CARACTERÍSTICAS ANATOMOPATOLÓGICAS.

Aspecto macroscópico:

Macroscópicamente en las localizaciones mucocutáneas aparecen como placas eritematosas o violáceas de aspecto infiltrado y tamaño que oscila desde milímetros hasta varios centímetros, teniendo en ocasiones forma nodular. En los ganglios linfáticos se aprecian lesiones hemorrágicas que por su tamaño pueden pasar inadvertidas. (1,4,15)

En la mayor parte de los órganos afectados aparecen también lesiones en forma de placas o nódulos con áreas hemorrágicas, que frecuentemente se asocian con los vasos sanguíneos. Es común la diseminación a la cavidad bucal. De este parte la clasificación clínica de la enfermedad según Krigel: (3)

Estadío I: Afectación cutánea.
Estadío II: Afectación cutánea agresiva, pudiendo afectar o no a los ganglios regionales correspondientes.
Estadío III: Afectación cutánea generalizada o de ganglios linfáticos.
Estadío IV: Afectación visceral.

Lesiones bucales:

El Sarcoma de Kaposi envuelve la cavidad bucal en más del 55% de los pacientes con esta neoplasia; puede ocurrir en cualquier sitio de la mucosa bucal pero involucra comúnmente la mucosa queratinizada y adherida. La localización de preferencia es el paladar duro y la encía. En algunos pacientes la cavidad bucal es el único sitio donde se implanta el Sarcoma de Kaposi; un tercio de los pacientes con Sarcoma de Kaposi bucal tiene diseminación en otros sitios. (2,5,25,26)
Las lesiones en etapas tempranas se presentan planas, azul púrpura o rojo púrpura, coloración que no "blanquea" con la presión, estas deben diferenciarse de lesiones vasculares benignas, equimosis, anomalías de las glándulas salivales, melanoma, granuloma piógeno y angiosarcomas. En estadíos tardíos las lesiones se vuelven elevadas y nodulares. Estas, al progresar, se pueden ulcerar y se asocian con dolor y sangramiento. Se han descrito lesiones no pigmentadas, lo cual dificulta un diagnóstico oportuno. (2)

Cuando el Sarcoma de Kaposi afecta la encía, provoca un aumento de volumen difuso de la papila interdental, lo que recuerda a la enfermedad periodontal, en ocasiones con formación de bolsas, las cuales pueden infectarse secundariamente y asociarse a Candidiasis. Las lesiones linguales usualmente afectan la parte media de la cara dorsal con aumento de volumen con coloración normal o más pálida. (5,25,26)

Aspecto microscópico:

Microscópicamente, como ya se ha dicho, los caracteres histológicos del Sarcoma de Kaposi son similares para cualquier tipo epidemiológico. El tumor está constituido preferentemente por células fusiformes, que con frecuencia se ordenan en espacios vasculares y se acompañan de extravasación de hematíes y presencia de pigmentos hemosiderínicos. Los elementos tumorales muestran escasas atípias y mitosis, aunque se han descrito formas sarcomatosas. Un componente característico es la presencia de glóbulos eosinófilos de aspecto hialino, que se localizan con preferencia en el interior del citoplasma, aunque pueden observarse en el espacio extracelular. Su tamaño es inferior al de los hematíes, entre sus propiedades tintoriales destacan el ácido periódico de Schift (PAS), positividad diastasa resistente, se tiñen de rojo brillante con Floxina Tartracina y de azul oscuro con Hematoxilina Fosfotungstica. Las formaciones hialinas son de gran utilidad para el diagnóstico diferencial, aunque pueden faltar. El tumor se acompaña de una reacción inflamatoria linfoplasmocitaria que es muy variable y casi siempre desarrollada en las formas precoces, que a su vez suelen ser de predominio angiomatoso. (2,25-27)

Los estudios más recientes consideran cuatro variedades histológicas:
- Angiomatoso de células fusiformes.
- Inflamatorio.
- Mixto.
- Pleomórfico.

DIAGNOSTICO.

El Sarcoma de Kaposi se ha diagnosticado durante muchos años mediante el análisis anatomopatológico de las lesiones. Sin embargo, a partir del descubrimiento del VHH 8 como probable agente responsable de esta neoplasia, se han desarrollado una serie de técnicas que permiten hacer estudios poblacionales así como diagnosticar la presencia del virus antes que aparezcan las lesiones. (3,5,6)

Aislamiento en cultivo de células: Hasta el momento actual no se ha podido realizar aislamiento del VHH 8 en lesiones de Sarcoma de Kaposi; sin embargo, Cesarman y colaboradores en 1995 lograron establecer una línea celular infectada de forma permanente con el VHH 8 a partir de células de LEP, denominadas BC-1, la cual además estaba infectada con el Virus de Epstein-Barr (VEB); un tiempo después se establecieron otras líneas celulares nombradas BCBL-1 y BCP-1, que solo se encuentran infectadas por el VHH 8. Estas líneas celulares han servido como sustrato para una serie de trabajos de seroprevalencia, así como para estudios de caracterización del agente. (10,19)

Pruebas serológicas: Se han empleado varios ensayos serológicos que difieren en el antígeno "blanco" usado así como en el método para detectar anticuerpos (Acs) contra estos antígenos (Ag).

