Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no insulinodependiente (DMNID) son, además de una enfermedad crónica, un importante e independiente factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, con especial expresión clínica en la esfera vascular cerebral, coronaria, vascular periférica y visceral (sobre todo en el área mesentérica). La afectación vascular en la aterosclerosis es la causa principal de muerte prematura en pacientes con diabetes de cualquiera de los dos tipos mencionados, suponiendo prácticamente el 80% de todas las muertes y el 75% de todas las hospitalizaciones de pacientes diabéticos.
Factores de Riesgo Cardiovascular. Diabetes Mellitus Insulindependiente y no insulindependiente.
Juliana Caballero Gueto, Marta Villa López, Alfredo López González, Francisco Caballero Gueto
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. DIABETES.
INTRODUCCIÓN
Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no insulinodependiente (DMNID) son, además de una enfermedad crónica, un importante e independiente factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, con especial expresión clínica en la esfera vascular cerebral, coronaria, vascular periférica y visceral (sobre todo en el área mesentérica). La afectación vascular en la aterosclerosis es la causa principal de muerte prematura en pacientes con diabetes de cualquiera de los dos tipos mencionados, suponiendo prácticamente el 80% de todas las muertes y el 75% de todas las hospitalizaciones de pacientes diabéticos.
Independientemente de la lesión isquémica, el diabético puede verse afectado por una miocardiopatía metabólica, patogénicamente diferente de la afectación ateromatosa, que puede manifestarse de forma precoz con clínica de insuficiencia cardiaca y es objetivable a través de estudios morfofuncionales del corazón.
La diabetes afecta a la aterogénesis a través de numerosos mecanismos potenciales. Probablemente, los efectos específicos de la hiperglucemia estén mediados por la glucosilación y glucooxidación irreversibles de proteínas estructurales en la pared arterial y por un mayor potencial para la lesión oxidativa.
Sin embargo, la diabetes va asociada, también, a diversos factores que contribuyen a la aterosclerosis acelerada. La mayor parte de estos factores son reconocidos también como factores de riesgo independientes de la aterosclerosis y la enfermedad arterial coronaria:
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina provocadas por factores genéticos o la obesidad forman parte integral de la diabetes no insulinodependiente, ya que la combinación de estas dos alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono predispone aún más a estos pacientes a la cardiopatía coronaria. La resistencia a la insulina va asociada a otros factores de riesgo cardiovascular, como elevación de la tensión arterial, dislipemias, alteración de la fibrinolisis y un patrón de distribución central de la grasa.
Además, las acciones mitogénicas y proliferativas directas de la insulina sobre las células musculares lisas pueden contribuir al proceso aterosclerótico.
ATEROSCLEROSIS Y DIABETES
Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no dependiente (DMNID) son factores de riesgo poderosos e independientes de aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria (EAC), ictus y enfermedad arterial periférica. La prevalencia de la enfermedad cardiovascular en la población diabética (según el documento de consenso entre las Sociedades Españolas de Diabetes y Arteriosclerosis) se muestra en el siguiente esquema:
Prevalencia de la enfermedad cardiovascular en la población diabética española
Cardiopatía isquémica:
Enfermedad cerebrovascular:
Enfermedad vascular periférica:
La aterosclerosis es un problema de salud importante en pacientes con diabetes, justificando prácticamente el 80% de todas las muertes en este grupo de pacientes. Las tres cuartas partes de estas muertes se deben a enfermedad arterial coronaria (EAC), según el estudio Framingham el riesgo relativo de infarto de miocardio es un 50% más alto en hombres diabéticos y un 150% más alto en mujeres diabéticas que en la población sin alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado. La cuarta parte restante se debe a una mezcla de enfermedad vascular cerebral acelerada y periférica, cada una de las cuales tiene una incidencia de unas cinco veces mayor en pacientes diabéticos, en comparación con sujetos de las mismas características sin diabetes.
Por otro lado, considerando ahora la morbilidad, más del 75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones de la diabetes son atribuibles a enfermedad cardiovascular. La diabetes es también la causa más común de cardiopatía en personas jóvenes: más del 50% de los pacientes recién diagnosticados de diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) tienen enfermedad arterial coronaria en el momento del diagnóstico de la diabetes. Los sujetos diabéticos tienen una aterosclerosis de los vasos coronarios y cerebrales más extensa que los controles no diabéticos de sexo y edad comparable.
No parece que la diabetes sea la causa principal de aterosclerosis. Sin embargo, cuando está presente, la diabetes acelera la progresión natural de la aterosclerosis en todas las poblaciones.
Además de lo ya comentado, los diabéticos presentan un mayor número de vasos coronarios afectados, una distribución más difusa de las lesiones ateroscleróticas, un estrechamiento más grave de la arteria coronaria principal izquierda y una mayor prevalencia de ateromas complicados, con formación de fisuras en las placas.
Los individuos más jóvenes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) no se libran de esta afectación. Los estudios angiográficos que comparan los sujetos diabéticos con controles de características similares, indican que la principal diferencia entre los dos grupos es una frecuencia significativamente mayor de enfermedad de múltiples vasos en diabéticos.
La diabetes afecta a la aterogénesis a través de diversos mecanismos potenciales.
Muchos de los efectos proaterogénicos de la diabetes están relacionados con alteraciones en la concentración de lipoproteínas y con alteraciones en la composición de las mismas que se vuelven más aterogénicas. Entre estas últimas se encuentran el aumento de liproteínas de muy baja densidad (VLDL), liproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas y disminución de las liproteínas de alta densidad (HDL) lo cual, «per se», es factor de riesgo cardiovascular.
