Algunas consideraciones sobre el Sarcoma de Kaposi bucal epidemico.
Autor: Dr. Oscar Garcia Roco | Publicado:  24/09/2007 | Odontologia y Estomatologia , Oncologia | |
Algunas consideraciones sobre el Sarcoma de Kaposi bucal epidemico


DrC. Oscar N. García-Roco Pérez, Dra. Esther M. Castillo Betancourt, Dra. Mahelis Más Sarabria, Dr. Alfredo Correa Moreno.

Resumen.


El sarcoma de Kaposi era un raro tumor antes de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana cuando se hizo común, es una neoplasia compuesta por elementos vasculares y fibroblásticos. Su histogénesis es todavía controvertida, su origen ha sido relacionado con distintos elementos mesenquimales que incluyen células de Schwann y vasos sanguíneos. Se ve en ambos sexos por igual y cerca del 60 % de los pacientes tienen afectación de la piel, de la mucosa orofaríngea o de ambas, describiéndose sus particularidades. El resto tiene afectación visceral, fundamentalmente del tracto gastrointestinal y/o respiratorio aunque raramente se puede ver un sarcoma de Kaposi sin que haya visibles lesiones en la piel. La etiología es aún controversial, pero es otro de los tipos de cánceres con posible implicación vírica, se asocia con la evidencia serológica de infección por VHH 8, demostrado en pacientes con enfermedad por VIH. En el tratamiento pueden incluirse distintas medidas como incisión de las lesiones, radioterapia, quimioterapia y reducción o supresión de la inmunosupresión medicamentosa. La reducción de esta terapia se asocia con desaparición del sarcoma de Kaposi en un 16-17 % de los pacientes. A medida que se conocen los mecanismos de la acción viral, terapias racionales y estrategias preventivas serán posibles.

Descriptores DeCS: SARCOMA DE KAPOSI/clasificación; SARCOMA DE KAPOSI/ etiología; SARCOMA DE KAPOSI/ terapéutica; ENFERMEDADES OPORTUNISTAS RELACIONADAS CON SIDA.

INTRODUCCION.

En la primavera de 1981, el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresión asociada a infecciones oportunistas, neoplasias y manifestaciones neurológicas, fue inicialmente reconocido debido al estallido de Sarcomas de Kaposi y neumonía por Pneumocystis Carinii entre jóvenes homosexuales masculinos previamente saludables. (!-3)

El Sarcoma de Kaposi se encontró entre las primeras condiciones definitorias del SIDA, y este permanece siendo una de las principales enfermedades asociadas con la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo I (VIH-1). Las infecciones oportunistas constituyen la complicación más frecuente que sufren los pacientes con infección por el VIH. (3,4)

Sin embargo, en los últimos años su tratamiento y, en especial su profilaxis, han determinado que la supervivencia de los enfermos se haya alargado considerablemente. A ello también han contribuido notablemente los progresos en el apartado de la terapéutica antirretrovírica. La supervivencia cada vez más prolongada de estos pacientes ha motivado un incremento de la frecuencia con la que sufren neoplasias, en especial el Sarcoma de Kaposi, los Linfomas no Hodgkinianos, fundamentalmente el tipo denominado Linfoma de Efusión Primaria (LEP) y ciertas neoplasias epiteliales que se han incluido ya en la definición de caso de SIDA. (3,5,6)

Con el incremento en la incidencia de Sarcoma de Kaposi, un mayor interés ha sido enfocado sobre lo que se consideraba un raro y relativamente indolente tumor. (3,5,6)

Muchas interrogantes desafiantes, tales como la asociación del Sarcoma de Kaposi con el VIH-1, el mecanismo patogénico del Sarcoma de Kaposi, sus particularidades en la región bucal y maxilofacial y los métodos de diagnóstico y tratamiento han sufrido un reexamen. Considerable información nueva e interesante ha sido acumulada y los puntos de vista previos han sido desafiados y modificados. Esta revisión resume el reciente desarrollo sobre el Sarcoma de Kaposi.

DESARROLLO.

En 1872, el médico húngaro Moritz Kaposi describió por primera vez esta enfermedad como un hemangiosarcoma múltiple idiopático caracterizado por nódulos violáceos y edema linfático asociado a la obstrucción linfática, que aparecía frecuentemente en la región palmo-plantar. Reconoció la enfermedad como una afección cutánea crónica y rara que afectaba a hombres mayores de 40 años. El también se dio cuenta de la naturaleza multifocal de la enfermedad, la ocurrencia de toma visceral y la naturaleza vascular del tumor. Esta forma de Sarcoma de Kaposi, es la conocida como Sarcoma de Kaposi clásico. (1)

VARIANTES CLINICAS DE Sarcoma de Kaposi.

