Para hablar de cicatrización ósea es necesario primero dominar importantes conceptos histológicos, bioquímicos y fisiológicos que involucran a este proceso. La homeostasis esquelética, también llamada homeostasis mineral del organismo, está regulada por interacciones entre órganos, células, factores de señal, hormonas y factores de crecimiento que actúan a nivel intra y extracelular regulando a este nivel el metabolismo del calcio, fisiologicamente fundamental para la formación y el remodelado óseo a lo largo de la vida. La consolidación ósea es un proceso extremadamente complejo, no un simple proceso local, se involucra todo el organismo. Este es un elemento importante a tener en cuenta para el pronóstico y evolución de cada paciente.
Dr. Yovanny Ferrer Lozano.
Resumen
Para
Introducción
Para
El tejido óseo es un tipo especializado de tejido conectivo constituyente principal de los huesos en los vertebrados. Se caracteriza por su rigidez y su gran
El hueso tiene cuatro componentes microestructurales: células, matriz orgánica, matriz inorgánica y factores solubles de señal integrados macroscópicamente en el hueso cortical y el hueso esponjoso.
Las células óseas son los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos.
Los osteoblastos derivan de una estirpe de células mesenquimáticas pluripotenciales también llamadas células madre o “stem cells” (1). Son células polarizadas diferenciadas que sintetizan el colágeno y la sustancia fundamental ósea. Participan en el proceso de mineralización de la matriz órgánica produciendo vesículas de matriz que acumulan iones Calcio y Fosfato y son ricas en fosfatasa alcalina y pirofosfatasa, enzimas inducen la creación de centros de nucleación para el deposito de las sales minerales. Su vida activa se encuentra entre una y diez semanas al final de este período toman dos destinos posibles: ser rodeados por la matriz ósea que producen y convertirse en osteocitos ( 15%) o permanecer en la superficie
El osteocitos es la célula ósea madura, relativamente inactiva. Su nutrición depende de canalículos que penetran la matriz ósea y le conectan a los osteocitos vecinos a través de canales vasculares que penetran al hueso o se ubican en las membranas conjuntivas que revisten el periostio y el endostio .Su función es crucial para el mantenimiento
Se localizan en depresiones superficiales de la matriz ósea llamadas lagunas de Howship adosadas a la superficie de tejido óseo que debe ser removido .Tienen receptores para la calcitonina y producen fosfatasa ácida tartrato resistente. Muchos factores son los que regulan su actividad, el más importante parece ser la Interleukina-11(3).
Desarrollo
La interacción recíproca entre osteoblastos y osteoclastos dinamiza el proceso de reabsorción en el que se produce un descenso
La hormona paratiroidea y la 1,25-dihidroxivitamina D3 influyen sobre los osteoblastos para producir la activación de los osteoclastos.
Todo este proceso ocurre en la matriz ósea , compuesta por colágeno fibrilar (tipo I, II, III, V y XI), no fibrilar (tipo IV) y colágenos de triple hélice interrumpida , adems de glicoproteínas que modulan la adherencia celular y median en la calcificación de la matriz orgánica para regular la entrada de las células que expresan factores solubles como las proteínas morfogéneticas (BMPs), protegiendo y facilitando su liberación según los requerimientos.
Factores solubles de señal.
Son especialmente importantes en este apartado las proteínas morfogenéticas.
Desde que Urist en 1965 descubrió un factor capaz de provocar formación ósea en lugares ectópicos se acuñó el término osteoinducción (5). Más adelante esos factores se denominaron proteínas morfogenéticas (BMP).
Estas proteínas son un grupo de morfogenes que dirigen el desarrollo embriológico de las células, tejidos y órganos, además de jugar un importante papel en la fisiología postfetal.
Gracias a los estudios de diferentes investigadores (6,7) se han podido identificar las secuencias de aminoácidos que las componen y así clasificarlas desde la BMP-1 a la BMP-13 .
Las funciones de las BMPs son contradictorias ya que presentan propiedades eclécticas, una característica única de los morfogenes, por lo que se les ha denominado pleiotrópicas (8). Los receptores para las BMPs son moléculas transmembrana que contienen el dominio serina/treonina/kinasa, de manera que un mismo receptor puede unirse a diferentes BMPs. La regulación de sus efectos se deba a que depende de la combinación de diferentes receptores para desarrollar una acción u otra.
Factores de crecimiento o agentes mitógenos
Tienen diferentes orígenes. Pueden ser producidos por el sistema inmunitario, por las plaquetas o también por células de la linea osteogénica. Los factores secretados por las células osteogénicas pueden tener su efecto en células cercanas a las que producen el factor (acción paracrina), sobre las mismas células (acción autocrina), o pueden ser almacenadas en la matriz ósea y ser liberados posteriormente en la resorción ósea (acción paracrina tardía).