La hipertensión tiene una mayor prevalencia entre individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), sobre todo los que han desarrollado nefropatía.
Los niveles circulantes de insulina elevados en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) pueden ser también aterogénicos. Además, la hiperinsulinemia es un marcador para otros factores de riesgo, como la hipertensión y un perfil de lipoproteínas aterogénico, que a menudo coexisten.
En la diabetes existe un estado procoagulante debido al aumento de los niveles de factores de la coagulación, al aumento de la agregación plaquetaria y a la disminución de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
La alteración de la liberación de mediadores vasoactivos por las células endoteliales da lugar a una modulación anormal del tono del músculo liso vascular.
Los efectos exclusivos de la hiperglucemia mediados por el mecanismo de glucoxidación de proteínas aumentan la aterogenicidad afectando a las proteínas estructurales de las paredes de los vasos y favoreciendo el potencial para sufrir lesiones oxidativas. La glucosilación de la partícula LDL dificulta su reconocimiento por el receptor LDL y la hace más sensible a la modificación oxidativa.
Factores que contribuyen a la aterosclerosis en la diabetes
Diabetes mellitus y enfermedad vascular periférica y cerebrovascular.
La amputación en diferentes grados de extremidades inferiores es una complicación frecuente del diabético con macroangiopatía. Suele anunciar su aparición con diferentes manifestaciones clínicas de las que hay que reseñar con mayor interés la ausencia de pulsos (pedios, tibiales, poplíteos y femorales), aparición de claudicación intermitente y progresiva inducida por el ejercicio y aparición de calcificaciones arteriales visibles radiológica o ecográficamente.
Los dolores abdominales del diabético evolucionado, sobre todo postprandiales pueden orientar a la existencia de una oclusión ateromatosa en el lecho mesentérico cuya expresión más grave es la trombosis mesentérica de mal pronóstico.
Los pacientes deben de ser evaluados mediante inspección, palpación de pulsos, balance muscular y sensibilidad. Además, estos pacientes deberían ser orientados acerca del abandono del tabaco, medidas generales de higiene, uso de calzado adecuado y explicación de posibles complicaciones.
Una vez presentes, las úlceras deben de ser evaluadas cuidadosamente para establecer su etiología, determinar su extensión superficial y hacia estructuras profundas, la existencia de necrosis, abscesos o infección sistémica. A este respecto, se debe de realizar una evaluación vascular y radiológica.
Las sobreinfecciones de las lesiones vasculares suelen ser frecuentes y a menudo polimicrobianas, requiriendo cultivos de tejidos y exudados, irrigación con suero salino, desbridamiento de los tejidos necróticos y tratamiento antimicrobiano. Un correcto control glucémico es fundamental en el manejo de las complicaciones vasculares.
La prevalencia de accidente cerbrovascular agudo (ACVA) en mujeres es, en la mavoría de los estudios, superior a la hallada en varones a diferencia de la similar prevalencia en ambos sexos observada en la cardiopatía isquémica.
La enfermedad cerebrovascular (ECV) se define como «cualquier trastorno del encéfalo, focal o difuso, transitorio o permanente, provocado por una alteración de la circulación cerebral». En su expresión clínica la enfermedad cerebrovascular se presenta con mayor frecuencia como un episodio agudo (accidente cerebrovascular agudo (ACVA)o Ictus), de instauración repentina y síntomas/signos de lesión cerebral (frecuentemente fatal). Si la resolución clínica se completa antes de las 24 horas del comienzo de los síntomas se utiliza el término de ataque isquémico transitorio.
Según la naturaleza de la lesión se distingue entre enfermedad cerebrovascular hemorrágica e isquémica. La lesión cerebral (infarto) se clasifica en función del mecanismo expuesto (hemodinámico, embólico, trombótico) y de la lesión subyacente. La enfermedad cerebrovascular es un proceso grave con elevada mortalidad precoz (4 semanas), alta incidencia y frecuentes recaídas. En este tipo de patología concurren múltiples factores de riesgo, unos no modificables (edad avanzada, sexo, raza) y otros sí (estilo de vida, tabaquismo, obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus), siendo la hipertensión arterial el factor de riesgo tratable de mayor impacto sobre el desarrollo de la enfermedad cerebrovascular, solo o asociado a otros factores. Las relaciones diabetes mellitus-enfermedad cerebro vascular constituyen el tema de este capítulo.
La diabetes mellitus, por sus complicaciones potenciales macro-micro-vasculares-neurológicas conllevan una marcada morbimortalidad y costes socioeconómicos. En el siguiente listado, adaptada del Documento de Consenso redactado por las Sociedades Españolas de Arteriosclerosis y Diabetes se resume el impacto sobre mortalidad de estas complicaciones en los dos tipos fundamentales de diabetes mellitus.