1. Endémico Clásico Europeo o Esporádico: Este raro tumor, aparecía principalmente en hombres de edad avanzada de origen Mediterráneo y Judíos. Las lesiones generalmente se sitúan en miembros inferiores. La enfermedad tiene un curso lento, de 10 a 15 años y la muerte ocurre, en la mayoría de los casos por otra enfermedad más que por el mismo sarcoma. (5,7-9)
2. Africano no-SIDA: En la década de 1950 y 1960, apareció entre individuos de raza negra más jóvenes (25 a 40 años), una forma más agresiva de Sarcoma de Kaposi endémico; fue descrita en el África Central, representando el 9% de todos los cánceres en Uganda. Las lesiones casi siempre son nodulares, con un curso variable que puede ir desde la forma leve similar a la forma clásica hasta una forma local, muy agresiva que progresa hacia la muerte en un período de 5 a 8 años. (4,10,11)
3. Inmunodeprimidos y Trasplantados o Iatrogénico: Durante los años setenta el Sarcoma de Kaposi fue reportado entre un nuevo grupo de pacientes que recibieron terapia inmunosupresora para trasplantes renales y otras condiciones médicas. Las lesiones pueden ser localizadas o diseminadas. La proporción hombre-mujer es de dos a uno. Su evolución puede ser lenta o rápida, produciendo la muerte en un 30% de los casos. (6,12-14)
4. Epidémico o Asociado al SIDA: Temprano en los 80, se reportaron casos de Sarcoma de Kaposi en New York y San Francisco. Individuos infectados por el VIH, especialmente hombres homosexuales o bisexuales son actualmente el grupo con la más alta incidencia de una agresiva forma de Sarcoma de Kaposi conocida como Epidémico o Asociado al SIDA, apareciendo en un 15-20%, lo cual, por otro lado, raramente ocurre en individuos inmunocompetentes. Cursa como una enfermedad diseminada, aunque tiende a concentrarse en extremidades inferiores, genitales y con menos frecuencia en la cara. Es común la diseminación a la cavidad bucal. También pueden aparecer nódulos linfoides en un tercio de los casos al realizarse la autopsia. Las formas gastrointestinales y pulmonares aparecen en los estadíos más avanzados, cuando la enfermedad cutánea ya está presente. Es frecuente la afección a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, desde la orofaringe, que es una de las localizaciones más frecuentes. (3,6,15,16)

EPIDEMIOLOGIA.

Aunque el SIDA se describió por primera vez en Estados Unidos y es en este país donde se han publicado la mayoría de los casos, en la actualidad es una enfermedad conocida en más de 163 países. (3,16) El Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA ocurre mayormente en hombres homosexuales y bisexuales, se ha reportado solo en 1-3% de mujeres VIH+ y más probablemente si la mujer tiene una historia de contacto sexual con un bisexual, también en mujeres de ciertas regiones del Caribe y África con infección por el VIH adquirida heterosexualmente. Se ha reportado en otros grupos de riesgo de SIDA pero con una frecuencia mucho menor. Se presenta en el 26% de los homosexuales con SIDA, 9% de haitianos, 3% de drogadictos endovenosos heterosexuales, 3% de receptores de transfusiones, 3% de mujeres con SIDA, 3% de niños con SIDA y 1% de hemofílicos. (3,16-18) No se ha reportado Sarcoma de Kaposi en mujeres infectadas por el VIH heterosexualmente, pacientes con SIDA por transfusiones o en hemofílicos infectados iatrogénicamente. La proporción hombres /mujeres afectados por Sarcoma de Kaposi es de 8:1 en EEUU y Europa, y de 1:1 en África. (16,18)

En la población pediátrica la forma más frecuente de Sarcoma de Kaposi es como linfadenopatías, detectadas generalmente postmortem. La variante mucocutánea ha sido reportada también en niños infectados por el VIH a través de transfusiones sanguíneas. (3,19)

La incidencia de Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA ha disminuido significativamente desde el inicio de la epidemia en los años 80 cuando el 32.7% de los pacientes con SIDA desarrollaron Sarcoma de Kaposi en alguna localización, la tasa reportada en los 90 fue de 13,1% y actualmente del 9,9%. La afección involucra al complejo bucal en el 43.5 - 55% de los casos diagnosticados, según el autor consultado. (3,6,17,18)

ETIOPATOGENIA.

Ningún ejemplo ilustra mejor las dificultades en entender la biología tumoral que el Sarcoma de Kaposi, la etiología de este tumor no es fácil de definir, una metástasis maligna no puede ser fácilmente distinguida del crecimiento no maligno que ocurre en múltiples sitios y muchos factores distintos contribuyen a la patogénesis del Sarcoma de Kaposi. (3,6,19,20)

¿Las cuatro formas epidemiológicamente distintas de Sarcoma de Kaposi actualmente son la misma enfermedad o son similares solo porque el mismo tipo celular está presente, así como en leucemias, linfomas y cáncer pulmonar.?

