Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no insulinodependiente (DMNID) son, además de una enfermedad crónica, un importante e independiente factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, con especial expresión clínica en la esfera vascular cerebral, coronaria, vascular periférica y visceral (sobre todo en el área mesentérica). La afectación vascular en la aterosclerosis es la causa principal de muerte prematura en pacientes con diabetes de cualquiera de los dos tipos mencionados, suponiendo prácticamente el 80% de todas las muertes y el 75% de todas las hospitalizaciones de pacientes diabéticos.
Factores de Riesgo Cardiovascular. Diabetes Mellitus Insulindependiente y no insulindependiente.
Juliana Caballero Gueto, Marta Villa López, Alfredo López González, Francisco Caballero Gueto
FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. DIABETES.
INTRODUCCIÓN
Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no insulinodependiente (DMNID) son, además de una enfermedad crónica, un importante e independiente factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, con especial expresión clínica en la esfera vascular cerebral, coronaria, vascular periférica y visceral (sobre todo en el área mesentérica). La afectación vascular en la aterosclerosis es la causa principal de muerte prematura en pacientes con diabetes de cualquiera de los dos tipos mencionados, suponiendo prácticamente el 80% de todas las muertes y el 75% de todas las hospitalizaciones de pacientes diabéticos.
Independientemente de la lesión isquémica, el diabético puede verse afectado por una miocardiopatía metabólica, patogénicamente diferente de la afectación ateromatosa, que puede manifestarse de forma precoz con clínica de insuficiencia cardiaca y es objetivable a través de estudios morfofuncionales del corazón.
La diabetes afecta a la aterogénesis a través de numerosos mecanismos potenciales. Probablemente, los efectos específicos de la hiperglucemia estén mediados por la glucosilación y glucooxidación irreversibles de proteínas estructurales en la pared arterial y por un mayor potencial para la lesión oxidativa.
Sin embargo, la diabetes va asociada, también, a diversos factores que contribuyen a la aterosclerosis acelerada. La mayor parte de estos factores son reconocidos también como factores de riesgo independientes de la aterosclerosis y la enfermedad arterial coronaria:
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina provocadas por factores genéticos o la obesidad forman parte integral de la diabetes no insulinodependiente, ya que la combinación de estas dos alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono predispone aún más a estos pacientes a la cardiopatía coronaria. La resistencia a la insulina va asociada a otros factores de riesgo cardiovascular, como elevación de la tensión arterial, dislipemias, alteración de la fibrinolisis y un patrón de distribución central de la grasa.
Además, las acciones mitogénicas y proliferativas directas de la insulina sobre las células musculares lisas pueden contribuir al proceso aterosclerótico.
ATEROSCLEROSIS Y DIABETES
Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la no dependiente (DMNID) son factores de riesgo poderosos e independientes de aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria (EAC), ictus y enfermedad arterial periférica. La prevalencia de la enfermedad cardiovascular en la población diabética (según el documento de consenso entre las Sociedades Españolas de Diabetes y Arteriosclerosis) se muestra en el siguiente esquema:
Prevalencia de la enfermedad cardiovascular en la población diabética española
Cardiopatía isquémica:
Enfermedad cerebrovascular:
Enfermedad vascular periférica:
La aterosclerosis es un problema de salud importante en pacientes con diabetes, justificando prácticamente el 80% de todas las muertes en este grupo de pacientes. Las tres cuartas partes de estas muertes se deben a enfermedad arterial coronaria (EAC), según el estudio Framingham el riesgo relativo de infarto de miocardio es un 50% más alto en hombres diabéticos y un 150% más alto en mujeres diabéticas que en la población sin alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado. La cuarta parte restante se debe a una mezcla de enfermedad vascular cerebral acelerada y periférica, cada una de las cuales tiene una incidencia de unas cinco veces mayor en pacientes diabéticos, en comparación con sujetos de las mismas características sin diabetes.