Los ensayos de "primera generación" fueron posibles debido a la disponibilidad de líneas celulares de LEP las cuales están infectadas de manera estable con el VHH 8. Estas células, en un inicio eran tratadas con n-butirato, para inducir la liberación de una proteína de ciclo lítico (p40) la cual era usada como Ag para inmunoblots. En la prueba de inmunofluorescencia indirecta (IFI), el suero del paciente reconocía también los Ags citoplasmáticos de estas celulas inducidas.

Los Ags de fase latente expresados en células BC-1 no inducidas han sido también empleados en inmunoblots. Estos Ags son expresados solo en la fracción nuclear de las células y por ello se les dio el nombre de Ags Nucleares Latentes (LANA). (3,5,27)

La limitación de estos ensayos de primera generación consistía en que ellos se realizaban con líneas celulares que estaban infectadas con el VEB y con el VHH8. Más tarde se comenzaron a utilizar las células BCBL-1 que solo están infectadas con el VHH8. El suero de pacientes con Sarcoma de Kaposi reconoce Ags nucleares latentes en estas células. (15,21)

Los ensayos de "segunda generación" se han desarrollado usando Ags recombinantes para detectar Acs frente a una misma proteína denominada proteína Orf 65 o Ag menor de la cápside viral. Se han realizado estudios que demuestran que no existe reacción inmunológica cruzada entre el VEB y el VHH8. Davis y colaboradores describieron un ELISA en el cual el Ag es un polipéptido sintético de 18 aminoácidos que se corresponde con un fragmento de secuencia de aminoácidos de la proteína menor de la cápside viral. Estos ensayos de segunda generación ofrecen una ventaja considerable en términos de caracterización del Ag y por ello, una mayor especificidad; la sensibilidad aún no está bien definida. (3,5,6)

Reacción en Cadena de la Polimerasa (RCP): Este virus fue descubierto empleando la tecnología de la RCP. A partir de ese momento se desarrollaron múltiples ensayos basados en la RCP con el fin de investigación y caracterización del agente así como para diagnóstico. Se han empleado fragmentos de diferentes genes como "blanco" para la RCP, de ellos los más usados han sido: el gen que codifica para la proteína menor de la cápside viral, para las del tegumento y para la AND polimerasa viral. Se plantea que de un 70 a 100% del ADN extraído de lesiones de casos con Sarcoma de Kaposi es positivo mediante RCP mientras que solo se va a detectar en un 50% de los sueros de estos pacientes. Se emplean además las técnicas de hibridización y secuenciación de ácidos nucleicos con el objetivo de caracterizar el agente. (21,22)

TRATAMIENTO DEL Sarcoma de Kaposi Y LA INFECCIÓN POR EL VHH8.

La elección terapéutica para el Sarcoma de Kaposi depende del tipo y localización de las lesiones, el curso y extensión de la enfermedad y el estatus del paciente con infección por VIH. Debido a que el tratamiento no es curativo, con la posible excepción del Interferón  la mayoría de la terapia es paliativa. (2,3,28-30)

Tratamiento local

El tratamiento local del Sarcoma de Kaposi es importante para el control del dolor, edema, mejorar la función y la apariencia estética. Se reserva generalmente para la enfermedad localizada e incluye radiación, quimioterapia intralesional y escisión quirúrgica. La Vinblastina intralesional (0.01 - 0.1 mg x lesión) en lesiones mayores de un centímetro de diámetro produce respuesta en un 60-90% de los casos, la cual persiste por algunos meses. El dolor local y las alteraciones en la pigmentación de la piel o mucosa ocurren como efectos adversos. El uso de agentes esclerosantes como el tetradecil sulfato de sodio, para el tratamiento intralesional de lesiones bucales, ha reportado buenos resultados. La inyección intralesional de Interferón  (INF) a bajas dosis (< 2 mU/ m2) o a altas dosis (>18 mU/ m2), (este solo se ha documentado para pacientes con conteos celulares mayores de 200c x mm3, con resultados variables.) o Factor de Necrosis Tumoral  (FNT), produce una respuesta beneficiosa en casi todos los casos, aunque este efecto ocurre de manera lenta. (3,4,27,31)

La crioterapia con Nitrógeno líquido, cuando se trata de pocas lesiones pequeñas y particularmente maculares, es otro tratamiento común; aunque en ocasiones deja pigmentaciones carmelitas residuales e hipo o hiperpigmentación, estéticamente desfavorables.