La primera ("clásica") forma de Sarcoma de Kaposi ocurre en hombres de edad avanzada del Mediterráneo o Europa del Este, no conociéndose factores ambientales contribuyentes. La forma endémica aparece en grupos de todas las edades y tampoco se conocen factores ambientales precipitantes, ni siquiera cuando es típicamente asociado con inmunodeficiencia. En contraste, los dos tipos remanentes de Sarcoma de Kaposi, aquellos asociados con el VIH-1 y trasplantes de órganos, se acompañan por alteraciones inmunes. Los hombres son predominantemente afectados en todas sus formas. (6,10)

Un segundo problema es la naturaleza evasiva de la célula tumoral. Muchas células en la lesión son claramente células normales que han infiltrado el tumor, tales como, leucocitos, etc. El tipo celular predominante en el tumor es una célula fusiforme, lo cual va acompañado por un anormal desarrollo de vasos sanguíneos y extravasación de sangre. Es razonable llamar a las células fusiformes (CF) "células tumorales", pero no existe evidencia directa de que esta sea neoplásica, con crecimiento autónomo más que una hiperproliferación de una célula normal (hiperplasia). Además, aunque la mayoría de las CF son de origen endotelial, existen evidencias de que algunas descienden de otros tipos tales como macrófagos y fibroblastos. Esto hace muy probable que solo algunas CF sean neoplásicas porque las células tumorales son usualmente de un mismo origen. Algunas citoquinas inflamatorias, (Ej. El Interferón ), pueden inducir una alteración fusiforme en células endoteliales y macrófagos. En consecuencia, se plantea que es una sobre simplificación inferir que las CF son neoplásicas o descienden de un único clon celular transformado. (6,21)

El tercer tópico de este problema sería ¿Existen algunas de estas células en la lesión por Sarcoma de Kaposi, o son todas el resultado de una respuesta inflamatoria crónica?

O sea, ¿Es el Sarcoma de Kaposi maligno o es una respuesta inflamatoria proliferativa, o ambas? Algunas evidencias indican que la mayoría de las células proliferativas del Sarcoma de Kaposi no son en realidad neoplásicas, los tres hallazgos histológicos del Sarcoma de Kaposi (angiogénesis, inflamación y proliferación) (3,5,10), la ausencia de una célula tumoral histológicamente discernible, la regresión espontánea en ocasiones de la lesión, la usual falta de anomalías cromosómicas, la aparición de lesiones de Sarcoma de Kaposi en múltiples partes del cuerpo al mismo tiempo y la equívoca y variable clonalidad (lesiones monoclonales en algunos casos, oligo e incluso policlonalidad en otros. Por lo tanto, ¿Es el Sarcoma de Kaposi realmente una neoplasia maligna?

Los virus y la etiopatogenia

La etiología viral de este tumor fue sospechada tiempo antes del inicio de la epidemia de SIDA. En 1972, se encontraron partículas similares a herpesvirus en células tumorales de Sarcoma de Kaposi, que fueron luego atribuidas al Citomegalovirus (CMV). Durante todos estos años, se han postulado una serie de virus como agentes etiológicos de esta enfermedad, incluyendo al CMV, virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la Varicela Zóster (VVZ), virus del herpes Humano 6 (VHH6) y el Papiloma Virus Humano (PVH) entre otros; sin embargo no se ha podido establecer el rol de ninguno de ellos en la patogenia del Sarcoma de Kaposi. (4,6,9,14)

En diciembre del año 1994, Chang y colaboradores, empleando una novedosa técnica denominada análisis de diferencias representativas, identificaron secuencias de AND de un herpesvirus no conocido hasta ese momento, en lesiones de Sarcoma de Kaposi de pacientes con SIDA, sugiriendo que un nuevo gamma-2 herpesvirus, ahora denominado herpesvirus asociado al Sarcoma de Kaposi (HASK) o virus del Herpes Humano 8 (VHH8), pudiera ser el agente patogénico del Sarcoma de Kaposi. (4,5)

El VHH8 es un virus linfotrópico y su homología con otros gamma herpesvirus oncogénicos, sugieren que este nuevo agente, factor vinculado a las cuatro formas epidemiológicas de Sarcoma de Kaposi, pudiera también jugar un papel en la aparición de los linfomas. Se ha encontrado la presencia de secuencias de AND en células mononucleares de sangre periférica y linfocitos B de pacientes con Sarcoma de Kaposi, sugiriendo que el virus se encuentra diseminado en el organismo, pero como el VEB, el mismo probablemente no se detecta en muchos individuos. Quizás el compromiso inmunológico permite el incremento en la expresión del agente. (21,22)