Por otro lado, considerando ahora la morbilidad, más del 75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones de la diabetes son atribuibles a enfermedad cardiovascular. La diabetes es también la causa más común de cardiopatía en personas jóvenes: más del 50% de los pacientes recién diagnosticados de diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) tienen enfermedad arterial coronaria en el momento del diagnóstico de la diabetes. Los sujetos diabéticos tienen una aterosclerosis de los vasos coronarios y cerebrales más extensa que los controles no diabéticos de sexo y edad comparable.
No parece que la diabetes sea la causa principal de aterosclerosis. Sin embargo, cuando está presente, la diabetes acelera la progresión natural de la aterosclerosis en todas las poblaciones.
Además de lo ya comentado, los diabéticos presentan un mayor número de vasos coronarios afectados, una distribución más difusa de las lesiones ateroscleróticas, un estrechamiento más grave de la arteria coronaria principal izquierda y una mayor prevalencia de ateromas complicados, con formación de fisuras en las placas.
Los individuos más jóvenes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) no se libran de esta afectación. Los estudios angiográficos que comparan los sujetos diabéticos con controles de características similares, indican que la principal diferencia entre los dos grupos es una frecuencia significativamente mayor de enfermedad de múltiples vasos en diabéticos.
La diabetes afecta a la aterogénesis a través de diversos mecanismos potenciales.
Muchos de los efectos proaterogénicos de la diabetes están relacionados con alteraciones en la concentración de lipoproteínas y con alteraciones en la composición de las mismas que se vuelven más aterogénicas. Entre estas últimas se encuentran el aumento de liproteínas de muy baja densidad (VLDL), liproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas y disminución de las liproteínas de alta densidad (HDL) lo cual, «per se», es factor de riesgo cardiovascular.
La hipertensión tiene una mayor prevalencia entre individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), sobre todo los que han desarrollado nefropatía.
Los niveles circulantes de insulina elevados en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) pueden ser también aterogénicos. Además, la hiperinsulinemia es un marcador para otros factores de riesgo, como la hipertensión y un perfil de lipoproteínas aterogénico, que a menudo coexisten.
En la diabetes existe un estado procoagulante debido al aumento de los niveles de factores de la coagulación, al aumento de la agregación plaquetaria y a la disminución de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
La alteración de la liberación de mediadores vasoactivos por las células endoteliales da lugar a una modulación anormal del tono del músculo liso vascular.
Los efectos exclusivos de la hiperglucemia mediados por el mecanismo de glucoxidación de proteínas aumentan la aterogenicidad afectando a las proteínas estructurales de las paredes de los vasos y favoreciendo el potencial para sufrir lesiones oxidativas. La glucosilación de la partícula LDL dificulta su reconocimiento por el receptor LDL y la hace más sensible a la modificación oxidativa.
Factores que contribuyen a la aterosclerosis en la diabetes
Diabetes mellitus y enfermedad vascular periférica y cerebrovascular.
La amputación en diferentes grados de extremidades inferiores es una complicación frecuente del diabético con macroangiopatía. Suele anunciar su aparición con diferentes manifestaciones clínicas de las que hay que reseñar con mayor interés la ausencia de pulsos (pedios, tibiales, poplíteos y femorales), aparición de claudicación intermitente y progresiva inducida por el ejercicio y aparición de calcificaciones arteriales visibles radiológica o ecográficamente.
Los dolores abdominales del diabético evolucionado, sobre todo postprandiales pueden orientar a la existencia de una oclusión ateromatosa en el lecho mesentérico cuya expresión más grave es la trombosis mesentérica de mal pronóstico.
Los pacientes deben de ser evaluados mediante inspección, palpación de pulsos, balance muscular y sensibilidad. Además, estos pacientes deberían ser orientados acerca del abandono del tabaco, medidas generales de higiene, uso de calzado adecuado y explicación de posibles complicaciones.
Una vez presentes, las úlceras deben de ser evaluadas cuidadosamente para establecer su etiología, determinar su extensión superficial y hacia estructuras profundas, la existencia de necrosis, abscesos o infección sistémica. A este respecto, se debe de realizar una evaluación vascular y radiológica.
