SUMARIO
Clasificación, espectro antimicrobiano, mecanismo de acción, principales características farmacocinéticas, efectos indeseables más frecuentes y graves, usos, interacciones, contraindicaciones, preparados y vías de administración.

OBJETIVOS.
Relacionar las indicaciones y contraindicaciones de los medicamentos capaces de actuar sobre organismos biológicos que afectan al hombre a partir de sus características farmacológicas.

Relacionar el uso de los antimicrobianos en la práctica médica a partir de su espectro de acción, su principal mecanismo de acción, características farmacocinéticas, efectos indeseables e interacciones medicamentosas y mencionar los preparados y vías de administración mas empleados.

Las penicilinas constan generalmente de dos porciones:
1) Ácido 6-aminopenicilánico, que resulta de la unión de un anillo de tiazolidina y uno batalactámico,
2) Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactámico.

Todas las penicilinas comparten esta estructura química, con un anillo de tiazolidina (A), unido a un anillo batalactámico (B), que lleva un grupo amino secundario (R-NH-).

La ruptura del anillo betalactámico, que se produce por acción de la penicilinasa o la pérdida de la cadena lateral, por acción de una amidasa, llevan a la pérdida de la actividad antibacteriana.

La penicilina es un ácido, y como tal da lugar a la formación de sales solubles, y poco solubles.
a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de acción rápida.
b) Poco solubles: Combinadas con procaína o benzatina (Dibenciletilenediamina). Actúan en forma lenta. Se administran por vía intramuscular, en suspensión, absorbiéndose lentamente, por lo que su acción es prolongada, sobre todo la penicilina benzatínica.

Penicilinas Naturales. Principalmente activas contra cocos Gram + y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son destruidas por la penicilinasa de los estafilococos, y de bacilos Gram -, que también producen esta enzima.

Penicilinas Antiestafiloccócicas. Son penicilinas semisintéticas, resistentes a la acción a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicación más importante, es por ende, en infecciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas . Poseen menor potencia antibiótica que la penicilina G, en cepas sensibles.

Aminopenicilinas. Son penicilinas semisintéticas, son activas contra bacilos Gram -, del tipo de H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y especies de Neisseria, también actúan contra cocos Gram+ y Gram-, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa, son penicilinas de espectro ampliado y de usos especiales .

Ureidopenicilinas. Son las penicilinas de más potente y amplio espectro siendo de elección en infecciones por pseudomonas con similar efectividad que las cefalosporinas antipseudomónicas(ceftazidima, cefsulodina). Se reservan para infecciones causadas por muchas especies de Klebsiella, Enterobacter, Hemofilus, Pseudomonas.

Carboxipenicilinas. Se les llama también de espectro dirigido, debido a que la carbenicilina y ticarcilina son especialmente activas contra Pseudomonas, Proteus y Enterobacter.

La pared celular bacteriana contiene el polímero "peptidoglicano" que se produce por reacción de transpeptidación.

El peptidoglicano o mureina, es un polímero esencial en la pared de casi todas las bacterias (las clamidias carecen de peptidoglucano y son, por lo tanto, naturalmente resistentes a los betalactámicos) que convierte a la pared celular en rígida, esta es la única estructura bacteriana con consistencia mecánica apreciable y parece responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad de resistir la lisis osmótica.

La pared celular de las bacterias Gram. (+) es mas gruesa, esto las hace más susceptibles que a las Gram. (-) a ciertos antimicrobianos.

Las penicilinas inhiben selectivamente la síntesis de la pared celular al inhibir la transpeptidación fijándose e inhibiendo las enzimas transpeptidasa y carboxipeptidasa de la membrana bacteriana, interfiriendo en las reacciones terminales de síntesis de la pared celular.

Al inhibirse la síntesis de peptidoglicanos, la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolíticas produciéndose la lisis bacteriana.

1.- La mayoría se administran por vía parenteral producen dolor e irritación.

2.- Solo se absorben el 30% de la dosis por vía oral. Después de su administración oral, la absorción de las diferentes penicilinas, es variable y depende parcialmente de su estabilidad en medio ácido y de su unión a las proteínas. Para disminuir al mínimo la combinación con los alimentos las penicilinas orales, no deben administrarse con las comidas, por lo menos una hora antes.

3.- La penicilina G administrada intramuscular tiene un pico de máxima concentración a las 2 a 3 horas, la procainica hasta las 24 hrs. y la benzatinica dura por 4 semanas.

4.- Se distribuyen ampliamente en tejidos y líquidos corporales. Después de la administración parenteral, la absorción de la mayoría de las penicilinas es completa y rápida , alcanzándose concentraciones adecuadas en líquido pleural, pericardio, líquido sinovial, etc. El paso al SNC, sin embargo, es escaso en condiciones normales, pero la inflamación meníngea hace posible la utilización de penicilinas en el tratamiento de infecciones a ese nivel.