Causas de mortalidad en la diabetes:
Diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)
Enfermedad cardiovascular: 58%
Enfermedad cerebrovascular: 12%
Nefropatía: 3%
Coma diabético: 1%
Infecciones: 11%
Cáncer: 4%
Otras: 11%
Diabetes mellitus insulindependiente (DMID)
Enfermedad cardiovascular: 15%
Enfermedad cerebrovascular: 3%
Nefropatía: 55%
Coma diabético: 4%
Infecciones: 0
Cáncer: 10%
Otras: 13%
La importancia de estas consecuencias es extraordinaria dada la prevalencia elevada de esta enfermedad (sobre todo la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)) y su asociación frecuente con otros factores de riesgo hipertensión arterial, dislipemias (mayor trigliceridemia, menor tasa de liproteínas de alta densidad (HDL), elevación en el número de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL)) y otros componentes del llamado "Síndrome Metabólico con resistencia a la Insulina" como nexo de unión entre todos sus elementos. La presencia de la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), además, crece sin cesar y las perspectivas para el año 2.000 son las de convertirse en una epidemia mundial, con más de 200 millones de personas afectadas en todo el mundo, incremento posiblemente facilitado por la progresiva adopción de los hábitos “occidentales" de estilo de vida (sedentarismo, alta ingesta energética) en la mayoría de los países de nuestro planeta. En este contexto, no sólo la enfermedad coronaria sino la cerebrovascular, con su paradigma clínico en el ictus o accidente cerebrovascular agudo (ACVA), con serias secuelas adquiere cada vez un relieve patológico relativamente minusvalorado pero muy trascendente en la historia natural de la diabetes.
La diabetes mellitus puede considerarse, «per se», un factor de riesgo independiente de la enfermedad cerebrovascular. Su significación etiopatológica se incrementa con la frecuente asociación con hipertensión arterial y/o dislipemia. La enfermedad cerebrovascular (ACVA) es de 1,7 a 2,5 o más frecuente que en los no diabéticos con independencia de raza, sexo y otros factores de estilo de vida.
Numerosos estudios clínicos demuestran que la diabetes mellitus tipo I aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) aterotrombótico pero no el de ictus hemorrágico intraparenquimatoso o de hemorragia subaracnoidea. Así en el Rochester Epidemiology Proyect, uno de los más clásicos y fiables, el 88% de los casos fue debido a infarto isquémico cerebral, y sólo el 8% a hemorragia intracerebral y/o subaracnoidea. En el 4% de todos los pacientes con accidente cerebrovascular agudo (ACVA) no pudo identificarse la etiología. En otros estudios realizados en Estados Unidos (Honolulú) y en Europa (Finlandia) la prevalencia de ictus hemorrágico fue similar en diabéticos y no diabéticos pero con una prevalencia de unas 2,5 veces superior de ictus isquémico (ateroembólico) en aquellos.
Curiosamente, no está claramente demostrado que la diabetes mellitus «per se» aumente la prevalencia de ataques isquémicos (cerebro-vasculares) transitorios respecto a la población no diabética y los estudios mejor diseñados ofrecen resultados no concluyentes o contradictorios. Sin embargo, por otro lado, el control estricto de la glucemia con terapia intensiva (dieta + insulina/sulfonilureas) reduce inequívocamente la aparición de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) y también la mortalidad debida a enfermedad cerebrovascular, como demuestran los resultados finales del Estudio Prospectivo Británico (UKPDS). A este respecto, es interesante tener en cuenta que el riguroso control de la tensión arterial reduce en un 44% el riesgo de ictus cualquiera sea la farmacoterapia hipotensora utilizada (IECAs, diuréticos y betabloqueantes).
Adicionalmente, algún estudio reciente indica que el avance en edad y la progresión en los niveles de glucemia basal en un periodo de seguimiento de unos 7 años pueden estar asociados con mayor mortalidad por accidente cerebrovascular agudo en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
La evidencia clínica disponible demuestra que el accidente cerebrovascular agudo (ACVA) en la persona con diabetes conlleva mayor mortalidad, peor curso de los síntomas/signos neurológicos, mayor número de complicaciones no neurológicas (por ejemplo: neumonías por aspiración, infección urinaria-sepsis), y mayor frecuencia de secuelas neurológicas severas e incapacitantes. La mortalidad hospitalaria en el primer ingreso por accidente cerebrovascular agudo (ACVA) oscila, según los estudios, entre 21 y 28%; la prevalencia de muerte es más alta (4 ó 5 veces) que en los no diabéticos, tanto en la primera semana y en los dos primeros meses postingreso. A largo plazo el primer episodio de en una persona con diabetes mellitus reduce (con independencia de otros factores de riesgo) la esperanza de vida a los 5 años de ocurrido el accidente cerebrovascular con un 50% o más respecto a lo esperado en los no diabéticos.
Una característica típica de la enfermedad cerebrovascular en el diabético es la tendencia a repetir (recidiva) los episodios de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) tanto a corto plazo (1 mes) como, sobre todo alrededor de los dos años, sin que el efecto preventivo de antiagregantes plaquetarios sea tan nítido como en la prevención de la recurrencia de cuadros de este tipo en los pacientes no diabéticos. Las razones de este mayor riesgo de recidiva de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) en la diabetes mellitus son varias, pero la hiperglucemia y el grado de enfermedad microvascular aterogénica asociada a la diabetes mellitus son determinantes. Numerosos estudios confirman que la hiperglucemia, incluso severa (>300 mg/dl) es muy frecuente en pacientes con accidente cerebrovascular agudo (ACVA), lo que sugiere que muchos casos de diabetes mellitus o de intolerancia a la glucosa no conocidos se identifican en este primer episodio de ictus.
A veces, la hiperglucemia del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) es un discutible fenómeno colateral (de «estrés») transitorio sin significación patológica. De ahí la importancia de la hiperglucemia y su grado hallada en el seno del episodio de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) como factor predictivo de morbimortalidad postictal. Puede afirmarse que:
A) Mientras más severa sea la hiperglucemia hallada, peor será el pronóstico y mayor la mortalidad precoz (1 mes), tanto si se trata de diabetes mellitus ya conocida o «ignorada» e identificada en el accidente cerebrovascular.
