SUMARIO.
Clasificación según su principal mecanismo de acción: Aminas simpáticomiméticas, relajantes directos de la fibra lisa bronquial inhibidores de la degranulación, glucocorticoides y anticolinérgicos.
 
Principales acciones farmacológicas. Mecanismos de acción. Características farmacocinéticas. Efectos indeseables. Interacciones medicamentosas. Usos. Contraindicaciones. Preparados y vías de administración.

OBJETIVOS.
Identificar los principales usos de los medicamentos antiasmáticos partiendo de su mecanismo de acción, características farmacocinéticas y efectos indeseables y mencionar los preparados y vías de administración mas empleados.

El asma bronquial es un síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos que no son asmáticos. Como factor subyacente existe una hiperreactividad bronquial o, lo que es lo mismo, una tendencia incrementada a la broncoconstricción como respuesta a una gran variedad de estímulos: alergenos (individuos atópicos), ejercicio, frío, infecciones respiratorias, tabaco, contaminantes atmosféricos, estados emocionales, etc.

En la mayoría de los casos, la crisis de asma está integrada por dos fases principales.

La fase inmediata se instaura bruscamente y se caracteriza sobre todo por la existencia de broncoespasmo. Las células implicadas son fundamentalmente los mastocitos, aunque también podrían participar plaquetas y macrófagos alveolares, también ocurre la liberación inmediata de sustancias almacenadas en los granos (histamina, heparina, proteasas y factor de necrosis tumoral [TNF]). Asimismo, la activación del metabolismo de los lípidos de la membrana da lugar a la producción de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y factor activador de las plaquetas (PAF).

La fase inflamatoria tardía, que se caracteriza por broncoespasmo acompañado de vasodilatación, edema de la mucosa e hipersecreción de moco y, a la larga, hipertrofia de la musculatura lisa. En esta fase se produce la infiltración y activación de eosinófilos y, en menor grado, de neutrófilos, macrófagos, linfocitos y plaquetas. Estas células inflamatorias, a su vez, liberan mediadores espasmogénicos, vasoactivos y quimiotácticos que perpetúan el proceso.

La clasificación de los pacientes según la severidad es necesaria para definir el tratamiento adecuado. La clasificación propuesta por consenso internacional está basada fundamentalmente en la frecuencia e intensidad de los síntomas, asi como en el comportamiento funcional respiratorio( medición del pico de flujo espiratorio) siempre que sea posible.

Intermitente: síntomas < de 2 veces por semana; FE normal en intercrisis, FEM > 80%, variabilidad < 20% (mejor marca anterior del paciente sin crisis). Asintomático en intercrisis, crisis leves, crisis nocturnas < de 2 veces/mes.

Persistente leve: síntomas > 2 veces/sem, pero no diarios, crisis que afectan la actividad normal; FEM > 80%, variabilidad < 20-30%; crisis nocturna > 2 veces/mes.

Persistente moderada: síntomas diarios, necesidad diaria de ß 2 agonistas de acción corta; FEM 60-80%, variabilidad > 30%; crisis > 2 veces / sem; crisis nocturnas > 1 vez/sem.

Persistente severa: síntomas continuos, actividad física limitada; FEM < 60%, variabilidad > 30% crisis frecuentes, crisis nocturnas casi diarias. 

El tratamiento farmacológico se realiza de manera escalonada de acuerdo al grado de severidad de la enfermedad y se basa en la combinación de fármacos para aliviar los síntomas y fármacos para prevenir las exacerbaciones agudas.

Clasificación de los antiasmáticos
Dada la importancia del componente inflamatorio en la patogenia del asma, se ha modificado el criterio de abordar su tratamiento, acentuando más el recurso a la acción antiinflamatoria que a la estrictamente broncodilatadora.

De acuerdo a ello se clasifican en:
a) Broncodilatadores: comprenden los estimulantes de b2-adrenoceptores (salbutamol, terbutalina, formoterol, salmeterol, isoprenalina, adrenalina, etc), los relajantes directos de la fibra muscular lisa (teofilina y derivados), y los inhibidores de la actividad parasimpática (bromuro de ipratropio).
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corticosteroides (dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona, acetónido de triamcinolona, flunisolida, el no halogenado budesonida, prednisona y derivados, la hidrocortisona, etc).
c) Inhibidores de la liberación de histamina y mediadores: cromoglicato y nedocromilo.
d) Antagonistas de mediadores: antihistamínicos y antileucotrienos (zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton).

