Revista Electronica de PortalesMedicos.com - https://www.portalesmedicos.com/publicaciones
Factores ambientales de riesgo, radicales libres y enfermedad. Revision
https://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/688/1/Factores-ambientales-de-riesgo-radicales-libres-y-enfermedad-Revision.html
Autor: Dr. Jaime Altamar Rios
Publicado: 25/09/2007
 


En vista del rápido y progresivo aumento de anomalías congénitas (A.C) y enfermedades cardiovasculares (CV), autoimmunes y tumorales desde hace treinta años en el Hospital Departamental de Villavicencio en el Dpto. del Meta, Colombia, realizamos un estudio epidemiológico desde 1985 a 1995. Se encontró que en ese tiempo se duplicó la tasa de anomalías congénitas. Se pasó de 97 casos en 1985 a 189x100.000 habit. en 1995 y a 596, en 2006; así como altas cifras de las otras patologías en los familiares de esos pacientes que vivían bajo las mismas condiciones de vida. Se encontraron los siguientes factores ambientales de riesgo: Dieta no balanceada deficiente en vitaminas del complejo B, Diabetes mellitus, Alcoholismo y Tabaquismo.


Factores ambientales de riesgo, radicales libres y enfermedad. Revision.

RESUMEN

 

    En vista del rápido y progresivo aumento de anomalías congénitas (A.C) y enfermedades cardiovasculares (CV), autoimmunes y tumorales desde hace treinta años en el Hospital Departamental de Villavicencio en el Departamento del Meta, Colombia, realizamos un estudio epidemiológico desde 1985 a 1995. Se encontró que en ese tiempo se duplicó la tasa de AC. Se paso de 97 casos en 1985 a 189x100.000 habit. en 1995 y a 596, en 2006; así como  altas cifras de las otras patologías en los familiars de esos pacientes que vivían bajo las mismas condiciones de vida. Se encontraron los siguientes factores ambientales de riesgo: Dieta no balanceada deficiente en vitaminas del complejo B, Diabetes mellitus, Alcoholismo y Tabaquismo. En 1970 aparecen los Herbicidas (Glifosato, Paraquat y otros) a los que atribuimos el aumento de la tasa. Estos factores actúan a nivel de la respirtación cellular mitochondrial con baja producción de energía; esta depleción altera la bomba de Na/K, ocasionando edema intra y extracelular para determinar la Inflamación Crónica Inespecífica, de la que se liberan los Radicales libres y otros elementos tóxicos que por oxidación producen las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes, y por mutación originan el cancer y anomalías congénitas. Sugerimos también a la Lisozyma como el factor supresor tumoral.

 

INTRODUCCION

 

   Han transcurrido ya unos 30 años cuando empezamos a observar en Villavicencio, Colombia, un aumento progresivo de pacientes con malformaciones congénitas y otras patologías. En 1982 decidimos realizar una encuesta sencilla por dos años, en la que encontramos que la mayoría de los pacientes  procedía de áreas rurales sometidas a la aspersión aérea intensiva con Herbicidas (Paraquat y Glifosato) para el control de maleza en los cultivos de arroz y soya. Además, gran número de familiares presentaba manifestaciones de hipovitaminosis B, enfermedades malignas, cardiovasculares y autoinmunes. También se observó la ingestión de una alimentación básicamente hidrocarbonada, muy pobre en verduras y frutas. Igualmente existía un alto consumo de alcohol y tabaco; algunos diabéticos, obesos, así como la exposición a agroquímicos. Considerando que algunos de estos factores de riesgo: dieta no balanceada, alto consumo de alcohol y tabaco, siempre han existido manteniendo una cifra media de malformaciones congénitas de 15-25x100.000 habitantes, hemos de aceptar que al agregarse de manera intensiva los Herbicidas, la media se haya disparado. Por esta razón hemos juzgado que estos factores y las patologías debían estar relacionados entre sí. De ahí que procediéramos  mejor a llevar a cabo un estudio más amplio, extendiéndolo a diez años, de 1985 a 1995.

 

   Durante esos diez años se registraron 360 pacientes con anomalías congénitas vistos en consulta con sus respectivas familias que viven bajo las mismas condiciones de vida. Buscamos la posible influencia de factores teratógenos involucrados en el ambiente. Se indaga sobre la coexistencia de patologías congénitas en otros  familiares, la procedencia,  y la relación con las áreas de aspersión aérea con herbicidas, las condiciones socio-económicas y culturales, la edad de los padres, hábitos alimenticios, consumo de alcohol, tabaco, drogas psicoactivas, antecedentes patológicos familiares: diabetes, enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, cáncer, otras y antecedentes prenatales. Con el fin de ver el movimiento anual de la incidencia durante ese período caracterizado, desde unos diez años antes, por la aplicación masiva de Herbicidas  para los cultivos de arroz, soya y sorgo, se revisan los archivos de Salud, de 1985 a 1995, acompañándolos de la respectiva población anual. Con el propósito de obtener información porcentual revisamos 1236 nacimientos durante un año en el Hospital Departamental de Villavicencio. A los pacientes y a sus familiares se les practicaron los exámenes de rutina, glicemia, colinesterasa, serología VDRL, etc.