Las sobreinfecciones de las lesiones vasculares suelen ser frecuentes y a menudo polimicrobianas, requiriendo cultivos de tejidos y exudados, irrigación con suero salino, desbridamiento de los tejidos necróticos y tratamiento antimicrobiano. Un correcto control glucémico es fundamental en el manejo de las complicaciones vasculares.
La prevalencia de accidente cerbrovascular agudo (ACVA) en mujeres es, en la mavoría de los estudios, superior a la hallada en varones a diferencia de la similar prevalencia en ambos sexos observada en la cardiopatía isquémica.
La enfermedad cerebrovascular (ECV) se define como «cualquier trastorno del encéfalo, focal o difuso, transitorio o permanente, provocado por una alteración de la circulación cerebral». En su expresión clínica la enfermedad cerebrovascular se presenta con mayor frecuencia como un episodio agudo (accidente cerebrovascular agudo (ACVA)o Ictus), de instauración repentina y síntomas/signos de lesión cerebral (frecuentemente fatal). Si la resolución clínica se completa antes de las 24 horas del comienzo de los síntomas se utiliza el término de ataque isquémico transitorio.
Según la naturaleza de la lesión se distingue entre enfermedad cerebrovascular hemorrágica e isquémica. La lesión cerebral (infarto) se clasifica en función del mecanismo expuesto (hemodinámico, embólico, trombótico) y de la lesión subyacente. La enfermedad cerebrovascular es un proceso grave con elevada mortalidad precoz (4 semanas), alta incidencia y frecuentes recaídas. En este tipo de patología concurren múltiples factores de riesgo, unos no modificables (edad avanzada, sexo, raza) y otros sí (estilo de vida, tabaquismo, obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus), siendo la hipertensión arterial el factor de riesgo tratable de mayor impacto sobre el desarrollo de la enfermedad cerebrovascular, solo o asociado a otros factores. Las relaciones diabetes mellitus-enfermedad cerebro vascular constituyen el tema de este capítulo.
La diabetes mellitus, por sus complicaciones potenciales macro-micro-vasculares-neurológicas conllevan una marcada morbimortalidad y costes socioeconómicos. En el siguiente listado, adaptada del Documento de Consenso redactado por las Sociedades Españolas de Arteriosclerosis y Diabetes se resume el impacto sobre mortalidad de estas complicaciones en los dos tipos fundamentales de diabetes mellitus.
Causas de mortalidad en la diabetes:
Diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)
Enfermedad cardiovascular: 58%
Enfermedad cerebrovascular: 12%
Nefropatía: 3%
Coma diabético: 1%
Infecciones: 11%
Cáncer: 4%
Otras: 11%
Diabetes mellitus insulindependiente (DMID)
Enfermedad cardiovascular: 15%
Enfermedad cerebrovascular: 3%
Nefropatía: 55%
Coma diabético: 4%
Infecciones: 0
Cáncer: 10%
Otras: 13%
La importancia de estas consecuencias es extraordinaria dada la prevalencia elevada de esta enfermedad (sobre todo la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)) y su asociación frecuente con otros factores de riesgo hipertensión arterial, dislipemias (mayor trigliceridemia, menor tasa de liproteínas de alta densidad (HDL), elevación en el número de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL)) y otros componentes del llamado "Síndrome Metabólico con resistencia a la Insulina" como nexo de unión entre todos sus elementos. La presencia de la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), además, crece sin cesar y las perspectivas para el año 2.000 son las de convertirse en una epidemia mundial, con más de 200 millones de personas afectadas en todo el mundo, incremento posiblemente facilitado por la progresiva adopción de los hábitos “occidentales" de estilo de vida (sedentarismo, alta ingesta energética) en la mayoría de los países de nuestro planeta. En este contexto, no sólo la enfermedad coronaria sino la cerebrovascular, con su paradigma clínico en el ictus o accidente cerebrovascular agudo (ACVA), con serias secuelas adquiere cada vez un relieve patológico relativamente minusvalorado pero muy trascendente en la historia natural de la diabetes.