La Radioterapia es una de las modalidades más empleadas, especialmente en lesiones situadas en sitios anatómicos de difícil acceso; tales como mucosa bucal, conjuntiva, cara, etc. La radiación ionizante a bajas dosis, 800 a 3000 radiaciones, es bien tolerada en piel, en lesiones bucales es común la aparición de mucositis. Wulf trató 61 pacientes con 2590 tumores de Kaposi usando Rx con profundidad media de acuerdo al espesor del tumor; administrando cuatro Gy dos veces con intervalos de dos semanas usando 29-50 Kv en dependencia de la densidad o espesor del tumor. Con estas dosis se ha reportado regresión completa de lesiones en un 68% de los casos, con una recurrencia al año del 4% en piel y 7% en la mucosa bucal. Las biopsias mostraron cambios en el tejido. La División de Radiación Oncológica del centro Médico de Nueva York tienen considerable experiencia en el manejo del Kaposi Epidémico del SIDA. Cooper refiere diferencias en la respuesta de acuerdo a su localización. Las lesiones de pies dolorosas tienen malas respuestas en comparación con los de la cara o miembros superiores. (32-36)

Tratamiento sistémico.

La terapia sistémica está indicada para la enfermedad mucocutánea extensa, cualquier enfermedad visceral, linfedema o lesiones locales dolorosas. El INF ha sido evaluado en algunos tratamientos, mostrando una eficacia de un 30 a 45%. Se han empleado otros quimioterápicos como son Adriamicina, Bleomicina, Doxorubicin, Daunorubicin y Vincristina o Vinblastina, para pacientes con diseminación mayor de 25 lesiones cutáneas , edema y/o compromiso y terapia combinada con Vincristina 2.0 mg  Bleomicina 15 unidades por mm3  Adriamicina 20 mg/ m2 es dado semanalmente en pacientes con Sarcoma de Kaposi muy avanzados con una tasa de respuesta de 88%. Se complementa con INF a 15 millones de unidades /día. La frecuencia de infecciones oportunistas en este grupo fue de un 25% comparada con un 61% en otros protocolos de tratamiento. No obstante, la anemia, las múltiples infecciones con organismos oportunistas y la inmunodeficiencia asociada con el Sarcoma de Kaposi epidémico pueden limitar el uso de una quimioterapia intensiva. Se reconoce que las lesiones recientes responden mejor que las antiguas. (3,4,34-38)

Existen considerables dificultades en la comparación de los diferentes protocolos de quimioterapia para pacientes con Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA ya que no se ha utilizado un sistema uniforme de estadiamiento en los ensayos clínicos. Las altas tasas de remisiones parciales apreciados con el empleo una sola droga pueden reflejar pacientes con mejor pronostico o con enfermedad limitada. Algunos de los regímenes más agresivos con múltiples drogas se han empleado solo después del fallo del tratamiento con una única droga o en pacientes con severa inmunodepresión. El Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK) recomienda Adriamicina, Vincristina semanal EV con bolos de 1.4 a 2 mg x Kg de peso y Vinblastina semanal EV con bolos 0.1 mg x Kg de peso. La duración media de la remisión es menor a ocho meses. No se reportan respuestas duraderas con ningún protocolo. (10,36-38)

Deben realizarse aún muchos estudios para determinar el tratamiento óptimo de los pacientes con Sarcoma de Kaposi.

Nuevas estrategias de tendencias terapéuticas.

Debido a que el Sarcoma de Kaposi se reconoce como una enfermedad dirigida por factores paracrinos y autocrinos, citoquinas y mecanismos de angiogénesis, el cual podría constituir un blanco efectivo para los estudios moleculares de tratamiento, se han empleado algunos inhibidores de la IL-6, como el ácido retinoico, obteniéndose una respuesta parcial. El INF puede inhibir la angiogénesis. Se ha reportado una disminución de tamaño de las lesiones de Sarcoma de Kaposi o una regresión completa de las mismas empleando gonadotropina coriónica humana por vía intralesional o sistémica. También se ha empleado la Talidomina, un inhibidor del FNT-, la cual produce regresión de las lesiones de Sarcoma de Kaposi. (3,34,37)

El tratamiento con el uso de hipertermia por perfusión extracorpórea se ha reportado que induce respuesta favorable en un 65% de los pacientes, pero produce efectos adversos de tipo cardiovascular y del sistema nervioso en un 12% de los casos. (3,35)

En estudios previos, se ha demostrado que las terapias antivirales concurrentes para el VIH pueden beneficiar a pacientes con Sarcoma de Kaposi. La de terapia antirretroviral combinada con inhibidores de proteasas indujo remisión de las lesiones de Sarcoma de Kaposi en un paciente. También se ha detectado la desaparición de AND del VHH8 de las células mononucleares de pacientes infectados. (3,5,36)

Ciertas drogas antiherpéticas pueden influenciar el comportamiento del Sarcoma de Kaposi entre personas infectadas con el VIH. Mocroft y colaboradores estudiaron 3688 pacientes infectados con el VIH los cuales se siguieron por un período de 4,2 años. El uso de Foscarnet o Ganciclovir se asoció con reducción significativa en la aparición subsecuente del Sarcoma de Kaposi, mientras que el Aciclovir no tuvo estos efectos. Existen otros trabajos donde no se obtuvo este efecto beneficioso del Foscarnet y Ganciclovir. (2,4,34)