 

   Como señalamos en nuestro estudio ya publicado (3), el 61% de los pacientes procedía de áreas rurales sometidas a intensa fumigación aérea con Paraquat y Glifosato, en promedio ocho veces al año. En 1985 hubo una tasa de 97 pacientes x 100.000 habitantes, y ya en 1995 había subido a 189x100.000, en el Departamento del Meta, y en el área de la Sierra Nevada, al norte del país, en el 2005, ya alcanzaba la espeluznante cifra de 600x100.00. Esto es, que en el Dpto. del Meta, del 85 al 95  la tasa por cien mil se duplicó. El 80 % de las familias fue clasificado dentro del rango de clase baja y el 15% como clase media baja y solo un 5% de clase media alta. La patología más común en los 360 pacientes fue la hendidura del labio y la hendidura del paladar con el 30%. Indistintamente, en el 43% las anomalías se presentaron asociadas, dos o más. El 90% de los padres ingería una alimentación basicamente hidrocarbonada (arroz, papa y yuca), baja en proteínas y muy pobre en verduras y frutas. El consumo intenso de alcohol y tabaco osciló entre el 80 y 70% respectivamente, pero no se encontró consumo de drogas psicoactivas. El estudio genético solo fue positivo en tres pacientes con síndrome de Down. Las patologías congéneres en los familiares fueron: autoinmunes 38%,  cardiovasculares 34%, malignas 31%, congénitas 15%, (no existen parámetros estadísticos en la literatura mundial). El 40% de las madres se encontraba entre los 33 y 45 años y el 5% por debajo de los 17 años. Por todo lo anterior, deducimos que en nuestro medio podemos señalar la existencia de algunos factores ambientales de riesgo: 1- Una dieta no balanceada, hidrocarbonada y rica en grasas saturadas, con déficit de Vitaminas del complejo B, 2- Diabetes mellitus, 3- Alcohol, 4- Tabaco, 5- Herbicidas, etc. El índice de obesidad familiar o sobre peso estuvo en un 25%, mientras otros se mostraban desnutridos.

 

ETIOLOGIA

 

   A pesar de la enorme preocupación que estas patologías han despertado, ha existido un gran desconcierto en cuanto a la aclaración de la etiología, no existiendo una base científica en qué sustentar dicha apreciación, tal vez por la disímil naturaleza de los factores involucrados. Por ello nos esforzamos por encontrar una explicación que vincule esos diferentes factores. Partimos entonces del que consideramos más importante, el nutricional, y para ello apelamos a la concepción bioquímica de la Biología molecular teniendo en cuenta el déficit nutricional de las vitaminas del complejo B hasta llegar a la formación de sustancias biológicamente activas, altamente tóxicas, como son los Radicales libres y otros factores. Ello parece ir aclarándonos los mecanismos etiológicos de esas patologías congénitas, malignas, cardiovasculares y autoinmunes.    

   Los factores de riesgo como la dieta no balanceada, el alcohol y  el tabaco siempre han existido en nuestro medio, pero en los últimos años la diabetes aumenta cada vez en Colombia, a consecuencia de la perversión de los hábitos dietéticos. Y a partir de 1971 se suma otro factor importante, el de los Herbicidas, como el Paraquat y el Glifosato, en la agricultura y luego para los cultivos, llamados, ilícitos, que en realidad no lo son, lo ilícito es la cocaína. Todos estos factores ambientales tienen su centro de acción a nivel de la mitocondria donde se produce la energía o sea, en la respiración celular, y tienen una actividad teratógena y carcinógena de una manera indirecta a través de los Radicales libres y otros elementos tóxicos que ellos inducen; como veremos. El organismo normalmente produce una pequeña cantidad de Radicales libres: anión superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH’) , por cuanto un 3-5% del O2 que ingresa a la célula para oxidar la glucosa y producir energía se transforma en especies contaminantes o Radicales libres (1,2), agentes muy oxidantes. Pero el organismo cuenta con los mecanismos enzimáticos defensivos (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa), en particular para el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno,  más no para el radical hidroxilo (2). Esas enzimas disminuyen con la edad. Es esta producción endógena de Radicales libres la encargada del envejecimiento normal. Esto quiere decir que los Radicales libres se producen en el curso de la cadena respiratoria mitocondrial y para mantener sus niveles normalmente bajos se hace indispensable el suministro de una dieta balanceada con vitaminas del complejo B y minerales.

    Sin embargo, existe un mecanismo exógeno de producción de Radicales libres. Son muchos los factores que inducen un exceso de producción de ellos hasta sobrepasar las capacidades defensivas naturales, ocasionando daño progresivo en diversas estructuras biológicas celulares en su acción oxidativa (3). Estos Radicales libres son mediadores tóxicos que se liberan, en este caso, del complejo proceso de la Inflamación Crónica Inespecífica (3) que puede dispararse por la acción de diversos factores ambientales asociados con el metabolismo mitocondrial de la respiración celular (3-5): 1- Dieta no balanceada con déficit de Vit. del complejo B. 2- Diabetes, 3- Alcohol, 4- Tabaco, Cocaína, 5- Herbicidas,  etc. De todos estos factores de riesgo el más importante es el relacionado con la nutrición y por distintas vías ellos conducen a un punto de convergencia constituido por una baja producción de energía  (adenosíntrifosfato o ATP) (3), con alteración de la bomba de Na/K. Esta, a su vez, da lugar a un edema intra y extracelular, a partir del cual se desarrolla una compleja cascada de reacciones que constituyen la Inflamación Crónica Inespecífica (3). De este proceso se liberan los Radicales libres y otros mediadores tóxicos causantes de diversas enfermedades (3-6): 1-  Congénitas, 2- Malignas, 3- Autoinmunes, 4- Cardiovasculares, 5- Diabetes-2, etc. (Fig. 1).