B) La hiperglucemia puede traducir la gravedad (anatómica/funcional) del ACVA, sobre todo si es hemorrágico. Estos datos concuerdan con la reducción de riesgo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) que el control estricto de glucemia y de la hipertensión arterial ejercen, según los datos referidos del UKPD.
La fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular en la hiperglucemia transitoria (de «estrés») y en la diabetes mellitus, conocida o no, es compleja. Por una lado, los efectos directos de la hiperglucemia aguda alteran profundamente los mecanismos de autorregulación de la circulación intracerebral, el metabolismo y la homeostasis iónica neuronal.
Por otra parte, la enfermedad microvascular aterogénica de los vasos extracerebrales (por ejemplo: estenosis carotídea) y, también, la afectación de los microvasos intraparenquimatosos cerebrales son características de la hiperglucemia crónica de la diabetes, ignorada o conocida, antes del ACVA.
En conjunto, la confluencia de ambas circunstancias contribuye a agravar la evolución (y tamaño de área infartada) del accidente cerebrovascular una vez instaurado.
Diagnóstico, prevención y tratamiento.
El diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular (ACVA) en las personas con diabetes mellitus se sostiene sobre los mismos principios de criterios clínicos, analíticos y de imagen que en la persona no diabética. Sintetizamos aquí los propuestos por el Documento Consenso sobre Aterotrombosis avalado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis.
La premisa indiscutible es que el diagnóstico del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) es (casi) exclusivamente clínico y es requerimiento inexcusable una minuciosa historia clínica, el examen clínico general y una cuidadosa evaluación neurológica. El diagnóstico clínico dicta las decisiones de solicitud y utilización de los restantes métodos diagnósticos complementarios que permiten establecer el tipo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) presente, isquémico o hemorrágico, y su mecanismo etiopatogénico siempre que sea posible. Es esencial, en el paciente con diabetes mellitus, y de forma específica, evaluar la extensión de enfermedad macrovascular (coronaria, cerebral, visceral, periférica), la coexistencia de otros factores de riesgo en general y de aquellos ligados al síndrome de insulinoresistencia en particular. La hipertensión arterial es clave en este proceso de evaluación.
El consenso español señala, en el diagnóstico del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) por aterotrombosis, estas recomendaciones:
1. Tomografía Axial Computerizada (TAC) cerebral sin contraste de máxima urgencia (recomendación grado A: nivel de evidencia l).
2. Repetir TAC, sólo si hay deterioro neurológico progresivo o sospecha de transformación hemorrágica del infarto cerebral (recomendación grado B).
3. Resonancia magnética en fase aguda de ictus, sólo recomendable si hay sospecha de disección arterial (recomendación grado A).
4. Ultrasonografía de arterias carótidas (cuello), tan urgente como sea posible, sin perjuicio de no iniciar tratamiento.
5. Otros procedimientos con nivel de recomendación menor (grado C): ultrasonografía transcerebral, ecografía transtorácica o transesofágica.
6. No recomendado en fase aguda de ictus: angiografía convencional.
7. En fase postictal la angiografía carotídea convencional es recomendable (grado A) si hay historia de accidente isquémico transitorio (AIT) y/o secuelas de infarto reciente con estenosis carotídea superior al 70% comprobada por ultrasonografía.
Las recomendaciones no se hacen en función de mecanismos específicos sino como aplicables a la mayoría de los pacientes. Las partes del Consenso se enfocan específicamente a las terapias antitrombóticas en cada una de las situaciones habituales como: fase aguda, infarto establecido, ictus en progresión, accidente isquémico transitorio (AIT) de repetición. Se incluyen además los criterios de tratamiento quirúrgicos y/o endovascular (angioplastia y otros procederes) en la estenosis carotídea demostrada en algunas de las circunstancias anteriores (ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT) recurrente).
En conjunto, las recomendaciones básicas del Consenso Español son:
1 ) Administración inmediata de 160-300 mg de ácido acetilsalicílico en el infarto cerebral agudo no cardioembólico (recomendación grado A).
2) La Heparina Cálcica (dosis 10.000 u/día) no es recomendable en el infarto agudo cerebral no cardioembólico por la relación inversa beneficio-riesgo (fundamentalmente por las complicaciones hemorrágicas). Tampoco debe administrarse estreptoquinasa en fase aguda; la trombolisis con r-tPA sólo debe plantearse, por el momento, en el marco de ensayos clínicos y por equipos muy expertos.
3) El tratamiento quirúrgico o endovascular no debe hacerse en fase aguda y la endarterectomía sólo en circunstancias muy definidas (infarto progresivo, accidente isquémico transitorio (AIT) repetido), como nivel C.
4) No se incluyen como niveles de recomendación A (urgente o necesaria) la endarterectomía o la angioplastia transluminal percutánea en la estenosis carotídea.
Independientemente de lo mencionado, en prevención primaria no se recomienda la administración de antiagregantes plaquetarios (recomendación A), mientras que en prevención secundaria se aconseja el empleo de antiagregantes plaquetarios en casos con evidencia de enfermedad aterotrombótica.
El uso de ácido acetilsalicílico (75 mg/día) es de elección. Esta recomendación es asimismo apoyada por las «Clinical Recommendations 1999» de la Sociedad Americana de Diabetes para el caso específico de pacientes diabéticos. En la intolerancia (o falta de respuesta) a la Aspirina, la Ticlopidina es la alternativa preferible. Como alternativa, se propone (estudio Caprie) el uso de Clopidogrel.