La diabetes mellitus puede considerarse, «per se», un factor de riesgo independiente de la enfermedad cerebrovascular. Su significación etiopatológica se incrementa con la frecuente asociación con hipertensión arterial y/o dislipemia. La enfermedad cerebrovascular (ACVA) es de 1,7 a 2,5 o más frecuente que en los no diabéticos con independencia de raza, sexo y otros factores de estilo de vida.
Numerosos estudios clínicos demuestran que la diabetes mellitus tipo I aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) aterotrombótico pero no el de ictus hemorrágico intraparenquimatoso o de hemorragia subaracnoidea. Así en el Rochester Epidemiology Proyect, uno de los más clásicos y fiables, el 88% de los casos fue debido a infarto isquémico cerebral, y sólo el 8% a hemorragia intracerebral y/o subaracnoidea. En el 4% de todos los pacientes con accidente cerebrovascular agudo (ACVA) no pudo identificarse la etiología. En otros estudios realizados en Estados Unidos (Honolulú) y en Europa (Finlandia) la prevalencia de ictus hemorrágico fue similar en diabéticos y no diabéticos pero con una prevalencia de unas 2,5 veces superior de ictus isquémico (ateroembólico) en aquellos.
Curiosamente, no está claramente demostrado que la diabetes mellitus «per se» aumente la prevalencia de ataques isquémicos (cerebro-vasculares) transitorios respecto a la población no diabética y los estudios mejor diseñados ofrecen resultados no concluyentes o contradictorios. Sin embargo, por otro lado, el control estricto de la glucemia con terapia intensiva (dieta + insulina/sulfonilureas) reduce inequívocamente la aparición de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) y también la mortalidad debida a enfermedad cerebrovascular, como demuestran los resultados finales del Estudio Prospectivo Británico (UKPDS). A este respecto, es interesante tener en cuenta que el riguroso control de la tensión arterial reduce en un 44% el riesgo de ictus cualquiera sea la farmacoterapia hipotensora utilizada (IECAs, diuréticos y betabloqueantes).
Adicionalmente, algún estudio reciente indica que el avance en edad y la progresión en los niveles de glucemia basal en un periodo de seguimiento de unos 7 años pueden estar asociados con mayor mortalidad por accidente cerebrovascular agudo en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
La evidencia clínica disponible demuestra que el accidente cerebrovascular agudo (ACVA) en la persona con diabetes conlleva mayor mortalidad, peor curso de los síntomas/signos neurológicos, mayor número de complicaciones no neurológicas (por ejemplo: neumonías por aspiración, infección urinaria-sepsis), y mayor frecuencia de secuelas neurológicas severas e incapacitantes. La mortalidad hospitalaria en el primer ingreso por accidente cerebrovascular agudo (ACVA) oscila, según los estudios, entre 21 y 28%; la prevalencia de muerte es más alta (4 ó 5 veces) que en los no diabéticos, tanto en la primera semana y en los dos primeros meses postingreso. A largo plazo el primer episodio de en una persona con diabetes mellitus reduce (con independencia de otros factores de riesgo) la esperanza de vida a los 5 años de ocurrido el accidente cerebrovascular con un 50% o más respecto a lo esperado en los no diabéticos.
Una característica típica de la enfermedad cerebrovascular en el diabético es la tendencia a repetir (recidiva) los episodios de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) tanto a corto plazo (1 mes) como, sobre todo alrededor de los dos años, sin que el efecto preventivo de antiagregantes plaquetarios sea tan nítido como en la prevención de la recurrencia de cuadros de este tipo en los pacientes no diabéticos. Las razones de este mayor riesgo de recidiva de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) en la diabetes mellitus son varias, pero la hiperglucemia y el grado de enfermedad microvascular aterogénica asociada a la diabetes mellitus son determinantes. Numerosos estudios confirman que la hiperglucemia, incluso severa (>300 mg/dl) es muy frecuente en pacientes con accidente cerebrovascular agudo (ACVA), lo que sugiere que muchos casos de diabetes mellitus o de intolerancia a la glucosa no conocidos se identifican en este primer episodio de ictus.
