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Aterosclerosis y sus favorecedores
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Autor: Dr. Daniel Ramon Gutierrez Rodriguez
Publicado: 22/09/2007
 


A nuestro juicio el papel potencial fisiopatológico de otros sistemas diferentes al sistema renina-angiotensina está tomando cada vez mayor importancia. Estos otros sistemas son principalmente el sistema simpático y el de endotelina. Ambos sistemas se interrelacionan entre sí. Se ha informado que el locus del gen de endotelina 1 está relacionado con el riesgo de deterioro de la función renal en población general. El sistema de la endotelina está formado por dos receptores, tres ligandos y dos peptidasas activadoras.


Aterosclerosis y sus favorecedores.

Dr. Daniel Ramón Gutiérrez Rodríguez ¹, Dra. Cleyne Rodríguez Pardillo 2, Dr. Ronel Carrazana Orozco4

A nuestro juicio el papel potencial fisiopatológico de otros sistemas diferentes al sistema renina-angiotensina está tomando cada vez mayor importancia. Estos otros sistemas son principalmente el sistema simpático y el de endotelina. Ambos sistemas se interrelacionan entre sí. Se ha informado que el locus del gen de endotelina 1 está relacionado con el riesgo de deterioro de la función renal en población general. El sistema de la endotelina está formado por dos receptores, tres ligandos y dos peptidasas activadoras. Los dos receptores de endotelina en los mamíferos se denominan ETA y ETB. Los tres ligandos son ET-1, ET-2 y ET-3. La expresión de endotelina se favorece por angiotensina II, interleuquina-1, TGF-b, glucosa e hipoxia entre otros. Se sabe que unos de los factores que favorecen la aparición de dicha endotelina es el tabaquismo (1) además las principales manifestaciones hemodinámicas derivadas del tabaquismo están asociadas a la acción sobre el sistema nervioso simpático; (2) la endotelina tiene efectos pleiotrópicos en las células endoteliales, células musculares lisas vasculares, células mesangiales, podocitos, y en particular en fibroblastos. (1)

Por otro lado la nicotina es un vasoconstrictor, es decir, disminuye el grosor de las arterias y los vasos coronarios, aumenta el ritmo cardíaco e incrementa la presión arterial. En otro sentido el monóxido de carbono impide la correcta oxigenación de las células y altera las paredes de las arterias. El hábito de fumar es una de las causas principales de las enfermedades del sistema circulatorio, como la arteriosclerosis. (3)

En la actualidad hay evidencias de la participación del estrés oxidativo en la patogenia de la hipertensión arterial esencial y de la asociación de esta forma clínica con la disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio, lo cual es principalmente causado por la producción de radicales libres de oxígeno (RLO) que destruyen el óxido nítrico (ON) y la prostaciclina I2, que disminuyen los beneficios y efectos protectores de estos sobre las paredes de los vasos sanguíneos. (4-6)

También se ha demostrado otros efectos negativos sobre la morfología y hemodinamia cardiovascular inducidos por la nicotina y el humo de los cigarrillos, como la de inhibir la síntesis vascular y miocárdica de prostaciclina (PGI2) que unida al daño endotelial son factores de riesgo que predisponen aterosclerosis. (7-9)

El humo del tabaco a concentraciones equivalentes a las encontradas en el plasma de los fumadores (0,15 µg/mL), contribuye a la disfunción aguda del endotelio vascular mediada por la presencia de RLO en el humo del tabaco y del alquitrán estimado en el orden de 1015 y 1014 respectivamente por cada inhalación.(10)

Ahora bien, hablamos de dos hipótesis que favorecen la aparición de la aterosclerosis la hipótesis lipídica y la de la lesión endotelial crónica. Probablemente están relacionadas entre sí.