En presencia de otras complicaciones vasculares previas (infarto de miocardio) se aconseja la continuidad del tratamiento anticoagulante para prevenir el riesgo de tromboembolismo cerebral.
En resumen, los objetivos a conseguir en el entorno del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) aterotrombótico, el más común en el paciente diabético, son:
I. Repermeabilizar los vasos obstruidos.
II. Potenciar la resistencia del tejido cerebral a la isquemia.
III. Mejorar la perfusión en las áreas ("de penumbra") alrededor de tales zonas isquémicas.
IV. Cuidar el estado general y, específicamente en el paciente diabético, controlar la hiperglucemia (generalmente mediante insulinoterapia) tan eficazmente como sea posible, aunque con especial cuidado en evitar la hipoglucemia.
V. Evitar o prevenir complicaciones neurológicas y genéricas.
La elevada prevalencia de la enfermedad cerebrovascular en la diabetes mellitus (sobre todo del Tipo II), la mayor prevalencia de la enfermedad cerebrovascular de causa aterotrombótica y la mayor gravedad clínica y pronóstico en el paciente diabético exigen una mayor atención multidisciplinar (médico de atención primaria, neurólogo, cardiólogo, angiólogo, diabetólogo, etc.) que la prestada hasta ahora.
Enfermedad arterial coronaria
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)
La cardiopatía coronaría es un problema de salud importante en la diabetes mellitus no insulinodependiente. Es la causa principal de muerte entre pacientes con esta patología endocrinológica, independientemente de la duración de la diabetes. El índice de riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) en comparación con la población general, está aumentado entre dos y cuatro veces.
Aunque los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) tienen un mayor perfil de factores de riesgo aterogénicos (edad avanzada, hipertensión, liproteínas de alta densidad (HDL) bajas), los ajustes estadísticos no consiguen eliminar un efecto independiente de la propia diabetes. El aumento del riesgo cardiovascular es especialmente notable en la mujer, como demuestran diversos estudios (Framingham, Rancho Bernardo, Bedford y Joslin Clinic). En presencia de la diabetes, se pierde la protección habitual de la que gozan las mujeres premenopáusicas frente a la aterosclerosis.
Aunque, en general, el grado y la duración de la hiperglucemia son los factores de riesgo principales para las complicaciones microvasculares, en la diabetes mellitus no insulinodependiente no existe una asociación clara entre la extensión o la gravedad de las complicaciones macrovasculares y la duración o gravedad de la diabetes. En sujetos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) recién diagnosticada, se manifiesta una mayor prevalencia de enfermedad arterial coronaria. De cualquier forma, también ha de tenerse en cuenta que, dado que el diagnóstico clínico de diabetes mellitus no insulinodependiente puede ir precedido de muchos años de hiperglucemia asintomática, el cálculo de la duración de la diabetes puede estar sesgado. De hecho, se ha demostrado que incluso el trastorno de la tolerancia a la glucosa lleva asociado un mayor riesgo cardiovascular.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia puede ser el factor de unión entre el trastorno de la tolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la enfermedad arterial coronaria. Su papel como factor de riesgo cardiovascular independiente ha sido de mostrado en varios estudios (Helsinki y París) pero no en otros (MRFIT o Swedish Study). No es clara su relación con la enfermedad vascular periférica o cerebral. En individuos genéticamente propensos, la resistencia a la insulina puede tener lugar 15, 25 o más años antes del comienzo clínico de la diabetes. Además, la resistencia a la insulina va asociada a otros factores de riesgo aterogénicos, como la hipertensión, obesidad central, las anomalías de los lípidos y un estado procoagulante. Así, el factor que tiene más posibilidades de estar relacionado con la enfermedad arterial coronaria entre los individuos aquejados por distintos tipos de trastornos de la tolerancia a la glucosa y los diabéticos es la desconocida duración de la resistencia a la insulina, más que la duración de la propia diabetes.
Sin embargo, otros estudios indican que el nivel de hiperglucemia crónica, medido por las determinaciones de la hemoglobina glucosilada, puede ser un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria, especialmente en la mujer.
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus insulindependiente
En contraste con lo que sucede en el caso de la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), se puede estudiar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente para determinar el grado en que los factores puros relacionados con la diabetes (por ejemplo, hiperglucemia, duración de la enfermedad y glucosilación de las proteínas y lipoproteínas) causan el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria.
Un seguimiento prolongado de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente en el Joslin Diabetes Center, demostró un exceso de mortalidad cardiovascular en comparación con la población general. Hasta pasados los 30 años de edad, no se observa un exceso de coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. Los primeros casos de enfermedad coronaria clínicamente manifiesta se producen en la tercera o en la cuarta década de vida, independientemente del momento de comienzo de la diabetes. El riesgo de este tipo de arteriopatía aumenta rápidamente después de los 40 años, y alrededor de los 55 años el 35% de los varones y las mujeres con diabetes mellitus insulindependiente mueren de insuficiencia coronaria.
Esta tasa de mortalidad por coronariopatía supera en gran medida a la observada en una cohorte no diabética de edad comparable del Framingham Heart Study (8% para los varones no diabéticos y 4% para las mujeres no diabéticas).
Igual que sucede con las mujeres con diabetes mellitus no insulinodependiente, la protección frente a la enfermedad arterial coronaria observada en las mujeres no diabéticas, se pierde en las mujeres con la variedad insulinodependiente de esta enfermedad.