Algunas de estas sustancias deben actuar en asociación con hormonas como la PTH, calcitonina o la vitamina D3 .
Factor de crecimiento esquelético (BMP)
Se encuentra en la matriz ósea, asociada con una proteína de enlace. Por si solo puede unirse a la hidroxiapatita aunque el complejo SGF-proteína constituye un enlace mucho más estable. Parece que aumenta la tasa de formación ósea, actuando tanto sobre el número de células como sobre su actividad, favoreciendo la incorporación de prolina en el colágeno y aumentando la acumulación del contenido de fosfatasa alcalina.
Factor de crecimiento transformador beta (TGF β)
Los osteoblastos parecen ser los únicos que producen este mitógeno que después es almacenado en la matriz extracelular para ser activo durante la resorción ósea. Se cree que los osteoblastos responden de una forma autocrina. En investigación animal resulta ser un potente estimulador de la resorción ósea, en la síntesis de colágeno y en la actividad de la fosfatasa alcalina de las células del osteosarcoma.
Factor de crecimiento similar a la insulina (ILGF)
La producción de este factor está estimulada por una variedad de agentes sistémicos que incluyen la hormona del crecimiento (GF), la somatostanina, la insulina, el 1,25 dihidroxicolecalciferol . No es tan solo un mitógeno celular, sino que también estimula la síntesis de colágeno por parte de los osteoblastos.
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)
Implicado en el proceso de reparación de los tejidos. Además de en la osteogénesis, también está involucrado en la angiogénesis. Constituye una señal quimiotáctica para los fibroblastos y otros tipos celulares que participan en la cicatrización de las heridas, y por lo tanto puede estimular la acción quimiotáctica de los precursores de las células óseas.
Factor de crecimiento catiónico derivado del cartílago (CDGF)
Favorece la formación de tejido de granulación y de colágeno, desempeñando un papel importante en la angiogénesis y en la infiltración fibroblástica, ambos procesos fundamentales durante los procesos reparadores.
Proceso de cicatrización ósea
Ahora imbricaremos todos estos factores para tratar de explicar el proceso de cicatrización ósea.
Las células mesenquimáticas pluripotenciales se diferencian directamente en el seno del tejido conjuntivo en células formadoras óseas (osteoblastos) en respuesta a las moléculas de adhesión y los factores solubles de señal. Este tipo de formación ósea directa es lo que caracteriza el desarrollo del hueso intramembranoso (9).
Embriológicamente, la formación ósea en el área clavicular y del complejo maxilofacial (mandíbula, excepto un segmento de la apófisis coronoides y de la región parasinfisaria, bóveda craneana, parte del ala mayor del esfenoides), junto a otras estructuras óseas del mismo origen embrionario como el ílium y la escápula, no queda perfectamente explicada a través de los mecanismos de la formación ósea intramenbranosa.
Se acepta que las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs), un subgrupo dentro de la familia TGF-ß, promueven la diferenciación osteoblástica de las células pluripotenciales, posiblemente porque exista un gradiente de concentración de BMPs, y en las áreas de la clavícula y el complejo maxilofacial donde se encuentren en mayor proporción en un determinado periodo el desarrollo embrionario favorece la formación de hueso intramembranoso durante la quinta y sexta semana de gestación, en cambio, en regiones como la pectoral, pélvica y las vértebras, las condensaciones celulares responden a un proceso de formación ósea encondral (10). Hacia la séptima semana de vida intrauterina, la clavícula es el primer hueso que se mineraliza, seguida de la mandíbula.
En la secuencia de formación de hueso encondral, al que pertenecen la base del cráneo, columna vertebral, pelvis y extremidades, las células mesenquimáticas siguen un camino hacia la estirpe celular condrogénica en lugar de hacia la osteogénica, el motivo tampoco está bien identificado, pero se especula si las BMPs y la síntesis local de factores angiogénicos o angiogenéticos como el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF), actúan en esas localizaciones modulando la expresión del fenotipo celular hacia esta línea condrogénica (11).
Donde se hace más evidente este proceso es en los centros de osificación primaria de los huesos largos, entre la epífisis y la metáfisis. En la metáfisis los condrocitos en diferentes estadíos de evolución, se disponen ordenadamente en forma de columnas longitudinales, lo que permite el crecimiento del hueso en longitud, a través de los centros de osificación secundaria, cuando los osteoblastos provenientes del pericondrio invaden los espacios dejados por los condorcitos degenerados e inician la formación ósea.
Independientemente de la ruta de la histogénesis ósea, no existe ninguna diferencia bioquímica, morfológica o funcional entre el hueso encondral y el intramenbranoso, y durante la reparación ósea del esqueleto en el adulto también responden a los mismos factores. Las diferencias entre estos huesos de distinto origen se encuentran en la carga funcional y la vascularización. Por ejemplo, el hueso intramenbranoso tiene una vascularización mayor que el de las extremidades, lo que puede ser un factor determinante en cuanto a permitir una mayor concentración de BMPs a nivel local (12).