La hipótesis lipídica propone que la elevación de los niveles plasmáticos de Lipoproteína de baja densidad produce la penetración de ésta en la pared arterial, produciendo la acumulación de lípidos en las células musculares lisas y en los macrófagos (células espumosas). La Lipoproteína de baja densidad aumenta también la hiperplasia de las células musculares lisas y su migración a la región subíntima e íntima en respuesta a los factores de crecimiento. En este ambiente, la Lipoproteína de baja densidad es modificada u oxidada y se hace más aterogénica. Las pequeñas partículas densas de colesterol Lipoproteína de baja densidad son también más susceptibles de modificación y oxidación. La Lipoproteína de baja densidad modificada u oxidada es quimiotáctica para los monocitos, estimulando su migración a la íntima, su aparición precoz en la estría grasa y su transformación y retención en el compartimiento subíntimo como macrófagos. Los receptores limpiadores de la superficie de los macrófagos facilitan la entrada de Lipoproteína de baja densidad oxidada en estas células, transfiriéndolas a los macrófagos cargados de lípidos y a las células espumosas. La Lipoproteína de baja densidad oxidada es también citotóxica para las células endoteliales y puede ser responsable de su disfunción o pérdida de la lesión más avanzada.

Se ha estudiado un modelo de aterosclerosis en monos alimentados con una dieta rica en colesterol. De 1 a 2 sem después de provocar la hipercolesterolemia, los monocitos se fijan a la superficie de receptores específicos, emigran al subendotelio y acumulan lípidos (de ahí, células espumosas). Las células musculares lisas proliferantes también acumulan lípidos. A medida que la estría grasa y la placa fibrosa crecen y sobresalen en la luz, el subendotelio queda expuesto a la sangre en puntos de retracción o desgarro endotelial, se agregan las plaquetas y se forman trombos murales. La liberación de factores del crecimiento de las plaquetas agregadas puede aumentar la proliferación muscular lisa en la íntima. Alternativamente, la organización e incorporación del trombo a la placa aterosclerótica puede contribuir a su crecimiento.

La hipótesis de la lesión endotelial crónica postula que la lesión endotelial por diversos mecanismos produce la pérdida del endotelio, adhesión de plaquetas, quimiotaxis de los monocitos y linfocitos de células T y la liberación de factores del crecimiento procedentes de las plaquetas y de los monocitos, que provocan la migración de las células musculares lisas de la media a la íntima, donde se replican, sintetizan tejido conjuntivo y proteoglicanos formando una placa fibrosa. Otras células (p. ej., macrófagos, células endoteliales, células musculares arteriales lisas) producen también factores del crecimiento que pueden contribuir a la hiperplasia muscular lisa y a la producción de matriz extracelular.

Estas dos hipótesis están íntimamente unidas entre sí y no se excluyen mutuamente. Las Lipoproteína de baja densidad modificadas son citotóxicas para las células endoteliales cultivadas y pueden provocar una lesión endotelial, atraer monocitos y macrófagos y estimular el crecimiento del músculo liso. Las Lipoproteína de baja densidad modificadas inhiben también la movilidad de los macrófagos de modo que, cuando éstos se transforman en células espumosas en el espacio sub-endotelial pueden quedar atrapadas. Además, las células endoteliales en regeneración (después de la lesión) están funcionalmente afectadas y aumentan la captación de Lipoproteína de baja densidad del plasma.

La placa aterosclerótica puede crecer lentamente y a lo largo de varias décadas puede producir una estenosis grave o puede evolucionar hasta la oclusión arterial total. Con el tiempo, la placa se calcifica. Algunas placas son estables pero otras, especialmente las ricas en lípidos y células inflamatorias (p. ej., macrófagos) y cubiertas por una fina capa fibrosa, pueden sufrir una fisura o rotura espontánea, exponiendo el contenido de la placa a la sangre circulante. Estas placas se consideran inestables o vulnerables y están más íntimamente asociadas con el comienzo de un episodio isquémico agudo. La placa rota estimula la fibrosis, los trombos pueden producir émbolos, ocluir rápidamente la luz, precipitando un ataque cardíaco o un síndrome isquémico agudo o quedar incorporadas gradualmente a la placa, contribuyendo a su crecimiento gradual. (11)

La estrecha interrelación entre si de todos estos factores, y de otros tales como inflamación y las dislipidémias…, lleva a un producto final, las calcificaciones vasculares, que en general están presentes en casi todos los sujetos mayores de 75 años (12), aunque no descartamos otros pacientes con riesgo de padecerla.