A veces, la hiperglucemia del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) es un discutible fenómeno colateral (de «estrés») transitorio sin significación patológica. De ahí la importancia de la hiperglucemia y su grado hallada en el seno del episodio de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) como factor predictivo de morbimortalidad postictal. Puede afirmarse que:
A) Mientras más severa sea la hiperglucemia hallada, peor será el pronóstico y mayor la mortalidad precoz (1 mes), tanto si se trata de diabetes mellitus ya conocida o «ignorada» e identificada en el accidente cerebrovascular.
B) La hiperglucemia puede traducir la gravedad (anatómica/funcional) del ACVA, sobre todo si es hemorrágico. Estos datos concuerdan con la reducción de riesgo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) que el control estricto de glucemia y de la hipertensión arterial ejercen, según los datos referidos del UKPD.
La fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular en la hiperglucemia transitoria (de «estrés») y en la diabetes mellitus, conocida o no, es compleja. Por una lado, los efectos directos de la hiperglucemia aguda alteran profundamente los mecanismos de autorregulación de la circulación intracerebral, el metabolismo y la homeostasis iónica neuronal.
Por otra parte, la enfermedad microvascular aterogénica de los vasos extracerebrales (por ejemplo: estenosis carotídea) y, también, la afectación de los microvasos intraparenquimatosos cerebrales son características de la hiperglucemia crónica de la diabetes, ignorada o conocida, antes del ACVA.
En conjunto, la confluencia de ambas circunstancias contribuye a agravar la evolución (y tamaño de área infartada) del accidente cerebrovascular una vez instaurado.
Diagnóstico, prevención y tratamiento.
El diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular (ACVA) en las personas con diabetes mellitus se sostiene sobre los mismos principios de criterios clínicos, analíticos y de imagen que en la persona no diabética. Sintetizamos aquí los propuestos por el Documento Consenso sobre Aterotrombosis avalado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis.
La premisa indiscutible es que el diagnóstico del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) es (casi) exclusivamente clínico y es requerimiento inexcusable una minuciosa historia clínica, el examen clínico general y una cuidadosa evaluación neurológica. El diagnóstico clínico dicta las decisiones de solicitud y utilización de los restantes métodos diagnósticos complementarios que permiten establecer el tipo de accidente cerebrovascular agudo (ACVA) presente, isquémico o hemorrágico, y su mecanismo etiopatogénico siempre que sea posible. Es esencial, en el paciente con diabetes mellitus, y de forma específica, evaluar la extensión de enfermedad macrovascular (coronaria, cerebral, visceral, periférica), la coexistencia de otros factores de riesgo en general y de aquellos ligados al síndrome de insulinoresistencia en particular. La hipertensión arterial es clave en este proceso de evaluación.
El consenso español señala, en el diagnóstico del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) por aterotrombosis, estas recomendaciones:
1. Tomografía Axial Computerizada (TAC) cerebral sin contraste de máxima urgencia (recomendación grado A: nivel de evidencia l).
2. Repetir TAC, sólo si hay deterioro neurológico progresivo o sospecha de transformación hemorrágica del infarto cerebral (recomendación grado B).
3. Resonancia magnética en fase aguda de ictus, sólo recomendable si hay sospecha de disección arterial (recomendación grado A).
4. Ultrasonografía de arterias carótidas (cuello), tan urgente como sea posible, sin perjuicio de no iniciar tratamiento.
5. Otros procedimientos con nivel de recomendación menor (grado C): ultrasonografía transcerebral, ecografía transtorácica o transesofágica.
6. No recomendado en fase aguda de ictus: angiografía convencional.
7. En fase postictal la angiografía carotídea convencional es recomendable (grado A) si hay historia de accidente isquémico transitorio (AIT) y/o secuelas de infarto reciente con estenosis carotídea superior al 70% comprobada por ultrasonografía.
