Se necesitan grandes dosis para fijar de manera efectiva la totalidad de los áci­dos biliares intestinales y la eficacia global del fármaco está mermada por un aumento compensador de la sín­tesis de colesterol hepático estimulada por la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de velocidad de la síntesis de colesterol. Los secuestrantes de ácidos biliares rebajan el colesterol total y el LDL aproximadamente de un 15 a un 25% a posología máxima.  Los niveles de triglicéridos no se ven afectados general­mente, aunque en ocasiones se produce un aumento signi­ficativo. El colesterol HDL aumenta, por lo general, alrededor de un 30%. La relación dosis-respuesta de las resi­nas no es lineal: gran parte del efecto sobre el colesterol LDL se consigue a dosificaciones bajas, con un efecto re­lativo declinante en dosis mayores.

La seguridad de esta clase de medicamento es su mayor ventaja. Puesto que los medicamentos no entran en la cir­culación sistémica, los efectos adversos observados predo­minantemente son los síntomas gastrointestinales inespe­cíficos (se pueden aliviar administrando el fármaco con las comidas, añadiendo al tratamiento reblandecedores de heces y aumentando la cantidad de fibra en la dieta), los cuales, sin embargo, pueden obstaculizar seriamente el cumplimiento del tratamiento, problema al que se añaden la dificultad de su administración y el mal sabor que les caracteriza. Otros posibles efectos secundarios son la fijación ines­pecífica de vitaminas liposolubles y de fármacos adminis­trados oralmente como cumarina, diuréticos, digital, betabloqueantes y hormonas tiroi­deas. Deben administrarse al menos 1 h después o 4 h antes de otras medicaciones administradas oralmente para impedir la fijación.

Se han usado como monoterapia y en combinación con otros fármacos en va­rios ensayos de prevención primaria y secundaria. En el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial  los niveles medios de colesterol total y colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) séricos descendieron el 13 y el 20%, respectivamente, en el grupo en el que se empleó colestiramina con una sig­nificativa reducción del 19% en el riesgo combinado de muerte por cardiopatía coronaria e infarto de miocardio no fatal. Además, la necesidad de bypass de arteria coronaria dis­minuyó el 17% y también presentaron mejoría otros pará­metros, tales como la aparición de test de esfuerzo positi­vo y la incidencia de angina. La eficacia de los secuestrantes de ácidos biliares en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes se ha demostrado en varios ensayos de prevención secundaria.

El St. Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS) evaluó el efecto sobre la progresión de la aterosclerosis de la terapéutica dietética sola y con colesti­ramina (16 g/día). En los dos grupos de tratamiento activo se observaron beneficios vasculares y una reducción de episodios clíni­cos. En el grupo que recibió dieta y terapéutica colestira­mínica, la anchura absoluta media de los segmentos coro­narios estudiados aumentó 0,103 mm, en comparación con un aumento de 0,003 mm en el grupo que recibió sólo tra­tamiento dietético y con una disminución de 0,201 mm en el grupo de asistencia normal (p <0,05). Se registró un epi­sodio cardíaco en el grupo dieta más colestiramina y tres en el grupo sólo dieta, en comparación con diez en el gru­po de asistencia normal. Este beneficio significativo (p <0,05) fue mayor que el esperado dados los modestos cam­bios de anchura absoluta de los segmentos coronarios.

Inhibidores de los hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa

Lovastatina: 10-80 mg/día

Pravastatina: 10-40 mg/día

Simvastatina: 5-40 mg/día

Fluvastatina: 20-80 mg/día

Atorvastatina: 10-80 mg/día

Cerivastatina: 0.1-0.3 mg/día

Estos fármacos han probado ser sumamente eficaces para reducir los niveles de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), y su eficacia no parece disminuir con el tiempo. Actualmente fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina están admitidos para el uso por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. en el tratamiento de la dislipidemia.

El colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) baja entre un 25 y un 40% con el uso de las es­tatinas. El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) sube entre el 5 y el 10% y los triglicéridos bajan entre un 10 y un 20%, aproximadamente. Lovastatina, pravastatina y simvasta­tina son más o menos equipotentes a las dosis recomenda­das, mientras que la fluvastatina parece ser algo menos potente a dosis equi­valentes. Las más potentes son la atorvastatina y la cerivastatina.

Estos medicamentos bajan los niveles de colesterol circulante inhibiendo la hidroxi-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de velocidad de la síntesis de colesterol, y reduciendo así su producción celular. Este tratamiento aumenta el número o la capaci­dad de los receptores LDL, incrementando el aclaramiento de lipoproteínas que contienen apo B o apo E. Sin embar­go, el mecanismo de estos fármacos debe ser más comple­jo de lo que se pensaba originalmente. Así, se considera que disminuyen la producción hepática de apo B 100 y alteran la posterior producción de lipoproteínas que contienen apo B 100. Algunos datos indican que estos medicamentos inhiben la absorción de colesterol dietético, aunque este mecanismo no se considera importante. No está claro el mecanismo del aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad); parece ser que la terapéutica inhibi­dora de la reductasa altera la producción de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) por el hígado o el tracto gastrointestinal, si bien el incremento del colesterol HDL puede estar aso­ciado a la disminución de niveles de lipoproteínas de muy alta y alta densidad (VLDL y LDL).