Macroscópicamente el hueso se caracteriza por presentar dos aspectos distintos, el de hueso esponjoso y el de hueso compacto o lamelar. La transformación de hueso esponjoso en hueso compacto se debe al aumento de espesor de las trabéculas con la progresiva invasión de los espacios medulares por parte del tejido mineralizado que causa una reducción dimensional de las cavidades preexistentes . El hueso que llena estas cavidades se forma de una manera más lenta, y tiene una disposición más ordenada, donde los haces de colágena se encuentran paralelos entre si constituyendo unas formaciones denominadas osteonas o sistemas haversianos.
Cuando se produce una fractura ósea, las células y las moléculas de señal aparecen en el lugar a reparar de la misma manera que en el proceso embriogénico. En el momento inicial de la fractura se desencadena una respuesta inflamatoria, con activación del complemento y rotura de vasos. La degradación proteolítica de la matriz extracelular aporta factores quimiotácticos para los monocitos y los macrófagos. Una vez que se activan los macrófagos liberan el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) que estimula a las células endoteliales a expresar el activador del plasminógeno y la procolagenasa (13).
La sangre extravasada forma un coágulo, y las plaquetas que lo integran tienen una función dual: la de hemostasia y la de liberar factores como el PDGF, TGF-ß, y el FGF.
La zona dañada presenta una hipoxia debido a la rotura de los vasos sanguineos y como consecuencia se produce una disminución del pH, condiciones necesarias para que actúen los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares que eliminan los detritus celulares a la vez que secretan factores que promueven la quimiotaxis y la mitogénesis (14).
A los 3-5 días de la fractura se constituye un tejido de granulación, consistente en vasos, colágeno y células. El colágeno será el substrato que contenga los factores a los que serán sensibles las células y el lugar donde ellas se anclarán cuando lleguen a través de los vasos, periostio, endostio y médula ósea diferenciándose posteriormente en osteoblastos y condroblastos. La maduración del tejido de granulación se produce en varias semanas hasta que se forma el callo óseo que más tarde será sustituido por hueso fibroso inmaduro y posteriormente por hueso lamelar. El papel del callo óseo es estabilizar los fragmentos de la fractura ya que si existe movilidad este proceso no puede llevarse a cabo, con lo que el tejido que predominará será de tipo cartilaginoso.
El último proceso que ocurre en la cascada de fenómenos de reparación ósea es el remodelado, se trata de un proceso de activación- reabsorción- formación, donde los osteoclastos se activan produciendo las lagunas de Howship, que serán repobladas por osteoblastos que expresan osteoide y cuando éste se calcifica se restaura la morfología ósea. Este equipo de células se denomina unidad básica multicelular(15).
El proceso activación- reabsorción- formación en los humanos se produce en un periodo de tiempo comprendido entre 3 y 6 meses. A este período de tiempo se le conoce como sigma(16).
El proceso de remodelado en hueso cortical sería llevado a cabo por los osteoclastos que labran un túnel que posteriormente se repuebla de osteoblastos, a esta unidad funcional que constituyen ambas células se le denomina cono de corte. El cono de corte actúa en la matriz como una especie de taladro acompañado por las estructuras vasculares que crecen a medida que avanza su actividad erosiva. A cierta distancia del frente de erosión se alinean los osteoblastos, bordeando las paredes erosionadas de la matriz, que se disponen, en forma progresiva para cerrar el túnel creado por los osteoblastos pero sin llegar a obliterarlo. El resultado final de todo este proceso será un conducto de Havers.
Conclusiones
La homeostasis esquelética, también llamada homeostasis mineral del organismo, está regulada por interacciones entre órganos, células, factores de señal, hormonas y factores de crecimiento que actúan a nivel intra y extracelular regulando a este nivel el metabolismo del calcio , fisiologicamente fundamental para la formación y el remodelado óseo a lo largo de la vida.
Los iones: calcio, fosfato y magnesio responden a la acción de la vitamina D3, la Hormona Paratiroidea (PTH) y la calcitonina. La vitamina D3 aumenta la reabsorción de calcio a nivel intestinal, la PTH la reabsorción a nivel renal, además activa los osteoclastos y la calcitonina y desactiva los osteoblastos, facilitando la restauración del nivel basal de calcio. Esta será la base de todo el proceso de cicatrización.
Como vemos la consolidación ósea es un proceso extremadamente complejo, no un simple proceso local. En su fisiología se involucra todo el organismo. Este es un elemento importante a tener en cuenta para el pronóstico y evolución de cada paciente.
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Autor:
Dr. Yovanny Ferrer Lozano
Especialista Segundo Grado Ortopedia y Traumatología. Profesor Instructor. Profesor Adjunto Universidad Camilo Cienfuegos. Investigador Agregado FCMM.