Las calcificaciones vasculares están constituidas por un mineral similar a la apatita del hueso. La calcificación vascular es un proceso de formación activa de hueso en la pared del vaso y no un mero depósito. Las células de músculo liso vascular son capaces de cambiar su fenotipo hacia osteoblastos y expresar proteínas específicas de hueso. (13)

Existen tres tipos de calcificaciones vasculares:

1) La calcificación de la íntima es considerada como una fase avanzada de la arteriosclerosis, tiene una distribución parcelar, ya que ocurre dentro de la placa ateromatosa y se asocia con isquemia por oclusión. Recientes avances en técnicas de imagen y la ecografía intravascular han permitido demostrar también lesiones intimales circunferenciales, que aunque no se manifiestan como una estenosis significativa en la angiografía, conllevan una arteria engrosada y rígida. Este tipo de lesión se asocia con eventos cardíacos, especialmente muerte súbita.

2) La calcificación de la capa media ocurre en arterias de conductancia y se ha considerado tradicionalmente un hallazgo sin significación clínica. Las calcificaciones mediales a nivel de grandes vasos se asocian con rigidez arterial, la cual se asocia con un aumento de la velocidad de la onda de pulso y de la presión de pulso. Ello aumenta la poscarga, que favorece el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda y aumenta la demanda miocárdica de oxígeno, mientras que hay una reducción de la perfusión coronaria, lo que favorece el desarrollo de isquemia miocárdica. (13-15) esta calcificación del a capa media también llamada de “Monckeberg” es propia de la Enfermedad Renal Crónica, la diabetes y la vejez. Su consecuencia clínica es la rigidez de la pared arterial. En los grandes vasos de capacitancia (Aorta, carótida, ilíacas...) esta falta de elasticidad conduce al aumento de la presión del pulso (PP) y en consecuencia a la hipertrofia ventricular. (16)

En estudios epidemiológicos en la población general el riesgo de mortalidad cardiovascular se incrementa con elevaciones de la presión de pulso para cada nivel de presión arterial sistólica.

3) La calcifilaxis o arteriolopatía urémica calcificante que aparece de forma casi exclusiva en pacientes en tratamiento sustitutivo renal. (13-15) Conduce a la formación de úlceras isquémicas en la piel. Tiene muy mal pronóstico sobre todo en sus formas más proximales.

Factores favorecedores en la aparición de las calcificaciones vasculares.

 CaXP elevado: se asocia clínicamente a las calcificaciones vasculares y valvulares. El fósforo “in vitro” induce la transformación fenotípica de las células de músculo liso vascular a osteoblastos.

 Calcitriol: el calcitriol es arteriotóxico. Experimentalmente induce calcificación masiva de los vasos.

 Corticoides: En una gran proporción de los casos de calcifilaxis descritos, existe el antecedente de administración de corticoides.

 Inflamación: Los niveles de PCR predicen la supervivencia en pacientes con ERC. La inflamación es aterogénica. En los pacientes en diálisis existe un proceso inflamatorio crónico.

 Alteraciones estructurales de la pared del vaso: ateromatosis, hiperplasia y fibrosis secundarias a la uremia.

Ahora bien si hablamos de que la inflamación es aterogénica y es un fenómeno crítico en la fisiopatología de la misma, esta, no sólo está implicada en la progresión de la lesión aterosclerótica, sino que también juega un papel clave en la inestabilización de la placa. La inflamación se asocia con un perfil proaterogénico con elevación de la lipoproteína(a), fibrinógeno, leptina, y disfunción endotelial.