El hecho de que una subpoblación de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente tenga una aterosclerosis coronaría grave antes de los 55 años edad, independientemente de la aparición de la diabetes en la infancia o en la adolescencia, indica que la diabetes acelera sobre todo la progresión de lesiones ateroscleróticas precoces, que se producen, aún en ausencia de diabetes, a una edad joven en la población general.
Dos estudios de seguimiento a largo plazo llevados a cabo en la Joslin Clinic y el Steno Memorial Hospital, han demostrado que cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, la prevalencia de enfermedad arterial coronaria aumenta de forma llamativa (mortalidad relativa por enfermedad cardiovascular 37 veces más alta que en la población general frente a sólo 4,2 veces más elevada en pacientes sin proteinuria).
En la cohorte de la Joslin Clinic, el riesgo de desarrollo de coronariopatía en pacientes con proteinuria persistente era 15 veces más elevado que en aquellos sin esta complicación. Por tanto, la microalbuminuria en la diabetes mellitus insulinodependiente no es sólo un marcador de afectación renal, sino también un potente marcador de riesgo independiente de enfermedad vascular cerebral, periférica y coronaria.
Estudios prospectivos recientes demostraron que en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), la microalbuminuria es también un factor predictivo independiente de aumento de la mortalidad cardiovascular, aumentando el riesgo de enfermedad arterial coronaria mortal en sólo dos a cuatro veces.
Los mecanismos que vinculan a la microalbuminuria con el aumento de la mortalidad cardiovascular continúan siendo en gran parte desconocidos. Sin embargo, cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, algunos de los mecanismos aterogénicos presentes en la diabetes se acentúan. En las etapas iniciales de la nefropatía diabética, en las que se conserva la función renal, es detectable una agregación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como hipertensión, anomalías de los lípidos y alteraciones de la fibrinolisis y la coagulación. La hipertensión es frecuente en la nefropatía diabética, aun cuando las concentraciones de creatinina se mantienen normales, y puede empeorar la insuficiencia coronaria en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID).
Por otro lado, el perfil lipoproteico en pacientes diabéticos con microalbuminuria incluye elevación de los niveles de liproteínas de baja densidad (LDL) y del resto de los quilomicrones, descenso de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) y elevación de los niveles de Lp(a), todos los cuales son aterogénicos. Además, la actividad del factor VII y el fibrinógeno plasmático están bastante más elevados en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y microalbuminuria.
Finalmente, la nefropatía provoca una acumulación acelerada de productos finales de la glucosilación avanzada en la circulación y los tejidos, que va paralela a la gravedad del deterioro de la función renal, y la cual favorece la aterosclerosis.
Aunque estos factores de riesgo contribuyen sin duda al desarrollo acelerado de aterosclerosis en pacientes con nefropatía diabética, posiblemente no expliquen por completo los elevados niveles de mortalidad cardiovascular de los pacientes con microalbuminuria.
La nefropatía diabética aparece sólo en una subpoblación del 30 al 40% de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. El riesgo de desarrollo de nefropatía diabética está determinado sólo parcialmente por el control de la glucemia, teniendo gran influencia la sensibilidad genética.
La actividad de contratransporte de sodio-litio (Na,Li–CT) en los hematíes puede ser un posible vínculo genético entre la hipertensión y la nefropatía diabética, ambos marcadores de enfermedad macrovascular. Otros factores genéticos pueden contribuir a la predisposición de los pacientes diabéticos para desarrollar enfermedad arterial coronaria. Se ha demostrado la asociación entre coronariopatía y una variante del gen que codifica la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Así, un polimorfismo de delección (genotipo DD) en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) confiere un alto riesgo de infarto de miocardio, independientemente de cualquiera de los clásicos factores de riesgo de enfermedad coronaria.
Por otro lado, parece que el genotipo II confiere protección frente a la aparición de nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID). La fuerte asociación entre nefropatía diabética y coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la acumulación familiar de la nefropatía diabética, señala la posible asociación de un polimorfismo genético que afecta a la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con la susceptibilidad a las complicaciones vasculares en pacientes diabéticos.
A diferencia de en el caso de la diabetes, el polimorfismo de delección de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no está asociado a hipertensión en los seres humanos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PACIENTES DIABÉTICOS CON CARDIOPATÍA CORONARIA
La expresión clínica de la insuficiencia coronaria en pacientes diabéticos se diferencia de la que tiene lugar en pacientes no diabéticos en varias formas, como una mayor frecuencia de infarto e isquemia silentes, mayor morbilidad y mortalidad después de infarto agudo de miocardio, disminución de las velocidades de reperfusión después del tratamiento trombolítico y aumento de la tasa de reestenosis después de la angioplastia coronaria.
Isquemia miocárdica silente en la diabetes
La propensión de los pacientes diabéticos a padecer infarto de miocardio silente está perfectamente establecida. En el estudio Framingham, una mayor proporción de los infartos de miocardio fueron silentes y no diagnosticados. Síntomas atípicos como confusión, disnea, fatiga o náuseas y vómitos fueron la molestia de presentación en el 32 a 42% de los pacientes diabéticos con infarto en comparación con el 6 a 15% de los no diabéticos, y además describieron su molestia como menos intensa en comparación con los pacientes no diabéticos.
Algunos estudios (realizados con ejercicio en tapiz rodante, monitorización con Holter ambulatorio o gammagrafía de esfuerzo con talio) indican que los episodios de isquemia miocárdica silente se producen también con mayor frecuencia en pacientes con diabetes.
La neuropatía autónoma con afectación de la inervación sensorial del corazón es una explicación verosímil de la ausencia de dolor en los episodios isquémicos, aun a pesar de la ausencia de neuropatía autónoma manifiesta o de otras complicaciones microvasculares.