El perfil de seguridad de las estatinas es favorable, aun­que se han observado unos cuantos efectos secundarios se­rios y son limitados los datos de seguridad a largo plazo.   Los dos principales efec­tos adversos observados hasta la fecha son hepatotoxicidad y miopatía. En con­junto, las elevaciones de transaminasas 3 veces superiores al límite superior de lo normal suceden en aproximada­mente el 1 % de los pacientes, son ligeramente más frecuentes a dosificaciones máximas y suceden generalmente en los 12 primeros meses. Parecen normalizarse al suspender la ad­ministración de fármacos, y suelen presentarse de forma asintomática, por lo que es nece­saria una vigilancia periódica de enzimas hepáticas.

Las elevaciones de creatínfosfoquinasa de los pacientes que to­man una estatina son difíciles de evaluar. La frecuencia de mio­patía significativa, definida como unos niveles de creatínfosfoquinasa (CPK) por encima de 3 veces el límite superior de lo normal, es aproxi­madamente 0, 1 % con el uso de estatinas. Se han observado rabdomiolisis y otras reacciones graves, pero generalmen­te en pacientes con múltiples problemas de salud o que recibían otras medicaciones. El uso concomitante de gem­fibrozil, eritromicina, ácido nicotínico y ciclosporina au­menta la posibilidad de miopatía. Sin embargo, elevaciones moderadas de creatínfosfoquinasa (CPK) no requieren por sí mismas la sus­pensión del medicamento.

Aunque el beneficio clínico de estos fármacos en pre­vención primaria no se ha evaluado en un ensayo grande, doble ciego y controlado con placebo, sí se han realizado diversos ensayos de prevención secundaria supervisados por angiografía utilizando estatinas como monoterapia y en combinación con otros medicamentos. Estos ensayos prue­ban que la terapéutica hipolipemiante agresiva retarda la progresión de la aterosclerosis y aumenta la frecuencia de la regresión, determinada por el cambio de la estenosis de las lesiones medido por angiografía. Además, el benefi­cio clínico observado en varios de estos ensayos ha supera­do lo que se esperaba dado el modesto grado de beneficio anatómico y la corta duración de los ensayos.  Por ejemplo, en dos estudios de regresión recientes utilizando pravastati­na, los estudios Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I) y Pravastatin, Lipoproteins and Atherosclerosis in the Carotids (PLAC II) se ha ob­servado beneficio clínico significativo (disminución del número de infartos) durante 6 meses de terapéutica activa.

Probucol: 1000 mg/día en dos dosis

Aunque el probucol se ha utilizado durante varias déca­das en la práctica clínica, su papel terapéutico continúa siendo objeto de controversia y su mecanismo de acción no está claro.  El fármaco rebaja el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) entre un 10 y un 20%, aunque la respuesta es mucho menos previsible que en otros fármacos (está en relación con diferencias genéticas de estructura de apo E). No se considera un fármaco de primera lí­nea, porque también rebaja el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) en un 20­-30%.  Los niveles de triglicéridos no se ven afectados por lo general. El probucol no necesita, en apariencia, que funcionen los receptores LDL para bajar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y es útil en la hipercolesterole­mia familiar. Se ha visto que el medicamento retarda la aterosclerosis en modelos animales y en el hombre.

Este fármaco aumenta la tasa catabólica fraccionaria de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), disminuye la sín­tesis de colesterol por el hígado y disminuye la producción hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos. La disminución de colesterol HDL no parece eliminar la posibilidad de inversión de la aterosclerosis con el uso de probucol.  Por ejemplo, se ha observado que el probucol in­crementa la transferencia de colesteril éster de HDL a li­poproteínas que contienen apo B, especialmente LDL, lo que reflejaría un aumento del transporte inverso de coles­terol por aumento del flujo de colesterol celular a la circu­lación. También se ha observado que el probucol esti­mula la proteína de transferencia de colesteril éster, un efecto que fomentaría el transporte inverso de colesterol.  Sin embargo, todavía son necesarias nuevas investigacio­nes para aclarar los efectos del probucol sobre el metabo­lismo de las lipoproteínas.

Este fármaco hipolipemiante es un potente antioxidante y puede inhibir la modificación oxidativa de colesterol lipoproteínas de baja densidad que se cree necesaria para su interiorización por macrófagos. El probucol parece causar escasos efectos secundarios a la dosis recomendada de 500 mg dos veces al día.  Los efec­tos secundarios apreciados más frecuentemente son moles­tias gastrointestinales inespecíficas, tales como náuseas, estreñimiento, pirosis y prolonga­ción del intervalo QT, aunque son raras las arritmias ven­triculares graves. Hay escasos datos de ensayos clínicos sobre los benefi­cios del probucol en la reducción de enfermedad coronaria. El Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST) ha evaluado el efecto de la terapéutica con pro­bucol sobre la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis femoral. Aunque el ensayo ha confirmado que el probucol inhibe la oxidación de lipoproteínas in vivo, no se ha observado ninguna me­jora clínica. Otro estudio, sin embargo, sí ha demostrado retraso en la progresión de la enfermedad carotídea.