Muy particularmente podemos decir que la calcificación coronaria es un índice de la severidad de la enfermedad aterosclerótica coronaria y un predictor de eventos cardiovasculares futuros en la población general, además las calcificaciones vasculares se asocian con un riesgo aumentado de infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, o morbilidad tras angioplastia.(12)

Finalmente y concluyendo, el tabaquismo es un reconocido factor de riesgo para la generación y progresión de enfermedades cardiovasculares de origen aterosclerótico, favorecido por la endotelina y el sistema simpático los cuales tiene efecto devastador en las células del endotelio vascular, sin dejar de pensar en otros factores como las calcificaciones vasculares que independientemente de la causa que las causen son un riesgo potencial para desarrollar un evento cardiovascular con alto compromiso para la vida.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS.

1. Goicoechea M. Otros factores de progresión de la enfermedad renal (II): tabaquismo, dislipemia, metabolismo, calcio-fósforo, factores científicos e inhibidores de la endotelia. [monografía en Internet]. Madrid: Hospital General Universitario Gregorio Marañón; 2005 [citado 12 oct 2005]. Disponible en: http://www.enfermedadrenal.com/curso/6.pdf
2. Yugar-Toledo JC, Moreno Júnior H. Implicações do tabagismo ativo e do tabagismo passivo como mecanismo de instabilização da placa aterosclerótica. Rev Soc Cardiol.2002;4(12):595-602.
3. Botanical-online.com [homepage en Internet]. New. York: Vicent Martínez C. c1999-2006 [actualizado 23 Ago 2006]. Disponible en: http://www.botanical-online.com/medicinalscirculatorio.htm
4. Andreoli TE. Free radical and oxidative stress. Am J Med 2000;108(8):650 -1.
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11. Mark H, beers MD, Robert M. Bogin MD, editores. Manual Merck. 10ma ed. Madrid: Ediciones Harcourt, S. A.; 1999.
12. Cases A, Coll E. Factores de riesgo cardiovascular en la insuficiencia renal crónica. Marcadores de inflamación: PCR, fibrinógeno, homocisteína, Lpa, calcificaciones vasculares. [monografía en Internet]. Barcelona: Hospital Clinic Barcelona; 2005 [citado 12 oct 2005]. Disponible en: http://www.enfermedadrenal.com/curso/12.pdf
13. Fox CS, Larson MG, Keyes MJ, Levy D, Clouse ME, Culleton B, et al. Kidney function is inversely associated with coronary artery calcification in men and women free of cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. Kidney Int. 2004;66:2017-21.
14. Russo D, Palmiero G, De Blasio AP, Balletta MM, Andreucci VE. Coronary artery calcification in patients with CRF not undergoing dialysis. Am J Kidney Dis.2004;44:1024-30.
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16. Fernadez E, Craver L. Alteraciones del metabolismo mineral y óseo en la enfermedad renal crónica. Actualización, prevención, diagnóstico y tratamiento. Importancia de las calcificaciones vasculares en la enfermedad renal crónica.. [monografía en Internet]. Lleida : Hospital Universitario Arnau de Vilanova; 2005 [citado 12 oct 2005]. Disponible en: http://www.enfermedadrenal.com/curso/13.pdf

Autores:
 
Dr. Daniel Ramón Gutiérrez Rodríguez ¹,
Dra. Cleyne Rodríguez Pardillo 2,
Dr. Ronel Carrazana Orozco4


¹ Dr. En Medicina General. Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor ISCM VC, Centro trabajo Policlínico Juan Marti Pi Área Jicotea.
² Dra. Medicina General. Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor ISCM VC. Miembro Titular de la Sociedad Cubana de Medicina Familiar. Centro de trabajo: Polic. Chiqui Gómez Lubian.
³ Dr. En Medicina General. Especialista 1er grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor ISCM VC. Centro trabajo: Policlínico Manuel Piti Fajardo de Vueltas.

POLICLINICO “JUAN MARTI PI”, AREA DE JICOTEA, MUNICIPIO DE RANCHUELO, VILLA CLARA. CUBA.