Los episodios isquémicos con o sin angina van asociados a grados similares de disfunción ventricular izquierda y pueden ser responsables de síntomas de disnea u otros signos de insuficiencia cardiaca.
Curso del infarto agudo de miocardio
La mortalidad intrahospitalaria global de los pacientes diabéticos es de 1,5 a 2 veces más elevada que en los pacientes no diabéticos que experimentan infarto de miocardio. En la era pretrombolítica las cifras de mortalidad intrahospitalaria eran del 28%. Las mujeres diabéticas tienen un pronóstico peor, con una mortalidad de casi el doble en comparación con los varones diabéticos. Este mayor riesgo se registra también entre los pacientes diabéticos jóvenes con un aparentemente buen estado cardiovascular basal. La mayor parte de los estudios ha demostrado la ausencia de relación entre la duración de la diabetes conocida y la mortalidad intrahospitalaria después de infarto de miocardio
El exceso de mortalidad intrahospitalaria entre diabéticos está claramente relacionado con la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La prevalencia de insuficiencia cardíaca congestivo y de shock cardiogénico es más frecuente y más grave en diabéticos después de infarto de miocardio de lo que cabría esperar por el tamaño de la lesión.
El pronóstico, después del infarto de miocardio, está relacionado con la función ventricular izquierda residual aunque no hay pruebas de que los pacientes diabéticos experimenten infartos más extensos que los pacientes no diabéticos. Además, el aumento de insuficiencia cardíaca congestiva se produce a pesar de una fracción de eyección ventricular izquierda similar. Los síntomas congestivos se deben principalmente a disfunción diastólica.
Varios mecanismos pueden estar debajo de la mayor tasa de mortalidad intrahospitalaria entre pacientes diabéticos. La mayor incidencia del fracaso de la bomba cardiaca en pacientes diabéticos puede ser el resultado de la hipocontractilidad del miocardio no infartado (estudio MILIS y TAMI). Es posible que los diabéticos tengan una enfermedad arterial coronaria más extendida que les predisponga a una mayor disfunción en áreas de miocardio no infartado o que ponga en peligro el flujo sanguíneo colateral.
Se ha sugerido que los diabéticos suelen presentar miocardiopatía isquémica con mayor frecuencia que los pacientes no diabéticos, debido a que el miocardio residual asociado a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) puede influir de forma adversa en el proceso de remodelación ventricular izquierda después de un infarto de miocardio.
Además del problema estrictamente coronario, la diabetes está asociada a un proceso de miocardiopatía que afecta a la función diastólica ventricular izquierda. La afectación arteriolar o capilar por la microangiopatía diabética puede llevar a una formación más amplia de cicatrices, a una fibrosis difusa y a un deterioro de la relajación miocárdica. La miocardiopatía diabética, clínica o silente, se caracteriza por alteraciones patológicas de la microcirculación y del intersticio miocárdico no relacionadas con la aterosclerosis de grandes vasos y puede contribuir a la hipocontractilidad del miocardio no infartado.
Otra hipótesis es que la mayor mortalidad en pacientes diabéticos se debe a un trastorno del sistema nervioso autónomo, de tal manera que el deterioro de la función nerviosa simpática cardíaca reduciría la reserva inotrópica del músculo viable.
Los pacientes diabéticos que sobreviven a las complicaciones inmediatas que siguen al infarto, tienden a padecer infartos de miocardio recurrentes mortales y no mortales con mayor frecuencia que los casos similares no diabéticos. Aunque la morbilidad y la mortalidad postinfarto inmediatas suelen estas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva, la mortalidad tardía suele deberse a infarto de miocardio recurrente, persistencia de la isquemia o lesión miocárdica continuada.
Tratamiento trombolítico
Está perfectamente establecido que la mortalidad entre pacientes no diabéticos con infarto agudo de miocardio se reduce significativamente con tratamiento trombolítico, como estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular recombinante (r-TPA). Además, el tratamiento trombolítico mejora la función ventricular izquierda.
Aunque los principales estudios con estos fármacos después del infarto de miocardio incluyen a pacientes diabéticos, ningún estudio ha evaluado en concreto los efectos beneficiosos del tratamiento trombolítico frente a un placebo en pacientes diabéticos con infarto agudo. El estudio ISIS-II demostró efectos beneficiosos claros entre los pacientes diabéticos que recibieron tratamiento trombolítico con estreptoquinasa. En el ensayo TIMI, pacientes diabéticos y no diabéticos fueron asignados aleatoriamente, dentro de las 4 horas siguientes al infarto agudo de miocardio para recibir tratamiento trombolítico. Las tasas de mortalidad a las 6 semanas fueron del 8,5 y del 3,6%, respectivamente.
En el International Tissue Plasminogen Activator Streptokinase Mortality Trial, la tasa de mortalidad intrahospitalaria de los pacientes con diabetes durante 10 años fue casi del doble que la de todos los grupos de pacientes no diabéticos de edad comparable. Además, su curso clínico después del alta fue peor, caracterizándose por una mayor incidencia de reinfartos e ictus y una tasa de mortalidad a los 6 meses mayor.
En el estudio GISSI-2 con estreptoquinasa o r-TPA, se consiguió la reperfusión con menor frecuencia en pacientes diabéticos. Además, las tasas de mortalidad intrahospitalaria en pacientes tratados con r-TPA fueron del 7,4% en pacientes sin diabetes, del 15,4% en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y del 12,4% en aquellos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). En pacientes tratados con estreptoquinasa, las tasas de mortalidad respectivas fueron del 7,2, 17,4 y 10,9%. El tipo de fármaco fibrinolítico no afectaba a las tasas de mortalidad.