Para establecer el papel causal del VHH8 en el Sarcoma de Kaposi, es imperativo demostrar que la infección precede a la aparición de la enfermedad. Gao y colaboradores, mostraron de manera convincente que la seroconversión predice la aparición del Sarcoma de Kaposi, y que la presencia de Anticuerpos (Acs) al VHH8 es un indicador fiel de exposición pasada al virus. (4,6)

Esto implica que las cuatro formas de Sarcoma de Kaposi son verdaderamente una, pero con diferentes, pero desconocidos, cofactores agravantes. Es también claro, por lo tanto, que el VHH8 por si solo es un factor de bajo riesgo para el desarrollo del Sarcoma de Kaposi. Para ilustrar, la mayoría de los reportes sugieren de un 2-10% de prevalencia global para el VHH8, con tasas mayores en algunas áreas. Asumiendo un 5% de prevalencia de VHH8 en EEUU y una incidencia de Sarcoma de Kaposi en hombres de 0.3 casos por 100 000, la tasa de VHH8 es de un caso de Sarcoma de Kaposi por cada 17000 infecciones por el virus; la infección por VIH-1 se asocia con un enorme incremento (factor de 20 000 a 50 000) en la incidencia de Sarcoma de Kaposi en la presencia de VHH8. (2,16,17,23)

Se necesitan otros factores virales que participan en la inducción del cáncer. Se requiere de la presencia de muchas citoquinas, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FCF), interleuquina 6 (IL-6) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) que, como se plantea en el acápite de las características del agente, son producidas por las células B infectadas con el virus y las células del Sarcoma de Kaposi, las cuales probablemente controlan el crecimiento celular a través de un lazo autocrino / paracrino. Ensoli y colaboradores han demostrado que la proteína Tat del VIH coopera con el FCF para inducir las lesiones de Sarcoma de Kaposi, aunque la infección por el VIH no es condición necesaria para la aparición del tumor. (3,5,6)

Además de las citoquinas existen moléculas extracelulares de matriz e integrinas que son necesarias para el desarrollo de las lesiones vasculares características del Sarcoma de Kaposi. Las integrinas modulan la formación de nuevos vasos sanguíneos empleando la vía de las proteínas que prolongan la vida celular (Bcl-2) y Bcl-xl) o las que promueven la apoptosis (Bcl-xs y Bax). (19,20)

También se ha reportado un incremento en la expresión de CD40 (un miembro de la familia del receptor para el factor de crecimiento del nervio). Quizás, los productos genéticos, como el VEB incrementan la expresión de CD40 y otras proteínas importantes como la Bcl-xl y ciclinas celulares conduciendo a un incremento aberrante de las células endoteliales y fusiformes y las células B, resultando en la patogénesis del Sarcoma de Kaposi, del LEP y de la enfermedad multicéntrica de Castleman. Aparejado a esto, está el rol de la respuesta inmune en la regulación del VHH8 y el desarrollo del Sarcoma de Kaposi. La inmunosupresión es un cofactor importante y probablemente permite elevada replicación viral. (3,5,23)

Debido a los hallazgos epidemiológicos, en particular la distribución de Acs al VHH8 y su presencia constante en las lesiones de Sarcoma de Kaposi (empleando la técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (RCP) han sido identificados fragmentos del genoma de este virus en más del 90% de los casos), se plantea el rol de este virus en la patogénesis del Sarcoma de Kaposi; pero su papel exacto en el desarrollo de las lesiones está por ser dilucidado. Algunos resultados sugieren que el ácido nucleico del virus se integra en un cromosoma de la célula transformándola en maligna y reclutando otras células normales. Otros plantean que es necesario el estímulo constante del VHH8 para producir células tumorales y que progrese la enfermedad, comportándose así como un proceso hiperplásico inflamatorio. Este tópico es más que académico; si el Sarcoma de Kaposi no es una neoplasia y requiere replicación del VHH8, futuras investigaciones sobre terapia incluirán lógicamente estrategias antivirales. Si, no obstante, las células neoplásicas son un componente invariable de la lesión Sarcoma de Kaposi, aún en las etapas iniciales del desarrollo tumoral, el tratamiento debe enfocarse sobre drogas citostáticas o citotóxicas. (3,10,21,24)

Según Gallo(6) el VHH8 facilita la hiperplasia de algunas células endoteliales infectadas y también células vecinas, mediante acción paracrina y no transformando sus células blanco. En este escenario, cuando ocurre la transformación, involucra linajes separados, muchas células tumorales reales nunca fueron infectadas por el VHH8.

La predominancia masculina en Sarcoma de Kaposi es otro enigma remanente. Explicaciones sobre esto usualmente invocan una mayor prevalencia de VHH8 en hombres pero no se han hecho estudios epidemiológicos al respecto.


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Revista de Medicina y Ciencias de la Salud, de periodicidad quincenal, dirigida a los profesionales de la Salud de habla hispana. ISSN 1886-8924