Fármacos Broncodilatadores.
Aunque el sistema nervioso simpático no tiene un papel preponderante en el mantenimiento fisiológico del tono bronquial, existen abundantes b2-adrenoceptores ampliamente distribuidos por el músculo liso de las vías aéreas de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo liso vascular y las paredes alveolares.

Su activación origina broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la liberación de mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc.

En la actualidad, los estimulantes b2-adrenérgicos desempeñan un papel esencial en el tratamiento del asma y de la EPOC, son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de que se dispone. Los principales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la acción b2-adrenérgica.

Los agentes b-adrenérgicos originan relajación de todas las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales, independientemente del espasmógeno implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo broncoconstrictor. Además, inhiben la liberación de mediadores por los mastocitos y la de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas preganglionares de las vías aéreas, disminuyen la secreción de moco y favorecen el aclaramiento mucociliar. Sin embargo, la relevancia terapéutica de estas acciones no está perfectamente establecida.

Las características farmacocinéticas de los b2-adrenérgicos son similares. Por vía oral sufren un primer paso muy importante, absorbiéndose sólo el 10 % de la dosis administrada; el tmáx es de 2-4 horas y la semivida plasmática varía entre 3 y 8 horas. Los principales inconvenientes de la vía oral son la elevada incidencia de efectos secundarios y la necesidad de administrar 3-4 tomas diarias. Por vía inhalatoria también se ha conseguido aumentar la duración del efecto y se están desarrollando nuevos fármacos cuya eficacia se prolonga durante más de 10 horas.

El 80-90 % de la dosis administrada con un inhalador se deposita en la boca, la orofaringe, la laringe y la tráquea y, en su mayor parte, es deglutida.

La adrenalina, presenta una duración de acción muy breve, inferior a 1 hora; se utiliza todavía por vía SC en el tratamiento agudo de las crisis asmáticas graves en el niño.

La isoprenalina mantiene una fuerte acción b1, que provoca efectos cardíacos indeseables, incluso por vía inhalatoria cuando se abusa de esta vía. Su acción, un poco más prolongada que la de la adrenalina (1-2 horas), continúa siendo muy corta y tampoco puede utilizarse por vía oral.

El salbutamol, el fenoterol, la terbutalina y la hexoprenalina presentan mayor selectividad b2 y mayor resistencia a la COMT, con lo que ha mejorado la seguridad de su acción, la duración del efecto (4-8 horas) y la posibilidad de utilizar la vía oral

El salmeterol y el formoterol inhalados son eficaces durante más de 12 horas, por lo que resultan particularmente útiles en el tratamiento del asma nocturna.

La mayoría de las reacciones adversas son consecuencia de su acción adrenérgica y guardan relación con la dosis y la vía de administración.

Por vía oral producen con frecuencia temblor fino de las extremidades (efecto b2), taquicardia y palpitaciones (por acción directa b1 y por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo.

La cantidad absorbida en el tubo digestivo y a través de los bronquios es responsable de los efectos secundarios sistémicos que se observan cuando se utilizan dosis altas por vía inhalatoria.

Estas reacciones son menores y prácticamente indetectables si se administran adecuadamente por vía inhalatoria a las dosis prescritas.

Por vía Subcutánea son más frecuentes los efectos cardiovasculares.

Las arritmias se observan más a menudo por vía IV cuando hay alteraciones cardíacas previas o en asociación con teofilina.

Por su rapidez de acción, eficacia y seguridad, los agonistas inhalados b2-adrenérgicos son idóneos para el alivio inmediato del broncoespasmo, por lo que constituyen el tratamiento de elección en las exacerbaciones agudas del asma. También son útiles para prevenir la broncoconstricción precipitada por el ejercicio y otros estímulos. Los que presentan una semivida larga pueden ser útiles en el tratamiento del asma nocturna.