Ácido nicotínico

Niacina: 200 mg/d en dos dosis

El ácido nicotínico (niacina), una vitamina B esencial, afecta favorablemente en dosis farmacológicas a todas las principales subfracciones lipídicas. Frecuentemente se ne­cesita una dosis superior a 4,5 g/día para obtener la máxi­ma eficacia, aunque a veces se ven respuestas satisfactorias a dosis menores. Los triglicéridos bajan entre un 40 y un 60%, el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) baja entre el 25 y el 30% y se puede conseguir un aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) de 25 a 30%.

El mecanismo de acción del ácido nicotínico es comple­jo y aún no conocido en profundidad.  Posiblemente se basa en una menor producción de colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad), mediante la cual se reducen las concentraciones de los productos de catabolismo de VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y LDL. Son efectos contribuyentes una reducción de la liberación de ácidos grasos libres por los adipocitos, lo que disminu­ye la disponibilidad de estas partículas en la síntesis lipo­proteica y en el metabolismo lípido. Parte del aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) sería secundario a la reducción de LDL, aunque se ha observado disminuida por el medicamento la tasa catabólica fraccionaria de apo A-1.

Desgraciadamente, los efectos secundarios del ácido ni­cotínico son numerosos y pueden mermar seriamente la efi­cacia a largo plazo debido al escaso nivel de cumplimien­to del tratamiento por parte del paciente. Aunque algunos de estos efectos secundarios son irritaciones sin importan­cia y no afectan seriamente a la tolerancia a largo plazo, el ácido nicotínico se ha asociado a complicaciones graves, en ocasiones incluso amenazadoras para la vida del paciente. Se recomienda que la te­rapéutica con ácido nicotínico se inicie a una dosis dividi­da baja y se aumente gradualmente a intervalos semanales hasta obtener el mayor rendimiento.

Los efectos secundarios más frecuentes del ácido nicotí­nico son las manifestaciones cutáneas y gastrointestinales. La vasodilatación y el rubor cutáneos son prácticamente ge­nerales, pero suelen atenuarse con el tiempo. Este rubor, me­diado por prostaglandinas, puede ser sumamente molesto, pero se puede atenuar por medio de premedicación con as­pirina u otros inhibidores de las prostaglandinas. En conta­das ocasiones, las manifestaciones cutáneas pueden consis­tir en acantosis nigricans.

Por otro lado, el ácido nicotínico exacerba la diátesis ulcerosa y se debe usar con extraordinaria precaución en pacientes con ante­cedentes de úlcera péptica. Además, puede presentarse hepatotoxicidad y, aunque suele ser leve, en ocasiones causa insuficiencia hepática fulminante. Como la hepatotoxicidad inducida por ácido nicotínico es casi siempre asintomática o asociada a leves síntomas ines­pecíficos, es necesario vigilar periódicamente las enzimas hepáticas. Las elevaciones ligeras de transaminasas no obli­gan a suspender el tratamiento, pero sí puede necesitarse una observación detenida y la reducción de la dosis a emplear.

El tratamiento con ácido nicotínico se asocia a una am­plia gama de efectos metabólicos, como hiperuricemia y empeoramiento de la tolerancia a la glucosa por lo que está relativamente contraindicado en los pacientes de diabetes mellitus. Pueden darse elevaciones de creatínfosfoquinasa con el uso del ácido nicotínico, aunque es rara la miopatía. La posibilidad de dicha miopatía aumenta con el uso concomitante de una estatina.

Se han registrado gran cantidad de datos relativos al uso de ácido nicotínico en prevención primaria y secundaria. En el Coronary Drug Project, estudio de prevención secundaria, el colesterol total descendió aproxima­damente en un 10%  y los tri­glicéridos se vieron reducidos en un 25%. La mortalidad total y la cardiovascular no se afectaron significativamente por la terapéutica con ácido nicotínico durante el ensayo, aunque se apreciaron menos infartos de miocardio en el grupo con tratamiento. En un estudio de seguimiento, realizado 9 años después de suspender los regímenes de tratamiento, registró que la mortalidad total en el grupo ácido nicotíni­co fue del 11 % menos que en el grupo placebo.

En el Familiar Atherosclerosis Treatment Study (FATS), que investigó los efectos de un tratamiento hipolipemiante agresivo sobre la progresión de lesiones ateroscle­róticas en hombres con arteriopatía coronaria y apo B elevada, los pacientes se aleatorizaron a placebo o a uno de dos grupos tratamiento: 4 g/día de ácido nicotínico y 40 mg/día de lovastatina o 4 g/día de ácido nicotínico y 30 g/día de colestipol. Los dos grupos tratamiento presentaron regresión medida por angiografía, en tanto que se observó progresión en el grupo placebo, así como menor número de episodios cardiovasculares.