                  
Liberación
de Radicales libres.  

Dieta no balanceada.

 

   Todos estos factores alteran la degradación de la glucosa con baja producción de moléculas macroérgicas de  ATP. Para formar energía la célula utiliza los mecanismos aerobio y anaerobio. Una molécula gramo de glucosa produce por ambos sistemas 38 mol. de ATP. Dos de ellas por glicólisis anaeróbica en el citoplasma y 36 por vía oxidativa en la mitocondria (Ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa (Fig. 2)), mediante una secuencia sucesiva y coordinada de reacciones y pasos de electrones catalizados por diversas enzimas encargadas de la transferencia de hidrógeno, la decarboxilación y la acetilación, enzimas estas activadas por Nicotinamida, Vit. B2, B1, B12, Coenzima-A o ácido pantoténico y minerales, etc.

   De esta manera, un déficit de estas vitaminas determina una alteración en la cadena de catabolización en el C. de Krebs con depleción energética de ATP y eliminación de especies intermedias de O2 muy reactivas, los Radicales libres. Así la célula reduce sus procesos oxidativos. Este bajo rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial de ATP deteriora la bomba de Na/K energeticodependiente determinando un deficiente transporte de Na, por lo que este permanece intracelularmente un tiempo más prolongado (despolarización celular prolongada) con aumento isosmótico de agua, con el respectivo edema intracelular y salida de K (2,3). Seguidamente se presenta una difusión de Na al interior de la célula insuficiente como para invertir el potencial de membrana con retención del mismo en el espacio intersticial dando lugar a edema extracelular. Aquí se rompe el equilibrio funcional del tejido. Este fenómeno es el punto de partida de la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres y otros elementos (3). Esta es la primera manifestación clínica de las enfermedades autoinmunes (7). Muchos agentes tóxicos causan lesión celular interfiriendo sustratos o enzimas de la cadena respiratoria celular o sea el C. de Krebs y la fosforilación oxidativa a nivel de la membrana interna y matriz mitocondrial. Generalmente este edema pasa inadvertido. Para que exista una absorción adecuada de los micronutrientes, entre ellos las Vit del complejo B, se requiere una normal estructura microvascular de la vellosidad duodenal. Pero en condiciones patológicas de la cadena respiratoria de larga data o de enfermedades diarreicas recurrentes en la infancia, parte de las vellosidades puede sufrir una necrosis con disminución de la capacidad de absorción (2).

 

Diabetes mellitus

 

   En la Diabetes se presenta igualmente un descenso en la producción de ATP con la correspondiente falla de la bomba de Na/K-ATPasa y edema intra y extracelular, pero por un mecanismo diferente a la subalimentación. Normalmente para que se lleve a cabo el proceso degradativo oxidativo de la glucosa para producir ATP se requiere que ella se encuentre dentro de la célula, más concretamente en la mitocondria. Pero en la Diabetes parte de la glucosa se encuentra fuera de la célula por la deficiencia insulínica. Y esta glucosa que está por fuera de la célula, en el plasma, no se metaboliza, por lo que no da lugar a energía, con déficit de la misma, continuando el proceso señalado.

 

Alcohol

 

   En el alcoholismo crónico se opera un proceso metabólico semejante al ocurrido en la alimentación no balanceada con déficit de Vit. del complejo B, pero como consecuencia de una deficiente absorción y biodisponibilidad de micronutrientes, secundaria al edema de la mucosa intestinal, en particular la duodenal, producida por la permanente irritación alcohólica, como lo señaló Green (8), en 1983. La baja generación de ATP conduce a la Inflamación Crónica Inespecífica y a ello hay que sumarle la acción tóxica propia del alcohol. Desde hace ya cuatro décadas se empezó a incriminar al alcohol como factor teratógeno y cancerígeno (9-12).

 

Tabaco

 

   Independientemente de  las muchas sustancias tóxicas que se eliminan con el humo del tabaco, la nicotina determina una gran actividad vasopresora simpática con aumento del metabolismo basal hasta un 10% (13) a consecuencia del bloqueo a la recaptación de la norepinefrina en el botón presináptico para su posterior reciclaje (5,6,13,14). Ello lleva a que esta hormona permanezca en la hendidura sináptica un tiempo más prolongado activando los receptores simpáticos postsinápticos. Así va a existir un mayor consumo de energía con déficit en las reservas de ATP y la consecuente falla en la bomba de Na/K, edema intra y extracelular para dar inicio a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres y otros (1).  Por otra parte, la mayor desintegración de ATP lleva a un aumento de AMPc que activa la fosforilasa para liberar glucosa del glucógeno con el propósito de mantener disponible la fuente de energía a partir de este, pero a través de la glicólisis anaeróbica (1,2), con pobre producción de ATP y desperdicio de glucosa. Esto determina acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos; así se reduce el pH intracelular con aglutinación de la cromatina y su condensación por debajo de la membrana nuclear (2). El tabaco es tal vez el factor cancerígeno más importante en el mundo y produce más muertes que las armas. A parte de la nicotina debemos señalar igualmente la presencia en el tabaco de hidrocarburos aromáticos policíclicos que se acumulan en los bronquios determinando carcinoma específico en las vías respiratorias.

 

Herbicidas

 

   Estos compuestos penetran los frutos que se consumen y con la lluvia son arrastrados a las fuentes de agua que surte a la población. Todos estos venenos tienen su centro de acción en la respiración oxidativa (1-3,14,15). El Paraquat compite con la Nicotinamida, en forma de NAD (nicotinadeníndinucleótico) y la desplaza en el C. de Krebs en sus tres niveles (á. isocítrico, á. acetoglutárico y á. málico) (Fig. 2) para formar paraquat-piridinil (14), con lo que se cambia el mensaje del Ciclo, reduciéndose la producción de ATP con liberación de Radicales libres. Según Wlliams y cols. (16), el Glifosato inhibe algunos aminoácidos esenciales como es el caso del triptófano y la fenilalanina, así como la biosíntesis de la tirosina, inactivando, en consecuencia, la Lisozima, enzima encargada de la activación de los genes supresores o moderadores de los genes promotores. Además, desplaza la Vit B2, en forma de FAD   (flavinadeníndinucleótido) en el C. de Krebs a nivel del a. succínico y, además, abre los canales del Ca en la membrana celular, acción que también ejerce el Tebutiurón, aumentando el Ca citosólico su acción catabólica para dar curso a la Inflamación Crónica Inespecífica con liberación de Radicales libres, etc (14). El Tebutiurón también desplaza la Nicotinamida del C. de Krebs al igual que el Paraquat.

 

Radiación

 

   Aunque las radiaciones no determinan una depleción de las moléculas de ATP y no entran como factores ambientales las incluimos por su importancia. Las radiaciones ionizantes, sea ultravioleta o solar, electromagnética X o la gamma o nuclear, tienen un mecanismo diferente para producir Radicales libres. Ellos solo dan lugar a Radical hidroxilo (OH’). Los originan directamente por radiolisis del agua tisular. El sitio de lesión, en términos generales, por acción del OH’, depende del tipo de radiación. Los UVB ocasionan cáncer cutáneo porque ellos no rebasan ese plano. En profundidad le siguen los Rx y luego los R. gamma, pudiendo acumularse en tejidos profundos y en la médula ósea, por lo que ambos están involucrados en las leucemias (1). Existen muchos otros factores de riesgo como los colorantes anilínicos, los preservativos alimenticios, medicamentos, etc.

 

Patogenia

 

   A pesar de existir diversos factores de riesgo, la naturaleza de la agresión siempre es la misma, salvo la radiación: la depleción energética de ATP, que determina alteración de la bomba de Na/K y esta, a su vez, edema intra y extracelular con ruptura del equilibrio funcional del tejido dando lugar a la cadena de reacciones que constituyen la Inflamación Crónica Inespecífica (Fig. 1). Esta se inicia de manera insidiosa, a menudo asintomática (1), pero observable en las enfermedades autoinmunes. Estos cambios, como en todo proceso inflamatorio, determinan trastornos en la permeabilidad vascular, acompañándose de marginación, adhesión, transmigración celular a través del endotelio y migración quimiotáctica. En el proceso de adhesión al endotelio, la transmigración y la quimiotaxis intervienen las moléculas adhesivas selectinas, la familia de las inmunoglobulinas e integrinas, así como los factores quimiotácticos y algunas citocinas (1). Esas alteraciones en la permeabilidad vascular con entrada de fluidos y células al área de la lesión por la acción quimiotáctica, lleva a la producción de perturbaciones metabólicas que van a determinar modificaciones estructurales irreversibles en el tejido lesionado con cambios funcionales en el mismo, llegándose a la formación de tejido fibroso. Este proceso es complejo debido a la gran cantidad de elementos involucrados. Esto es, según va apareciendo el edema extra e intracelular con ruptura del equilibrio funcional del tejido afectado se produce una serie de reacciones llamada Inflamación Crónica Inespecífica (3).

   En el desarrollo de estos mecanismos participan dos tipos de células: a- Inmunitarias (linfocitos); b- Inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, fobroblastos, macrófagos, monocitos, plaquetas y endoteliales) (17). En el curso de estas reacciones de la Inflamación Crónica Inespecífica se eliminan varias sustancias interrelacionadas: Radicales libres (18) PAF (18), citocinas recombinantes o fibrogénicas: TNF, IFN-y e interleucinas que coordinan las células inmunitarias e inflamatorias y determinan proliferación, diferenciación y quimiotaxis de las mismas; PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) que juega papel importante en las enfermedades cardiovasculares y malignas (1), factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF), epidérmico (EGF), factor-B transformador del crecimiento (TGF-B), prostaglandinas  endotelina y tromboxano (estos dos últimos son hipertensores).

    Al romperse el equilibrio funcional del tejido afectado con edema intra y extracelular se suceden dos fenómenos simultáneos: 1- Aparecen en el lugar afectado los macrófagos (1,3). Estos liberan Radicales libres, PAF, Interleucina-1 (IL-1), TNF, IFN-y, los factores de crecimiento, etc. 2- La depleción de las moléculas de ATP lleva también a un exceso del ión glutamato extracelular, por cuanto este necesita energía para su ingreso al citoplasma celular. Este ión glutamato es activado por el aminoácido glicina para ampliar los canales del calcio con entrada pasiva de gran cantidad de este catión al interior de la célula, desarrollándose así todo el proceso catabólico que se describe adelante. Este es el otro mecanismo por el cual actúa el herbicida Tebutiurón, y el Glifosato ejerce su alcance patológico.

  

    La IL-1, por su parte, actúa en tres esferas: 1- Estimula la proliferación, quimiotactismo e infiltración de los linfocitos T, que, a su vez, generan Interleucina-2-13, que participan en los fenómenos de adhesión al endotelio. Algunas de ellas estimulan la maduración de los linfocitos B hasta convertirlos en células plasmáticas generadoras de inmunoglobulinas (factores de adhesión al endotelio) y, además, la proliferación, maduración y quimiotactismo de los eosinófilos. Estos liberan factores tóxicos: proteína básica mayor, proteínas catiónicas y neurotoxina, indispensables para la acción “homicida”, tanto de los eosinófilos como de los linfocitos citotóxicos y asesinos. Esta es la razón de dicha infiltración observada en la histología de la Parotiditis recidivante y el síndrome de Sjögren (7). 2- Potencializa el ingreso del calcio al citoplasma celular (3). 3- Estimula el hipotálamo anterior responsable del aumento de la temperatura en la inflamación al liberar prostaglandina E (14).

 

Calcio citosólico. Reacciones catabólicas.

 

   Parece que la primera lesión ocasionada por los Radicales libres, en particular el radical OH’, sea un trastorno profundo en la funcionalidad de la membrana celular con pérdida de su permeabilidad selectiva, con aumento de la misma (1). Este fenómeno determina una afluencia masiva de calcio desde el espacio extracelular, la mitocondria y el retículo endoplasmático con incremento de la concentración del calcio citosólico que se comporta con una actividad tóxica al activar las enzimas catabólicas. Ello lleva a la pérdida de la homeostasis iónica y osmótica y otras funciones de la membrana.

   Las enzimas catabólicas activadas por el calcio son: proteinkinasa, endonucleasa, proteasa, fosfolipasa, etc (14). Con ello se agrava la Inflamación Crónica Inespecífica. La proteinkinasa activada crea poros en la membrana celular al contraer las moléculas proteicas alojadas en su espesor, con mayor entrada de calcio. La endonucleasa ocasiona una fragmentación de la cromatina nuclear ya aglutinada y condensada debajo de la membrana nuclear a consecuencia del bajo pH por el mayor consumo de ATP existente en el tabaquismo. Tal vez sea esta la explicación de la existencia de las células LE observadas en ocasiones en las enfermedades autoinmunes (las derivadas del tabaquismo). La proteasa activada fragmenta los filamentos citoesqueléticos que conectan la membrana plasmática con el interior de la célula presentando desprendimiento de la misma. Por su parte, la fosfolipasa activada degrada los fosfolípidos de la membrana celular con liberación del ácido araquidónico. Dos enzimas operan en la desintegración del ácido araquidónico, la lipoxigenasa, liberadora de leucotrienes, y la cicloxigenasa que da lugar a los endoperóxidos prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano, así como PAF (factor de activación plaquetaria), con lesión del endotelio (disfunción endotelial), y gran cantidad de Radicales libres que van a activar más fosfolipasa. Los Radicales libres en exceso inhiben la vía de la prostaciclina (vasodilatador y antiagregante plaquetario) para desviarla hacia la formación de tromboxano, potente vasoconstrictor y agregante plaquetario con cierre del esfínter precapilar (14) y el consecuente aumento de la presión arterial, favorecida por la menor síntesis de Oxido nítrico (ON). Por su parte, el tromboxano activa la liberación de endotelina de las células endoteliales, otro gran vasoconstrictor, y PDGF, multiplicador de las células musculares lisas de las arterias (1) con engrosamiento de la pared arterial y la consecuente reducción de su luz y disminución de la irrigación sanguínea y tendencia al infarto (19). De ahí que estos factores, tanto PAF, como el tromboxano, la endotelina y el PDGF juegan papel fundamental en las enfermedades cardiovasculares (20).

 


Factores ambientales de riesgo, radicales libres y enfermedad. Revision 2.

Radicales libres y enfermedad.

  

   Los Radicales libres son átomos con un electrón célibe en su órbita externa, lo que les imprime una marcada inestabilidad y una gran reactividad que los hace muy tóxicos y muy oxidantes capaces de dañar de manera indiscriminada estructuras biológicas de las células por reacción en cadena de peroxidación. Cuando los sistemas enzimáticos defensivos son desbordados por una mayor producción de Radicales libres determinada por factores externos, se va a generar especialmente OH’, contra el cual no existe ningún mecanismo natural o enzimático de defensa, además de poseer una muy alta actividad oxidativa. Estos elementos van acumulando lentamente lesiones en sistemas biológicos celulares (1): proteínas, fosfolípidos de la membrana celular, ácidos nucleicos (ADN) (17), lipoproteínas de baja densidad o Colesterol (5), enzimas con grupos sulfhidrilos (Lisozima), mitocondrias, etc:

  

   1- Los Radicales libres ocasionan lesión de peroxidación de las células proteicas estructurales como la elastina, el colágeno, el ácido hialurónico, etc, con alteración de sus propiedades biofísicas y bioquímicas (6). Promueven, además, enlaces cruzados mediados por grupos sulfhidrilos de algunos aminoácidos. Por acción de la proliferación de fibroblastos consecutiva a la actividad de los factores de crecimiento (mitógenos) y citocinas fibrogénicas producidos por los macrófagos se va instaurando fibrosis, esclerosis, angiogénesis y células musculares lisas, como se observa en la arterioesclerosis y las enfermedades autoinmunes. En los familiares encuestadas de los 360 pacientes y que vivían en las mismas condiciones de vida se encontró que el 38% presentaba alguna manifestación de enfermedad autoinmune (3).

 

   2- Los Radicales libres, en particular el OH’, atacan los ácidos grasos polinsaturados fosfolípidos a nivel de los dobles enlaces carbono-carbono. Los ácidos grasos insaturados lesionados se convierten en Radicales libres con súbita restauración de sus dobles enlaces para formar un radical peroxi-ROO en presencia de O2 (2). De esa manera se forma una reacción en cadena, la lipoperoxidación (2), que termina cuando encuentra moléculas frenadoras. En el curso de estas reacciones se eliminan productos de degradación como los malondialdehídos que aumentan con la edad y que sirven para medir el daño por peroxidación lipídica (4,5). Este proceso determina una desorganización estructural, así la membrana pierde su textura y sus funciones de información y la permeabilidad selectiva con entrada de calcio para activar las enzimas catabólicas. Esta es la razón del punteado radioopaco observado a la sialografía en la Parotiditis recidivante y el síndrome de Sjögren cuando el medio de contraste ingresa a presión al acini (21). Además, esta lesión va demarcando un mayor envejecimiento.

   3-  Los Radicales libres oxidan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (5) infiltradas en la membrana celular y entre las células endoteliales, sufriendo precipitación con tendencia a formar placas de ateroma en las arterias escleróticas (5,22).

  

    4- Los Radicales libres inhiben las enzimas con grupos sulfhidrilos (1,3), como la Lisozima. Por ello ella desempeña el papel de molécula barrendera, al igual que las vitaminas A, C, E, cisteína, glutatión, albúmina, etc (1,3). La Lisozima es básica en la activación del gen supresor para convertirlo en antioncogén o gen supresor tumoral (3).

  

   5- El radical hidroxilo puede lesionar el DNA de una célula somática por mutación puntual para determinar una lesión maligna (3,23).

     

    Para el control normal de la proliferación de las células se distinguen dos tipos de genes:


A- Los genes promotores o protooncogenes, encargados de promover la proliferación celular, son activados por la enzima DNA-polimerasa (1,3) y en caso patológico también por los factores de crecimiento. B- Los genes supresores que algunos llaman gen p53 (24-27) o reguladores de dicha proliferación, activados, como lo presumimos, por la Lisozima (3). El equilibrio entre estos dos tipos de genes mantiene una normal multiplicación celular. Los primeros son mejor conocidos desde cuando los nobel Arthur Kolberng y Severo Ochoa sintetizaron el DNA y descubrieron la DNA-polimerasa. Mientras los segundos apenas si se sospechan.

   La Lisozima es una enzima básica de carga eléctrica positiva (28) constituida por una cadena polipeptídica de 129 aminoácidos, ocho de los cuales son moléculas de cisteína que por acción del radical O2- forman cuatro puentes disulfuro de cistina que le dan consistencia a la molécula enzimática y la mantienen plegada. Aquí los Radicales libres actúan favorablemente. Para su síntesis la Lisozima requiere ATP, para lo cual son indispensables las Vit. del complejo B. Aproximadamente el 40% de la cadena polipeptídica tiene una forma de segmentos alfa-helicoidales o secundaria, que dibuja una hendidura a un lado de la molécula y que constituye el sitio activo de la enzima. Su estructura secundaria es mantenida por enlaces de H entre un grupo amida situado en cierta posición y un grupo carboxilo (CO) situado por arriba o por debajo. El OH’ rompe esos enlaces para formar agua perdiendo la molécula su estructura secundaria con inhibición de la enzima.

  

   La Lisozima actúa como regulador o ‘freno’ de la replicación del DNA o sea, como control de la multiplicación celular. Para ingresar a la célula debe despolimerizar el mucopolisacárido que constituye los receptores existentes en la membrana. Ella es captada por receptores proteicos del citoplasma que por fosforilación transducen  sus efectos reguladores sucesivamente hasta el gen p53 del DNA del cromosoma 17 del núcleo de una célula somática (1,3,28). Así se activa este gen convirtiéndose en gen p53 salvaje, conocido como antioncogén o supresor tumoral. Este lleva la orden de controlar la replicación del DNA o sea de la multiplicación celular determinada por la DNA-polimerasa. Al disminuir la Lisozima, sea por deficiente síntesis de ATP por cualquier causa como la hipovitaminosis B o por acción inhibidora de los Radicales libres (OH’), se salta el freno con predominio  del protooncogén activado por la DNA-polimerasa  y los factores de crecimiento (3). En este caso puede suceder:

   a- Dada la mayor actividad, de la DNA-polimerasa y los factores de crecimiento por la falta o disminución del ‘freno’ se va a generar una proliferación de células bien diferenciadas, normales, es decir, una hiperplasia del tejido afectado con características y producción de matriz intercelular (mucopolisacáridos) normales. Ello es debido a que el mRNA conserva la información del código genético. Así se produce el tumor benigno (3).                  

  

   b- Si en lugar de este fenómeno se opera una mutación puntual del protooncogén por acción del OH’ (Fig. 3) producido en exceso durante la Inflamación Crónica Inespecífica o por acción de las radiaciones ionizantes, este protooncogén se va a convertir en oncogén con deleción parcial de una base complementaria, el código genético se altera inmediatamente y el mRNA, con su mensaje genético alterado va estimular el ribosoma para que codifique una proteína intercelular anómala, la oncoproteína. La proliferación celular va a ser irregular, sin un patrón, descontrolada; las mitosis más rápidas y las células muy indiferenciadas o anaplásicas en la medida en que el proceso es más agresivo, activados, a su vez, por los factores de crecimiento (mitógenos) y citocinas fibrogénicas, determinantes de angiogénesis y fibrosis, es el tumor maligno (1,3).

  c- La tercera forma es una mezcla de las dos anteriores. La lesión comienza en forma de tumor benigno y si en el transcurso de un  tiempo variable el protooncogén sufre una mutación puntual para convertirse en  tumor maligno, ya descrito, como sucede en la malignización del tumor mixto de parótida, el bocio, el papiloma laríngeo. Sin embargo, el tumor benigno no necesariamente sufre malignización.   

  

    El oncogén producido por esta vía es lo que se denomina oncogénesis endógena o celular (c-onc), a diferencia de la exógena o viral (v-onc) que ocurre cuando al protooncogén se integra por mutagénesis insercional un virus oncógeno DNA de carga eléctrica negativa, como el papilomavirus (HPV) (28), con mutación puntual de dicho gen del fibroblasto. Cuando el virus oncógeno no se integra al DNA nuclear, da lugar a la Papilomatosis laríngea juvenil u otra lesión, permaneciendo latente en el soma del núcleo recibiendo el nombre de episoma, sin determinar malignidad, aunque puede sufrirla en cualquier momento favorable. No obstante, para que dicha integración al DNA se efectúe se requiere que exista una predisposición dada por deficiente nivel de Lisozima, porque ella con su carga eléctrica positiva inhibe extracelular o citoplasmaticamente al virus oncógeno de carga eléctrica negativa impidiéndole ingresar a la célula o integrarse al DNA nuclear, por lo que ella constituye el verdadero “guardián del genoma”. Así se explica por qué los agentes cancerígenos parecen selectivos al afectar a unas personas y no a otras. En nuestro estudio (3), las enfermedades malignas estuvieron presentes en un 31% de los familiares que convivían con los 360 pacientes con malformaciones congénitas. 15 pacientes con Papilomatosis laríngea tratados con dieta balanceada, Complejo B y Lisozima (28) se recuperaron.

   6- Los Radicales libres pueden igualmente dar lugar a mutación del DNA de un gen cromosómico de una célula germinal, sea el espermatozoides o el óvulo (3,22) (Fig. 3). Ello da lugar a anomalías de carácter genético preconcepcional. Esta mutación es, en general, de tipo puntual (29), ocasionada por la acción  oxidante del OH’ sobre el enlace de H que une las bases de las dos tripletas de un gen del DNA con deleción parcial. Se afecta una sola base complementaria, en la que se sustituye una base por otra, por ej. T por A. Esta mutación altera, en consecuencia, la información del código genético del gen al dificultar la transcripción en el DNA correspondiente con su mensaje genético y la generación de dismorfosis en la descendencia (1). Ello sucede así porque al llevarse a cabo la concepción ya lleva el error que se desarrolla en la blastogénesis durante el periodo de organogénesis o de diferenciación y migración celular que ocurre durante el primer trimestre del embarazo.

 

   7- Las mitocondrias también comparten el edema intracelular en el proceso de la Inflamación Crónica Inespecífica. La persistencia de la acción inflamatoria va a determinar una lesión permanente de peroxidación de los Radicales libres sobre la misma mitrocondria a nivel de las crestas y matriz donde se realizan las reacciones del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. De esa forma, la mitocondria pierde su capacidad degradativa de la glucosa, por lo que esta aumenta en el plasma, dando lugar a la Diabetes-2, insulina-resistente que aparece en la vida adulta al fundirse la central eléctrica, la mitocondria.

   Las anomalías postconcepcionales o embrionarias, son las que se producen por exposición de la gestante a algún factor teratógeno durante el período de organogénesis durante el primer trimestre de gestación. Las causas son diversas y las clasificamos en dos grupos: A- Metabólicas y B- Inflamatorias.


BIBLIOGRAFIA

1-Cotran, R.S. et al. –Patología Estructural y Funcional. 5ª. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana, Madrid, 1997.
2-Guyton, A.C. et al. –Tratado de Fisiología. 9ª. Ed. Mc-Graw-Hull Interamericana, México, 1997.
3- Altamar, J. –Herbicidas y Malf. Congén. en el Meta, Colombia. Actividad Patogénica de los RL. Orinoquia, Villavicencio, Colombia, 2002; 6: 9-35.
4- Villa Pérez, M. –RL de O2 y la Enfermedad. Conferencia en la VI Reunión del Grupo Español de RL. Cádiz, Junio 2002; 26-28 Junio 2002.
5- Jiménez, S. –Antioxidantes y RL en el Tabaquismo. Solo-Mujeres. Buenos Aires; 2003.
6- Southern, P.A. and Powis, G. –Medicine. II. Involvement in Human Disease. Mayo Clinic.Proc. 1994; 63: 390-404.
7- Altamar, J. –El Síndrome de Sjögren, una manifestación de deficiencia del complejo B. Anales ORL.Iber-Amer. 1985; 12: 443-457.
8- Green, P.H.R. –Alcohol Nutrition and Malabsort. Cl.Gastroen.N.A. 1983; 12: 563-574.
9- Lemoyne, P. et al. –Les enfants de parens alcoholiques. Anomalies observes. Quest. Med. 1968; 21 : 476-482.
10- Jones, K.L. –Pattrerns of malformation in offspring of chronic alcoholic mother. Lancet. 1973; 1: 1267-1271.
11- Palmer, R.H. et al. –Congenital malformation on offspring of a chronic alcoholic mother. Pediatrics, 1974; 53: 490-494.
12- Falcón, G. Et al. –Síndrome alcohólico fetal. Rev.Esp.Ped. 1980; 36: 35-42.
13- Ruiz, M. Et al. –Efectos tóxicos del tabaco. Rev.Toxicol. I.Canarias. 2004; 21:47-71.
14- Goodman y Gillman, L.S. –Bases Farmacologicas de la Terapéutica. 8ª. Ed. Edit. Panamericana, México, 1991.
15- De Ross, A. J. et al. –Cancer incidente among Glyphosate-Exposed Pesticida Applicators in the Agricultural Health Study. Enviromental Health Perspectives, 2005; 113: 49-54.
16- Ramírez D, W.F. et al. –Efectos del Glifosato con énfasis en organismos acuáticos. (Revisión de Literatura). Orinoquia. Villavicencio, Colombia, 2004; 7: 70-100.
17- Martins, M.A. et al –Interaction between inflammation and systemic haematologic Effect of PAF-acether in the rat. L.Pharmacol. 1989; 36:333-360.
18- Hilliguin, P. et al.-Correlation. Between PAF-acether and tumor necrosis factor in rheumat Arthritis. Influen. of parenter.corticoster. Scands. J.Rheumat. 1995; 24: 169-173.
19- Hollan, S. –FR in health and diseases. Haematologia. Budapest, 1995; 26: 177.
20- Alloati, G. Et al. –Role of PAF in oxygen radical.induced cardiac dysfunction. J. Pharmacol.Exp.Ther. 1994; 269: 766-771.
21- Altamar, J. –La Parotiditis recidivante. Su etiopatogenia y tratamiento. Anales ORL. Iber-Amer. 1994; 21: 391-402.
22- Hallivell, B. –Current review. Free reactive oxygen species human disease, a critical evaluation with special reference to aterosclerosis. B. Exp.Path. 1995; 70: 737-757.
23- Richard, J. –Fumar. Cigarrillo. Reduce los niveles del antioxidante paraoxonasa. Diario Médico, Mayo 2000.
24- Narayan, A. et al. –Dissimilar cell cicle responses alter y-irradiation and cisplatin treat. Treatment are induced by p53 in head and neck squamous cell carcinomas. In Lippert – Metast. In head and neck cancer. Proc. In 2nd.Inter.Symp. Marburg; January 25-27, 2001.
25- Mochon, A. et al. –La mutación p53: un fenómeno tardío en la oncogénesis de cabeza cuello. Anales ORL.Iber-Amer. 1998; 25: 433-446.
26- Bier, H. et al. –Assesment of p53 mutations in squamous cell carcinomas of the head and neck: the critical impact of applied methods. In Lippert, -Metst. In head and neck cancer. Proceed. In the 2nd Int.Symp. Marburg; January 25-27, 2001.
27- Gottschlich, S. et al. –p53 gene analisis cancer of unknown primary in the head and neck. In Lippert, BM. –Metast. In head and neck cancer. Proceed. Of the 2nd Int.Symp. Marbirg; January 25-27, 2001.
28- Altamar, J. –The role of Lysozime on etiopathogenesis and treatment on Juvenile laryngeal papillomatosis. Otolaryngol. Torino; 1998; 44: 17-2
29- Altamar, J. –Acalasia esofágica y mongolismo, papilomatosis laríngea y dermatomiositis. ¿Un origen común? Revisión. Anales ORL.Iber.Amer. 1997; 24: 551-563.

factores_riesgo


ciclo_krebs


radicales_libres


Dr. Jaime ALTAMAR RIOS*

*Especialista exjefe del Servicio de ORL. Hospital Departamental de Villavicencio, Colombia. Junio, 2007.