los receptores de la endotelina:

• ETA: darusentán, sitasentán, A127722, BQ-123, EMD1229646/94246,

PD151242/182874

• ETB: A192621, BQ788, IRL2500/2659, Ro468443

•ETA /ETB: bosentán, enrasertán, tazosentán, BQ-610, L749329/745142, PD145065/142983

4- Antagonistas del TNFα:

• Pentoxifilina, FR167653, candesartán, β-bloqueantes

5- Antagonistas de los receptores de la vasopresina:

• V1A/V2: conivaptán

• V2: tolvaptán (OPC-41061), OPC-31260, VPA-985, SR-121463 el cual actualmente se encuentra aprobado con resultados prometedores en el estudio EVEREST

6-  Antagonistas de la aldosterona:

• Eplerenona

7- Otros fármacos:

• Antagonistas de los receptores A1 (BF9714)

• Simpaticolíticos: nepicastat, nolomirona

• Fármacos que mejoran el metabolismo cardíaco: carnitina, etoxomir, hormona del crecimiento, ranolazina, etoxomir

• IECAs, β-bloqueantes, ARAII, espironolactona

• Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II: candesartán, eprosartán, forasartán, irbesartán, olmesartán, ripisartán, tasosartán, telmisartán

 

B- Nuevos inotrópicos positivos:

Levosimendán

 

C- Modulación del remodelado ventricular:

 Inhibidores de metaloproteinasas: hidroxamatos

(Batimastat, ilomastat, marimastat, prinomastat), β-bloqueantes, glucocorticoides.

 

D- Terapia génica:

Su objetivo fundamental. está dado por lograr mayor adherencia a los tratamientos sin necesidad de consumir una droga, solo requerirá atención ocasional aunque se conoce que el costo de estas terapias pudiera ser elevado por Ej. Un gen mutante que codifica para el angiotensinógeno y una estrategia antisentido.(12)

Inhibidores de Vasopeptidasas: Omapatrilato

Estos fármacos como moduladores neurohumorales  inhiben diversas metalopeptidasas, como la endopeptidasa neutral EPN, que cataliza la degradación de los péptidos vasodilatadores y antiproliferativos (péptidos natriuréticos auriculares, cininas) y las enzimas de conversión de la angiotensina (ECA) y de la endotelina 1. El fármaco más representativo es el Omapatrilato, el cual es motivo de nuestra revisión, entre otros aspectos, por las controversias que han surgido acerca del mismo. Este fármaco se considera un inhibidor mixto de ECA y EPN. Esta inhibición se traduce en un aumento de mediadores vasodilatadores (péptidos natriuréticos, adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI2, NO) y una reducción de los vasoconstrictores (A-II, tono simpático). De este modo la fusión de los efectos inhibitorios de la ECA y de la endopeptidasa neutra en una entidad única proporciona efectos antihipertensivos de amplio espectro y ayuda además  en el fallo de bomba.(13) El omapatrilato produce una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica superior a la de otros antihipertensivos (amlodipino, lisinoprilo), independientemente de la edad, el sexo y la raza del paciente, y además proporciona efectos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca aliviando los síntomas y mejorando la hemodinámica del paciente.(14)(15)


Nuevas estrategias farmacológicas en la Insuficiencia Cardiaca 3.

Farmacocinética y Reacciones Adversas

Se absorbe bien por vía oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 0,5-2 h. Presenta una semivida de 14-19 h, lo que permite administrar el fármaco una vez al día. Se biotransforma en varios metabolitos inactivos que se eliminan por vía renal. La semivida del fármaco no se altera en pacientes con insuficiencia renal. El estudio IMPRESS (Intramural low molecular weight heparin for Prevention of Restenosis Study) demostró que, en pacientes con IC (clase funcional II-III), el omapatrilato fue más efectivo que el lisinoprilo para mejorar la sintomatología y el objetivo compuesto de reducir la mortalidad y la rehospitalización por IC a medio plazo (16). Sin embargo, el estudio OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events), realizado en 5.770 pacientes con IC, en clase funcional II-IV, con FE ≤ 30% y de los que un tercio era diabético, demostró que el omapatrilato no es superior al enalaprilo para reducir la morbimortalidad en este subgrupo de pacientes. Un trabajo publicado en "Circulation" concluye que el nuevo fármaco de acción dual, Omapatrilato, funciona adecuadamente como inhibidor de la ECA estándar a la hora de reducir el riesgo de muerte y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

El Dr. Milton Packer, especialista de la Universidad de Columbia (Estados Unidos) y principal investigador, señala que el estudio muestra que el omapatrilato es efectivo como tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y que incluso puede ser superior a otros inhibidores de la ECA en determinados pacientes.

El ensayo, bautizado OVERTURE, comparó omapatrilato a enalapril en 5.770 pacientes de 42 países. El nuevo fármaco demostró ser tan efectivo como el inhibidor de la ECA de referencia, aunque el primero mostró ejercer más beneficios para aquellos pacientes que presentaban hipertensión además de insuficiencia cardíaca (17). Por otra parte, y aquí entra la controversia a la hora de comercializar el fármaco, tanto este estudio como el OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril), realizado en 25.267 hipertensos, han reportado tos, mareos, y lo más importante es que han confirmado la aparición de cuadros de angioedema en los pacientes tratados con omapatrilato, lo que ha detenido la comercialización del producto. Desde que el fármaco se encontró en el proceso experimental se comprobó que la aparición de angioedema era el efecto adverso más frecuente. Este puede deberse a acúmulos de bradicinina con inducción de auto anticuerpos específicos de tejidos. En el estudio OCTAVE, la incidencia de angioedema era 3 veces superior que en los pacientes tratados con un IECA (2,17 frente a 0,68%), mientras que en el OVERTURE era del 0,8% en los pacientes tratados con omapatrilato y del 0,5% en los tratados con enalapril. La aparición de estos efectos adversos atentó contra el uso de este fármaco  que pudo convertirse en una estrategia potente para el control de la hipertensión arterial, la nefropatia y la insuficiencia cardíaca., esto demuestra la importancia de evaluar la eficacia y seguridad de un fármaco (18)(19)

Conclusiones

La Insuficiencia Cardiaca conlleva cambios en la estructura ventricular, en el metabolismo cardíaco y en la cinética del calcio, lo cual representa nuevas dianas de interés terapéutico.

Las estrategias actuales y futuras en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca sistólica y/o diastólica tienen su base en un mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad.

Las nuevas estrategias para reducir o retrasar la evolución de la enfermedad se dedican a encontrar fármacos que sean capaces de inhibir o modular la actividad neurohumoral.

La terapia genética y de reposición celular constituyen campos de interés  para el desarrollo actual de nuevas estrategias en el tratamiento de la entidad.

Bibliografía:

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10-Rev Esp Cardiol 2006; 57:447-464 ISSN:1759-2242

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17- Packer M, Califf RM, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, et al.. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106:920-6.

 

18- Zile MR, Brutsaert DL.. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation 2005;105:1387-93

 

19- Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT.. Anti-TNF Therapy against Congestive Heart Failure Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133-40.

 

Autores: Dra. Lina Martínez Acosta (1), Lic. Arelys Reyes Expósito (2), Dr. Marco J. Albert Cabrera (3).

 

(1)       Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Profesora Asistente del ISCM- Habana.

(2)       Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Instructora del ISCM- Habana.

(3)       Master en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana.