En vista del rápido y progresivo aumento de anomalías congénitas (A.C) y enfermedades cardiovasculares (CV), autoimmunes y tumorales desde hace treinta años en el Hospital Departamental de Villavicencio en el Dpto. del Meta, Colombia, realizamos un estudio epidemiológico desde 1985 a 1995. Se encontró que en ese tiempo se duplicó la tasa de anomalías congénitas. Se pasó de 97 casos en 1985 a 189x100.000 habit. en 1995 y a 596, en 2006; así como altas cifras de las otras patologías en los familiares de esos pacientes que vivían bajo las mismas condiciones de vida. Se encontraron los siguientes factores ambientales de riesgo: Dieta no balanceada deficiente en vitaminas del complejo B, Diabetes mellitus, Alcoholismo y Tabaquismo.
RESUMEN
En vista del rápido y progresivo aumento de anomalías congénitas (A.C) y enfermedades cardiovasculares (CV), autoimmunes y tumorales desde hace treinta años en el Hospital Departamental de Villavicencio en el Departamento del Meta, Colombia, realizamos un estudio epidemiológico desde
INTRODUCCION
Han transcurrido ya unos 30 años cuando empezamos a observar en Villavicencio, Colombia, un aumento progresivo de pacientes con malformaciones congénitas y otras patologías. En 1982 decidimos realizar una encuesta sencilla por dos años, en la que encontramos que la mayoría de los pacientes procedía de áreas rurales sometidas a la aspersión aérea intensiva con Herbicidas (Paraquat y Glifosato) para el control de maleza en los cultivos de arroz y soya. Además, gran número de familiares presentaba manifestaciones de hipovitaminosis B, enfermedades malignas, cardiovasculares y autoinmunes. También se observó la ingestión de una alimentación básicamente hidrocarbonada, muy pobre en verduras y frutas. Igualmente existía un alto consumo de alcohol y tabaco; algunos diabéticos, obesos, así como la exposición a agroquímicos. Considerando que algunos de estos factores de riesgo: dieta no balanceada, alto consumo de alcohol y tabaco, siempre han existido manteniendo una cifra media de malformaciones congénitas de 15-25x100.000 habitantes, hemos de aceptar que al agregarse de manera intensiva los Herbicidas, la media se haya disparado. Por esta razón hemos juzgado que estos factores y las patologías debían estar relacionados entre sí. De ahí que procediéramos mejor a llevar a cabo un estudio más amplio, extendiéndolo a diez años, de
Durante esos diez años se registraron 360 pacientes con anomalías congénitas vistos en consulta con sus respectivas familias que viven bajo las mismas condiciones de vida. Buscamos la posible influencia de factores teratógenos involucrados en el ambiente. Se indaga sobre la coexistencia de patologías congénitas en otros familiares, la procedencia, y la relación con las áreas de aspersión aérea con herbicidas, las condiciones socio-económicas y culturales, la edad de los padres, hábitos alimenticios, consumo de alcohol, tabaco, drogas psicoactivas, antecedentes patológicos familiares: diabetes, enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, cáncer, otras y antecedentes prenatales. Con el fin de ver el movimiento anual de la incidencia durante ese período caracterizado, desde unos diez años antes, por la aplicación masiva de Herbicidas para los cultivos de arroz, soya y sorgo, se revisan los archivos de Salud, de
Como señalamos en nuestro estudio ya publicado (3), el 61% de los pacientes procedía de áreas rurales sometidas a intensa fumigación aérea con Paraquat y Glifosato, en promedio ocho veces al año. En 1985 hubo una tasa de 97 pacientes x 100.000 habitantes, y ya en 1995 había subido a 189x100.000, en el Departamento del Meta, y en el área de
ETIOLOGIA
A pesar de la enorme preocupación que estas patologías han despertado, ha existido un gran desconcierto en cuanto a la aclaración de la etiología, no existiendo una base científica en qué sustentar dicha apreciación, tal vez por la disímil naturaleza de los factores involucrados. Por ello nos esforzamos por encontrar una explicación que vincule esos diferentes factores. Partimos entonces del que consideramos más importante, el nutricional, y para ello apelamos a la concepción bioquímica de
Los factores de riesgo como la dieta no balanceada, el alcohol y el tabaco siempre han existido en nuestro medio, pero en los últimos años la diabetes aumenta cada vez en Colombia, a consecuencia de la perversión de los hábitos dietéticos. Y a partir de 1971 se suma otro factor importante, el de los Herbicidas, como el Paraquat y el Glifosato, en la agricultura y luego para los cultivos, llamados, ilícitos, que en realidad no lo son, lo ilícito es la cocaína. Todos estos factores ambientales tienen su centro de acción a nivel de la mitocondria donde se produce la energía o sea, en la respiración celular, y tienen una actividad teratógena y carcinógena de una manera indirecta a través de los Radicales libres y otros elementos tóxicos que ellos inducen; como veremos. El organismo normalmente produce una pequeña cantidad de Radicales libres: anión superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH’) , por cuanto un 3-5% del O2 que ingresa a la célula para oxidar la glucosa y producir energía se transforma en especies contaminantes o Radicales libres (1,2), agentes muy oxidantes. Pero el organismo cuenta con los mecanismos enzimáticos defensivos (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa), en particular para el anión superóxido y el peróxido de hidrógeno, más no para el radical hidroxilo (2). Esas enzimas disminuyen con la edad. Es esta producción endógena de Radicales libres la encargada del envejecimiento normal. Esto quiere decir que los Radicales libres se producen en el curso de la cadena respiratoria mitocondrial y para mantener sus niveles normalmente bajos se hace indispensable el suministro de una dieta balanceada con vitaminas del complejo B y minerales.
Sin embargo, existe un mecanismo exógeno de producción de Radicales libres. Son muchos los factores que inducen un exceso de producción de ellos hasta sobrepasar las capacidades defensivas naturales, ocasionando daño progresivo en diversas estructuras biológicas celulares en su acción oxidativa (3). Estos Radicales libres son mediadores tóxicos que se liberan, en este caso, del complejo proceso de
Liberación de Radicales libres.
Dieta no balanceada.
Todos estos factores alteran la degradación de la glucosa con baja producción de moléculas macroérgicas de ATP. Para formar energía la célula utiliza los mecanismos aerobio y anaerobio. Una molécula gramo de glucosa produce por ambos sistemas 38 mol. de ATP. Dos de ellas por glicólisis anaeróbica en el citoplasma y 36 por vía oxidativa en la mitocondria (Ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa (Fig. 2)), mediante una secuencia sucesiva y coordinada de reacciones y pasos de electrones catalizados por diversas enzimas encargadas de la transferencia de hidrógeno, la decarboxilación y la acetilación, enzimas estas activadas por Nicotinamida, Vit. B2, B1, B12, Coenzima-A o ácido pantoténico y minerales, etc.
De esta manera, un déficit de estas vitaminas determina una alteración en la cadena de catabolización en el C. de Krebs con depleción energética de ATP y eliminación de especies intermedias de O2 muy reactivas, los Radicales libres. Así la célula reduce sus procesos oxidativos. Este bajo rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial de ATP deteriora la bomba de Na/K energeticodependiente determinando un deficiente transporte de Na, por lo que este permanece intracelularmente un tiempo más prolongado (despolarización celular prolongada) con aumento isosmótico de agua, con el respectivo edema intracelular y salida de K (2,3). Seguidamente se presenta una difusión de Na al interior de la célula insuficiente como para invertir el potencial de membrana con retención del mismo en el espacio intersticial dando lugar a edema extracelular. Aquí se rompe el equilibrio funcional del tejido. Este fenómeno es el punto de partida de
Diabetes mellitus
En
Alcohol
En el alcoholismo crónico se opera un proceso metabólico semejante al ocurrido en la alimentación no balanceada con déficit de Vit. del complejo B, pero como consecuencia de una deficiente absorción y biodisponibilidad de micronutrientes, secundaria al edema de la mucosa intestinal, en particular la duodenal, producida por la permanente irritación alcohólica, como lo señaló Green (8), en 1983. La baja generación de ATP conduce a
Tabaco
Independientemente de las muchas sustancias tóxicas que se eliminan con el humo del tabaco, la nicotina determina una gran actividad vasopresora simpática con aumento del metabolismo basal hasta un 10% (13) a consecuencia del bloqueo a la recaptación de la norepinefrina en el botón presináptico para su posterior reciclaje (5,6,13,14). Ello lleva a que esta hormona permanezca en la hendidura sináptica un tiempo más prolongado activando los receptores simpáticos postsinápticos. Así va a existir un mayor consumo de energía con déficit en las reservas de ATP y la consecuente falla en la bomba de Na/K, edema intra y extracelular para dar inicio a
Herbicidas
Estos compuestos penetran los frutos que se consumen y con la lluvia son arrastrados a las fuentes de agua que surte a la población. Todos estos venenos tienen su centro de acción en la respiración oxidativa (1-3,14,15). El Paraquat compite con
Radiación
Aunque las radiaciones no determinan una depleción de las moléculas de ATP y no entran como factores ambientales las incluimos por su importancia. Las radiaciones ionizantes, sea ultravioleta o solar, electromagnética X o la gamma o nuclear, tienen un mecanismo diferente para producir Radicales libres. Ellos solo dan lugar a Radical hidroxilo (OH’). Los originan directamente por radiolisis del agua tisular. El sitio de lesión, en términos generales, por acción del OH’, depende del tipo de radiación. Los UVB ocasionan cáncer cutáneo porque ellos no rebasan ese plano. En profundidad le siguen los Rx y luego los R. gamma, pudiendo acumularse en tejidos profundos y en la médula ósea, por lo que ambos están involucrados en las leucemias (1). Existen muchos otros factores de riesgo como los colorantes anilínicos, los preservativos alimenticios, medicamentos, etc.
Patogenia
A pesar de existir diversos factores de riesgo, la naturaleza de la agresión siempre es la misma, salvo la radiación: la depleción energética de ATP, que determina alteración de la bomba de Na/K y esta, a su vez, edema intra y extracelular con ruptura del equilibrio funcional del tejido dando lugar a la cadena de reacciones que constituyen
En el desarrollo de estos mecanismos participan dos tipos de células: a- Inmunitarias (linfocitos); b- Inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, fobroblastos, macrófagos, monocitos, plaquetas y endoteliales) (17). En el curso de estas reacciones de
Al romperse el equilibrio funcional del tejido afectado con edema intra y extracelular se suceden dos fenómenos simultáneos: 1- Aparecen en el lugar afectado los macrófagos (1,3). Estos liberan Radicales libres, PAF, Interleucina-1 (IL-1), TNF, IFN-y, los factores de crecimiento, etc. 2- La depleción de las moléculas de ATP lleva también a un exceso del ión glutamato extracelular, por cuanto este necesita energía para su ingreso al citoplasma celular. Este ión glutamato es activado por el aminoácido glicina para ampliar los canales del calcio con entrada pasiva de gran cantidad de este catión al interior de la célula, desarrollándose así todo el proceso catabólico que se describe adelante. Este es el otro mecanismo por el cual actúa el herbicida Tebutiurón, y el Glifosato ejerce su alcance patológico.
Calcio citosólico. Reacciones catabólicas.
Parece que la primera lesión ocasionada por los Radicales libres, en particular el radical OH’, sea un trastorno profundo en la funcionalidad de la membrana celular con pérdida de su permeabilidad selectiva, con aumento de la misma (1). Este fenómeno determina una afluencia masiva de calcio desde el espacio extracelular, la mitocondria y el retículo endoplasmático con incremento de la concentración del calcio citosólico que se comporta con una actividad tóxica al activar las enzimas catabólicas. Ello lleva a la pérdida de la homeostasis iónica y osmótica y otras funciones de la membrana.
Las enzimas catabólicas activadas por el calcio son: proteinkinasa, endonucleasa, proteasa, fosfolipasa, etc (14). Con ello se agrava
Radicales libres y enfermedad.
Los Radicales libres son átomos con un electrón célibe en su órbita externa, lo que les imprime una marcada inestabilidad y una gran reactividad que los hace muy tóxicos y muy oxidantes capaces de dañar de manera indiscriminada estructuras biológicas de las células por reacción en cadena de peroxidación. Cuando los sistemas enzimáticos defensivos son desbordados por una mayor producción de Radicales libres determinada por factores externos, se va a generar especialmente OH’, contra el cual no existe ningún mecanismo natural o enzimático de defensa, además de poseer una muy alta actividad oxidativa. Estos elementos van acumulando lentamente lesiones en sistemas biológicos celulares (1): proteínas, fosfolípidos de la membrana celular, ácidos nucleicos (ADN) (17), lipoproteínas de baja densidad o Colesterol (5), enzimas con grupos sulfhidrilos (Lisozima), mitocondrias, etc:
1- Los Radicales libres ocasionan lesión de peroxidación de las células proteicas estructurales como la elastina, el colágeno, el ácido hialurónico, etc, con alteración de sus propiedades biofísicas y bioquímicas (6). Promueven, además, enlaces cruzados mediados por grupos sulfhidrilos de algunos aminoácidos. Por acción de la proliferación de fibroblastos consecutiva a la actividad de los factores de crecimiento (mitógenos) y citocinas fibrogénicas producidos por los macrófagos se va instaurando fibrosis, esclerosis, angiogénesis y células musculares lisas, como se observa en la arterioesclerosis y las enfermedades autoinmunes. En los familiares encuestadas de los 360 pacientes y que vivían en las mismas condiciones de vida se encontró que el 38% presentaba alguna manifestación de enfermedad autoinmune (3).
2- Los Radicales libres, en particular el OH’, atacan los ácidos grasos polinsaturados fosfolípidos a nivel de los dobles enlaces carbono-carbono. Los ácidos grasos insaturados lesionados se convierten en Radicales libres con súbita restauración de sus dobles enlaces para formar un radical peroxi-ROO en presencia de O2 (2). De esa manera se forma una reacción en cadena, la lipoperoxidación (2), que termina cuando encuentra moléculas frenadoras. En el curso de estas reacciones se eliminan productos de degradación como los malondialdehídos que aumentan con la edad y que sirven para medir el daño por peroxidación lipídica (4,5). Este proceso determina una desorganización estructural, así la membrana pierde su textura y sus funciones de información y la permeabilidad selectiva con entrada de calcio para activar las enzimas catabólicas. Esta es la razón del punteado radioopaco observado a la sialografía en
3- Los Radicales libres oxidan las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (5) infiltradas en la membrana celular y entre las células endoteliales, sufriendo precipitación con tendencia a formar placas de ateroma en las arterias escleróticas (5,22).
4- Los Radicales libres inhiben las enzimas con grupos sulfhidrilos (1,3), como
5- El radical hidroxilo puede lesionar el DNA de una célula somática por mutación puntual para determinar una lesión maligna (3,23).
Para el control normal de la proliferación de las células se distinguen dos tipos de genes:
A- Los genes promotores o protooncogenes, encargados de promover la proliferación celular, son activados por la enzima DNA-polimerasa (1,3) y en caso patológico también por los factores de crecimiento. B- Los genes supresores que algunos llaman gen p53 (24-27) o reguladores de dicha proliferación, activados, como lo presumimos, por
a- Dada la mayor actividad, de
b- Si en lugar de este fenómeno se opera una mutación puntual del protooncogén por acción del OH’ (Fig. 3) producido en exceso durante
c- La tercera forma es una mezcla de las dos anteriores. La lesión comienza en forma de tumor benigno y si en el transcurso de un tiempo variable el protooncogén sufre una mutación puntual para convertirse en tumor maligno, ya descrito, como sucede en la malignización del tumor mixto de parótida, el bocio, el papiloma laríngeo. Sin embargo, el tumor benigno no necesariamente sufre malignización.
El oncogén producido por esta vía es lo que se denomina oncogénesis endógena o celular (c-onc), a diferencia de la exógena o viral (v-onc) que ocurre cuando al protooncogén se integra por mutagénesis insercional un virus oncógeno DNA de carga eléctrica negativa, como el papilomavirus (HPV) (28), con mutación puntual de dicho gen del fibroblasto. Cuando el virus oncógeno no se integra al DNA nuclear, da lugar a
6- Los Radicales libres pueden igualmente dar lugar a mutación del DNA de un gen cromosómico de una célula germinal, sea el espermatozoides o el óvulo (3,22) (Fig. 3). Ello da lugar a anomalías de carácter genético preconcepcional. Esta mutación es, en general, de tipo puntual (29), ocasionada por la acción oxidante del OH’ sobre el enlace de H que une las bases de las dos tripletas de un gen del DNA con deleción parcial. Se afecta una sola base complementaria, en la que se sustituye una base por otra, por ej. T por A. Esta mutación altera, en consecuencia, la información del código genético del gen al dificultar la transcripción en el DNA correspondiente con su mensaje genético y la generación de dismorfosis en la descendencia (1). Ello sucede así porque al llevarse a cabo la concepción ya lleva el error que se desarrolla en la blastogénesis durante el periodo de organogénesis o de diferenciación y migración celular que ocurre durante el primer trimestre del embarazo.
7- Las mitocondrias también comparten el edema intracelular en el proceso de
Las anomalías postconcepcionales o embrionarias, son las que se producen por exposición de la gestante a algún factor teratógeno durante el período de organogénesis durante el primer trimestre de gestación. Las causas son diversas y las clasificamos en dos grupos: A- Metabólicas y B- Inflamatorias.
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Dr. Jaime ALTAMAR RIOS*
*Especialista exjefe del Servicio de ORL. Hospital Departamental de Villavicencio, Colombia. Junio, 2007.