Cuando el asma se torna persistente y los síntomas son diarios o frecuentes y el tratamiento con un agonista b-adrenérgico resulta insuficiente, es preciso recurrir a un tratamiento adicional con corticoides inhalados.

En niños es preferible intentar previamente un tratamiento profiláctico con cromoglicato o nedocromilo.

Para la prevención de los episodios nocturnos de asma y el asma inducido por ejercicio se recomienda la utilización de b-adrenérgicos de acción prolongada inhalados.

En el tratamiento agudo del asma los agonistas b2 de acción corta se administran preferentemente en forma de aerosol o, cuando éste no sea posible o eficaz, en forma de nebulizador. Puede ser necesario asociar corticosteroides inhalados.

En casos graves puede ser necesaria la administración parenteral SC o IV, ya que el acceso por vía inhalatoria puede estar muy reducido por la propia obstrucción bronquial.

Los agonistas β2 pueden determinar intensa hipocalemia la cual se puede potenciar en el asma severa con tratamiento concomitante de teofilina y sus derivados, corticoides, diuréticos y por la hipoxia, por lo que se aconseja vigilar las concentraciones plasmáticas de potasio en esta situación clínica.

La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto de alcaloides que pertenecen al grupo de las metilxantinas.
Teofilina de acción corta.
Teofilina de liberación sostenida.
Aminofilina de ampolleta para vía IV.

Las xantinas producen un espectro de acciones similar, pero difieren en su actividad. Estrecho margen de seguridad y variabilidad interindividual.

Estimulan de forma generalizada el SNC y aumenta la diuresis.

La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los bronquios y vasos, estimular la actividad cardíaca, activar el SNC y aumentar la diuresis, es un fármaco importante en el tratamiento del asma bronquial y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

La teofilina y, en menor grado, las otras xantinas estimulan la contractilidad cardíaca de forma más rápida que la digital y más prolongada que los b-adrenérgicos 

 Por vía oral, tanto la teofilina como sus sales (aminofilina o teofilinato de colina) se absorben de forma completa.

La vía IM no está indicada ya que, además de dolorosa, la absorción es irregular. Por vía rectal, los supositorios tampoco están indicados ya que la absorción es errática y muy lenta; la absorción de soluciones rectales es más rápida y fiable, y puede utilizarse para conseguir efectos rápidos cuando no es posible emplear la vía IV u oral, pero a la larga puede producir proctitis dolorosa.

La teofilina se une en el 70 % a las proteínas del plasma.

La teofilina se metaboliza en el 90 % en el hígado, excretándose el 10 % restante por vía renal en forma inalterada. En el recién nacido se metaboliza, además, a cafeína cuya semivida de eliminación es muy prolongada.

La velocidad de eliminación está reducida en el anciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta rica en metilxantinas (café, té, chocolate, etc.), la cirrosis descompensada y, en menor proporción, en la hepatitis, la insuficiencia cardíaca, el cor pulmonale y el edema agudo de pulmón.

La velocidad de eliminación de la teofilina está aumentada en el niño de 1 a 4 años, en los fumadores de tabaco y marihuana, en los pacientes que toman dietas pobres en carbohidratos y rica en proteínas y en la acidosis, así como cuando se administran simultáneamente isoprenalina IV, fenitoína, barbitúricos, benzodiazepinas o alcohol. 

 Algunos efectos secundarios, como la irritación gastrointestinal, la agitación y el insomnio, pueden observarse al comienzo del tratamiento, cuando éste se instaura en forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secundarios disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual.

Los efectos tóxicos moderados más comunes son los gastrointestinales, neurológicos y cardíacos. Entre 20 y 30 µg/ml pueden aparecer intolerancia gástrica con ardor, dolor, náuseas, vómitos y diarrea, intranquilidad, irritabilidad e insomnio y taquicardia.

Su escaso margen terapéutico, la necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos y las dudas respecto al beneficio adicional que aportan sobre los broncodilatadores b-adrenérgicos han relegado a las xantinas a terapia de tercera línea.

La principal indicación de los derivados de liberación lenta de teofilina es el tratamiento del asma nocturno, aunque los corticoides inhalados y los b-adrenérgicos de duración prolongada son probablemente más eficaces.

En niños, las xantinas tampoco constituyen la mejor alternativa a los corticoides inhalados ante el temor a la inhibición del crecimiento.

Se utilizan en el tratamiento a largo plazo de pacientes con asma persistente grave (concentración terapéutica 10-20 mcg/ml) y prevención de síntomas nocturnos (liberación sostenida)

Puede tener un efecto aditivo cuando se usa de forma concomitante con Beta adrenérgicos, aumentando los efectos indeseados como la hipocalemia

La liberación de acetilcolina origina contracción de la musculatura lisa y secreción de las glándulas submucosas, mediante la activación de receptores muscarínicos.
 
Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competitivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa bronquial. Estos fármacos son útiles en cuadros que cursan con hiperrespuesta a estímulos irritativos, tanto en el asma como en la EPOC.

Bromuro de ipratropio
Es un derivado cuaternario isopropílico de la atropina. Cuando se administra por vía inhalatoria, menos del 1 % atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos alcanzados son inapreciables. Al igual que con otros fármacos, sólo alcanza los bronquios el 10 % del total inhalado; el resto se deglute, pero su escasa absorción determina que la mayor parte se elimine por heces.

A diferencia de la atropina, el ipratropio por vía inhalatoria no modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el aclaramiento mucociliar

En el asma, el bromuro de ipratropio es menos eficaz como broncodilatador que los agentes adrenérgicos, pero puede ser útil como coadyuvante de éstos, particularmente durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el status asmático. En pacientes con bronquitis crónica y enfisema, el grado de broncodilatación y la duración de la acción del ipratropio son similares a los de los agonistas b2; algunos pacientes responden mejor a los b2-adrenérgicos y otros lo hacen al ipratropio. 

Los glucocorticoides tienen la capacidad de revertir la obstrucción en los enfermos asmáticos, pero el miedo a sus importantes efectos secundarios ha limitado su uso crónico restringiéndolos al tratamiento agudo del status asmático. La introducción de esteroides inhalatorios redujo notablemente los efectos tóxicos, permitiendo su uso crónico.

El mecanismo de acción no está todavía demasiado claro, los corticosteroides posiblemente actúen sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma

En dosis única, no bloquean la respuesta inmediata a alergenos (broncoconstricción, hipersecreción mucosa y edema), pero en cambio bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. Además, inhiben la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias (macrófagos, eosinófilos, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un alergeno.

Esto implica que la acción antiasmática aguda de los corticosteroides no es inmediata sino que tarda 4- 6 horas en manifestarse; asimismo, la reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir meses.

Los corticosteroides incrementan la síntesis de lipocortina 1, proteína que inhibe la fosfolipasa A2 y, por lo tanto, la producción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y del factor activador de las plaquetas.

A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circulación en variada proporción. La metabolización hepática es bastante rápida para la budesonida y flunisolida, cuyas semividas plasmáticas son de 150 y 100 min, respectivamente, mientras que la de la beclometasona es de 15 horas. La duración del efecto a nivel pulmonar es de 6-8 horas para todos los preparados.

Con los corticosteroides inhalados son leves e infrecuentes cuando se utilizan a dosis bajas (< 400 µg/día). Pueden producir candidiasis orofaríngea, cuya incidencia se incrementa con la dosis.

Aunque la mayoría de los estudios avalan la inocuidad de los corticosteroides inhalados, existen algunos datos aislados que sugieren la aparición de osteoporosis en el adulto o inhibición del crecimiento en niños. Todo ello obliga a mantener una actitud expectante ante las posibles consecuencias a largo plazo del tratamiento con corticoides inhalados.

Asimismo, algunos pacientes refieren efectos secundarios sistémicos, como aumento de peso o fragilidad capilar.

Además de los efectos anteriores, por via oral pueden producir hipertensión, diabetes, miopatía, alteraciones psiquiátricas, etc.

Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de acción corta, a la dosis mínima necesaria y, si es posible, mediante la modalidad de terapéutica alternante.

Son la base del Tratamiento a largo plazo del asma Bronquial, tratamiento de rescate a cualquier nivel de severidad de la enfermedad.

Los corticosteroides inhalados constituyen el tratamiento de elección para el asmático adulto que necesite tratamiento broncodilatador con agonistas adrenérgicos más de 2 veces al día.

En los niños, antes de utilizar corticosteroides inhalados debe intentarse un tratamiento profiláctico con cromoglicato o nedocromilo.

Los corticosteroides por vía oral (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) son una parte segura y esencial del tratamiento de las exacerbaciones del asma graves o rápidamente deteriorantes. Tratamientos cortos (menos de 2 semanas) con dosis bajas (30 mg) suelen ser suficientes, y si se interrumpe antes de 5 días, no es necesario hacerlo de forma gradual.

Como medicación de mantenimiento, los glucocorticoides orales son en ocasiones necesarios, a pesar de sus inconvenientes, cuando el asma se torna grave y resistente a una terapéutica correcta con broncodilatadores y dosis elevadas de corticosteroides inhalados.

Cromoglicato disódico y nedocromilo
El mecanismo de acción de estos fármacos es todavía mal conocido. Tienen la capacidad de inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. Además, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la consiguiente hiperreactividad bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y plaquetas. Asimismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno C4 y prostaglandina D2, factores quimiotácticos, etc.

En general se considera que su mayor eficacia se presenta en niños con asma alérgica, constituyendo el tratamiento antiinflamatorio de elección. En adultos son más eficaces los corticosteroides inhalados.

No se absorben en el tubo digestivo, por lo que su administración ha de hacerse por vía inhalatoria.

Las reacciones adversas son mínimas por su escasa absorción. En ocasiones, el cromoglicato puede provocar irritación local, responsable de sequedad, espasmo bronquial y tos irritativa. En algunos pacientes puede originar eritema. En el caso del nedocromilo, los efectos secundarios más frecuentes son alteraciones del gusto, cefaleas, náuseas, vómitos y mareos.
Interacciones: no se reportan.

KETOTIFENO
Es un antihistamínico H1 que inhibe la degranulación frente a algunos estímulos. Ni su acción ni su eficacia son, en conjunto, comparables a las del cromoglicato, pero la administración prolongada consigue prevenir o reducir la incidencia de accesos asmáticos de carácter alérgico, o disminuir la necesidad de tomar otros fármacos (agonistas b2 o corticosteroides).

Las reacciones adversas más frecuentes son la sedación y la somnolencia.

Aunque es útil en el tratamiento de la rinitis alérgica, solo o asociado al cromoglicato, su papel en el tratamiento del asma es moderado; sirve para asmas ligeras, especialmente en niños y en adultos que no toleran o no pueden utilizar la terapia inhalatoria.

Interacciones: Sedantes, hipnóticos y alcohol pueden potenciar sus efectos depresores del SNC.

Antileucotrienos
Los leucotrienos participan muy activamente en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad celular, exudación, infiltración celular e hipersecreción bronquial.
 
Son antagonistas específicos de receptores leucotriénicos, en especial los cisteinil-leucotrienos (LTC4-LTE4). Han mostrado eficacia en el asma experimental y en el asma clínico crónico, mejorando diversas manifestaciones clínicas.

Sus efectos son aditivos con los de los agonistas b2.

Consideraciones generales

- La vía inhalatoria es de elección para todos los fármacos.
- Tratamiento según el nivel de severidad de la enfermedad.
- Necesidad de comenzar con pauta agresiva y disminuir gradualmente hasta establecer pauta definitiva.
- Antihistamínicos H1 no son útiles como monoterapia. Son de valor cuando se asocia una enfermedad alérgica .
- La Aspirina, los antiinflamatorios no esteroideos y los betabloqueadores deben usarse con extremo cuidado. Un 10-20% de los asmáticos son alérgicos a los 2 primeros y los betabloqueadores suelen empeorar el asma. 

Bibliografía.

1- Programa Nacional de Asma Bronquial. 2002
2- Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.
3- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.
4- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.
5- Formulario OMS, 1994.
6- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006
7- MARK H. BEERS, M.D., y ROBERT BERKOW, M.D. El Manual MERCK DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Décima edición.

Autores:

1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.
Máster en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana.

2- Dra. Lina Martínez Acosta.
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del ISCMH.

3- Dr. Isaac Medina González.
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del ISCMH.

4- Lic. E. Arelys Reyes Expósito.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.