5.- Se concentran poco en próstata, ojo y SNC.

6- Tienen cinética lineal porque al aumentar la dosis hay un aumento proporcional de su concentración en sangre y líquidos corporales. No ocurre asi con la duración del efecto, es decir la duplicación de la dosis no duplica la duración del efecto.

7.- Se excretan principalmente por orina, el 10% por filtración glomerular y el 90% por secreción tubular, su excreción puede ser inhibida por el probenecid.

Todos los b-lactámicos atraviesan la barrera placentaria, alcanzando concentraciones variables en la circulación fetal; a pesar de ello y de acuerdo con su escasa toxicidad, son los antibióticos de elección para el tratamiento de infecciones durante el embarazo.

1- Son poco tóxicas por que atacan la pared celular de los gérmenes, que no tienen las células animales.

El efecto colateral más importante consiste en las reacciones de hipersensibilidad, de aparición inmediata

(2-30 min), acelerada (1-72 horas) o tardías (> 72 horas) y de gravedad variable, desde erupciones cutáneas hasta la reacción anafiláctica inmediata a su inyección, que es el efecto adverso más frecuente y hace que las penicilinas sean la causa mas común de alergia por drogas.

2.- Irritan el lugar de la inyección, produciendo dolor local, tromboflebitis o degeneración del nervio.

3.- Irritan importantemente el SNC, pudiendo producir convulsiones, no se las debe administrar intratecalmente.

4.- Puede producirse intoxicación por Na o K en paciente con insuficiencia renal.

5.- Por vía oral pueden producir sobreinfección por estafilococos, pseudomonas, proteus y levaduras.

Las penicilinas naturales y las aminopenicilinas se mantienen con amplia utilización en las infecciones comunitarias dígase: Faringoamigdalitis, otitis media, sinusitis, neumonía del adulto joven, bronquitis crónica, sepsis urinaria, infecciones cutáneas y de partes blandas, mordeduras de animales, leptospirosis, sífilis, infecciones del SNC y abcesos supradiafragmáticos (pulmonares, cerebrales).

La penicilina benzatínica se continúa usando en la fiebre reumática y la sífilis.

Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas mantienen un lugar importante en la antibioticoterapia del paciente crítico y de la sepsis nosocomial: peritonitis, sepsis ginecológica, neumonía nosocomial y del anciano con enfermedades asociadas, neutropenia febril, pie diabético, bacteriemias, abscesos, etc.

Puede producirse intoxicación por Na o K en paciente con insuficiencia renal.

Las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos.
 
El núcleo activo de las cefalosporinas es el ácido 7-aminocefalosporánico, cuya estructura química es similar al ácido 6-aminopenicilánico. Poseen un anillo ß - lactámico, y en vez del anillo pentagonal de tiazolidona de las penicilinas, tienen un anillo hexagonal de dihidrotiazina.

Poseen un mayor espectro de actividad que las penicilinas del grupo G. Son activas tam bién contra microorganismos Gramnegativos.

- Son antibióticos que en general son más resistentes a las betalactamasas. Algunas cefalosporinas son fuertemente resistentes a estas enzimas.
- En general, las cefalosporinas poseen mayores efectos adversos y tóxicos que las penicilinas. 

Cefalosporinas de primera generación: Son activas contra numerosos gérmenes Gram + y su espectro se extiende también a muchos Gram -, como cepas de E. coli, varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae y Proteus indol negativos como el P. mirabilis. Las cefalosporinas de primera generación no son en general, resistentes a las betalactamasas.

Cefalosporinas de segunda generación: Estas cefalosporinas poseen un espectro antibacteriano mayor que las de la primera generación. Son activas contra un mayor número de gérmenes Gram +, y Gram - especialmente estos últimos como el H. influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de enterobacter, cepas indol- positivos, N. gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios. NO contra pseudomonas.

Cefalosporinas de tercera generación: Las cefalosporinas de tercera generación poseen, en general, similar actividad contra gérmenes Gram +, que las de primera generación. Sin embargo las de tercera generación son altamente resistentes a las betalactamasas y poseen adecuada actividad antibacteriana ante numerosas infecciones provocadas por gérmenes Gram -.

Cefalosporinas de cuarta generación: No amplian el espectro de la de 3era generación, sino que sobresalen por su alta resistencia a la hidrólisis de las betalactamasas, incluso las que inactivan a las cefalosporinas de tercera generación.