Los ensayos TAMI fueron diseñados para evaluar varias estrategias de reperfusión utilizando r-TPA, uroquinasa o una combinación de r-TPA y uroquinasa. En cada estudio, los pacientes fueron sometidos a dos procedimientos de cateterismo cardíaco, el primero unos 90 minutos después del inicio del tratamiento trombolítico y el segundo 7 a 10 días más tarde. A pesar de unas tasas de permeabilidad angiográfica similares 90 minutos después del tratamiento trombolítico en pacientes con y sin diabetes, la tasa de mortalidad intrahospitalaria fue casi dos veces más elevada en pacientes con diabetes.
Así, aunque los pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio tratados con fibrinolíticos se beneficiaron de la misma reducción de la mortalidad que los pacientes no diabéticos, las mayores tasas de mortalidad intrahospitalaria continuaron siendo significativas (1,5 a 2,5 veces más altas que en sujetos no diabéticos). Las anomalías del sistema fibrinolítico en los diabéticos pueden explicar las tasas más bajas de reperfusión comunicadas en estos pacientes. Tanto la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) como la resistencia a la insulina van asociadas a una mayor actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). Sin embargo, los datos angiográficos del ensayo TAMI demuestran que las diferencias en la eficacia del tratamiento trombolítico no son responsables del peor resultado en pacientes con diabetes. Parece que la principal razón de la mayor mortalidad intrahospitalaria y de las tasas más elevadas de complicaciones en pacientes con diabetes están relacionadas principalmente con una enfermedad arterial coronaria más extensa. Por tanto, los pacientes con diabetes deben ser considerados de alto riesgo por un mal pronóstico y deberán ser tratados de la misma forma que otros grupos de alto riesgo, con tratamiento trombolítico precoz y quizás con un enfoque diagnóstico y terapéutico más agresivo, y con una revascularización temprana en aquellos con una anatomía adecuada.
Revascularización percutánea
Los hallazgos de varios estudios indican que la diabetes es un poderoso factor de riesgo para la reestenosis después de la angioplastia coronaría transluminal percutánea (ACTP). La reestenosis se define como un proceso de crecimiento intraluminal después de una angioplastia con éxito, y los factores de riesgo para la reestenosis deberían ser factores de riesgo para este proceso de crecimiento.
Sin embargo, no se ha podido comprobar que los factores de riesgo clásicos para la aterosclerosis, como el sexo masculino, la hipertensión sistémica, la hipercolesterolemia y la continuación del consumo de tabaco después de la ACTP estuvieran relacionados con el estrechamiento de la luz. Sólo la diabetes se ha comprobado en el seguimiento que tiene una relación independiente con la cantidad de estenosis del calibre intraarterial. Además de esto, los diabéticos tienen también una mayor incidencia de reestenosis después de la angioplastia con láser.
Adicionalmente, es preciso tener en cuenta, también, que los pacientes diabéticos tienen una tasa de reestenosis significativamente mayor después de la utilización de stents coronarios. En los estudios realizados se observó que, en la mayoría de los casos, la reestenosis del «stent» se debía a hiperplasia de las células musculares lisas, que puede ser el resultado de anomalías metabólicas características de los pacientes diabéticos. Sin embargo, todavía no están muy claros los factores específicamente responsables del mayor número de reestenosis en pacientes diabéticos.
TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS EN LA DIABETES
Las anomalías metabólicas asociadas a la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) provocan importantes alteraciones en la composición, transporte y metabolismo de las lipoproteínas. Es muy frecuente observar anomalías en las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas en individuos diabéticos, especialmente en sujetos con diabetes mellitus insulinodependiente no controlada y en muchos individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
En el San Antonio Heart Study, se observó que la dislipemia era más frecuente en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) que en aquellos sin alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (más del 60% frente a menos del 25% de los no diabéticos). Sin embargo, sólo el 25% de ellos conocían su problema lipídico y menos del 10% estaban recibiendo tratamiento.
Los datos del Framingham Heart Study indican que las elevaciones de los triglicéridos y de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como las reducciones de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL), tienen una prevalencia de unas dos veces más en diabéticos que en no diabéticos. Independientemente del origen geográfico o racial, los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen un exceso de dos a tres veces en el número de dislipemias, en comparación con la población no diabética correspondiente.
En las concentraciones y metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas estudiadas en sujetos diabéticos, influyen factores específicos del estado diabético, es decir, el tipo de diabetes, el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, la presencia de nefropatía diabética y el tipo y método de tratamiento precisado o empleado.
La aterosclerosis acelerada en la diabetes está causada, al menos en parte, por un perfil de lipoproteínas aterogénico. A menudo, el patrón aterogénico de las alteraciones de las lipoproteínas está presente durante años antes de la aparición de la hiperglucemia en ayunas y del diagnóstico de diabetes manifiesta. Esto puede explicar por qué el riesgo de enfermedad cardiovascular no está relacionado con la duración de la diabetes en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Esto contrasta con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), en la que las anomalías de las lipoproteínas se producen en relación con la aparición de la hiperglucemia. Los principales factores que influyen en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) son el control de la glucemia, el método de administración de la insulina y la presencia de nefropatía.
Triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL)
La alteración más constante de las lipoproteínas asociada a ambos tipos de diabetes es un aumento de los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).