Las cefalosporinas, como parte de los antimicrobianos betalactámicos su mecanismo de acción es similar al de las penicilina, impiden la síntesis de la pared celular bacteriana al inhibir el proceso de transpeptidación, bloqueando las carboxipeptidasas y las transpeptidasas a través de su unión a las proteinas fijadoras de penicilinas provocando finalmente, la inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, por lo que la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolíticas produciéndose la lisis bacteriana.

Características farmacocinéticas de las cefalosporinas.
1.- Pocas de absorben por vía oral.
2.- La mayoría se las utiliza por IV, porque la IM es muy dolorosa.
3.- Su vida media es muy variable, generalmente entre 30 a 90 minutos.
4.- Se distribuyen bien en tejidos y líquidos corporales, sólo alcanzan concentraciones significativas en líquido cefalorraquídeo: cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima, cefmenoxima, moxalactam y ceftazidima.
5.- La cefalotina y cefapirina se metabolizan en hígado.
6.- La mayoría se excretan por vía urinaria.
7.- La cefoperazona se excreta por bilis.

1- Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyección intramuscular. Náuseas, vómitos y dolor abdominal (3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecífica, las cefalosporinas parenterales se excretan por la bilis (cefoperazona; ceftriaxona; moxalactán ); causa diarrea en el 2 % de los casos; la ceftriaxona puede originar la aparición de barro biliar.

2- Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exantema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías. La incidencia es inferior a la observada con penicilina; alrededor del 10 % de pacientes alérgicos a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas.

Se recomienda el empleo de cefalosporinas si existen antecedentes de anafilaxia a la penicilina; no se disponen de pruebas cutáneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas.

3- Nefrotoxicidad: necrosis tubular producida por cefaloridina con dosis mayores de 4 g/día; puede ser provocada, aunque menos frecuentemente y con dosis más altas, por cefalotina, pero las restantes cefalosporinas prácticamente carecen de nefrotoxicidad, si bien hay que tener en cuenta la posible potenciación de este efecto adverso cuando se asocian a aminoglucósidos.

4- Intolerancia al alcohol, tras durante su administración que se caracteriza por enrojecimiento facial, náuseas, vómitos, sudoración, taquicardias, y en ocasiones cuadros de hipotensión o hipertensión.

5- Fenómenos hemorrágicos, relacionados con la producción de hipoprotrombinemia, trombocitopenia y alteraciones en la función plaquetaria; este efecto es más frecuente y grave con cefoperazona, moxalactam y cefamandol, especialmente si se administran a pacientes debilitados o desnutridos.

6- Pueden producir sobreinfecciones, aumento de las transaminasas, eosinofilina, test de Coombs positivo (en ocasiones asociado a anemia hemolítica), habiéndose descrito algún caso de encefalopatía semejante a la producida por penicilinas.

Usos de las cefalosporinas de primera generación.
1.- Infecciones respiratorias altas resistentes a penicilinas, infecciones urinarias por klebsiella y E. coli., Endocarditis bacteriana (cefapirin), infecciones de piel y tejidos blandos producidos por estafilococos y estreptococos. Profilaxis de procedimientos quirúrgicos. No penetran al SNC, no se usan en meningitis.

Usos de las cefalosporinas de segunda generación.
1.- Infecciones intrahospitalarias por Gram. (-),infecciones óseas y de tejidos blandos, infecciones por anaerobios (cefotetan), infecciones pélvicas y abscesos pulmonares (cefoxitin).

Usos de las cefalosporinas de tercera generación
1.- Infecciones intrahospitalarias por Gram. (-), infección por pseudomona (ceftazidime, cefoperazona) siempre asociadas con aminoglucósidos, Meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae todas menos cefoperazona y cefixina, septicemias de origen desconocido en pacientes inmunodeprimidos, asociadas con aminoglucósidos.

Solo se usan las cefalosporinas cuando existe poca respuesta o resistencia de los gérmenes a otros antimicrobianos.

Las Cefalosporinas se deben considerar contraindicadas en casos de hipersensibilidad alérgica a una penicilina.

A dosis muy altas en presencia de insuficiencia renal pueden producir encefalopatía y convulsiones (excepcional).

Nefritis intersticial, en particular en pacientes mayores de 60 años.

Bibliografia

1- Malgor - Valsecia. Farmacología General.
2- Flores J. Farmacología Humana. 2004, Masson.
3- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.
4- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.
5- Formulario OMS, 1994.
6- Morejón García Moisés. Actualización de Antimicrobianos Sistémicos. Editorial Ciencias Médicas. 2005
7- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006

Autores:

1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.
Master en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM-Habana.
2- Lic. Arelys Reyes Expósito.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.
3- Dra. Lina Martínez Acosta.
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del ISCMH.
4- Dr. Isaac Medina González
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del ISCMH.