Las recomendaciones no se hacen en función de mecanismos específicos sino como aplicables a la mayoría de los pacientes. Las partes del Consenso se enfocan específicamente a las terapias antitrombóticas en cada una de las situaciones habituales como: fase aguda, infarto establecido, ictus en progresión, accidente isquémico transitorio (AIT) de repetición. Se incluyen además los criterios de tratamiento quirúrgicos y/o endovascular (angioplastia y otros procederes) en la estenosis carotídea demostrada en algunas de las circunstancias anteriores (ictus previo, accidente isquémico transitorio (AIT) recurrente).
En conjunto, las recomendaciones básicas del Consenso Español son:
1 ) Administración inmediata de 160-300 mg de ácido acetilsalicílico en el infarto cerebral agudo no cardioembólico (recomendación grado A).
2) La Heparina Cálcica (dosis 10.000 u/día) no es recomendable en el infarto agudo cerebral no cardioembólico por la relación inversa beneficio-riesgo (fundamentalmente por las complicaciones hemorrágicas). Tampoco debe administrarse estreptoquinasa en fase aguda; la trombolisis con r-tPA sólo debe plantearse, por el momento, en el marco de ensayos clínicos y por equipos muy expertos.
3) El tratamiento quirúrgico o endovascular no debe hacerse en fase aguda y la endarterectomía sólo en circunstancias muy definidas (infarto progresivo, accidente isquémico transitorio (AIT) repetido), como nivel C.
4) No se incluyen como niveles de recomendación A (urgente o necesaria) la endarterectomía o la angioplastia transluminal percutánea en la estenosis carotídea.
Independientemente de lo mencionado, en prevención primaria no se recomienda la administración de antiagregantes plaquetarios (recomendación A), mientras que en prevención secundaria se aconseja el empleo de antiagregantes plaquetarios en casos con evidencia de enfermedad aterotrombótica.
El uso de ácido acetilsalicílico (75 mg/día) es de elección. Esta recomendación es asimismo apoyada por las «Clinical Recommendations 1999» de la Sociedad Americana de Diabetes para el caso específico de pacientes diabéticos. En la intolerancia (o falta de respuesta) a la Aspirina, la Ticlopidina es la alternativa preferible. Como alternativa, se propone (estudio Caprie) el uso de Clopidogrel.
En presencia de otras complicaciones vasculares previas (infarto de miocardio) se aconseja la continuidad del tratamiento anticoagulante para prevenir el riesgo de tromboembolismo cerebral.
En resumen, los objetivos a conseguir en el entorno del accidente cerebrovascular agudo (ACVA) aterotrombótico, el más común en el paciente diabético, son:
I. Repermeabilizar los vasos obstruidos.
II. Potenciar la resistencia del tejido cerebral a la isquemia.
III. Mejorar la perfusión en las áreas ("de penumbra") alrededor de tales zonas isquémicas.
IV. Cuidar el estado general y, específicamente en el paciente diabético, controlar la hiperglucemia (generalmente mediante insulinoterapia) tan eficazmente como sea posible, aunque con especial cuidado en evitar la hipoglucemia.
V. Evitar o prevenir complicaciones neurológicas y genéricas.
La elevada prevalencia de la enfermedad cerebrovascular en la diabetes mellitus (sobre todo del Tipo II), la mayor prevalencia de la enfermedad cerebrovascular de causa aterotrombótica y la mayor gravedad clínica y pronóstico en el paciente diabético exigen una mayor atención multidisciplinar (médico de atención primaria, neurólogo, cardiólogo, angiólogo, diabetólogo, etc.) que la prestada hasta ahora.
Enfermedad arterial coronaria
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID)
La cardiopatía coronaría es un problema de salud importante en la diabetes mellitus no insulinodependiente. Es la causa principal de muerte entre pacientes con esta patología endocrinológica, independientemente de la duración de la diabetes. El índice de riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) en comparación con la población general, está aumentado entre dos y cuatro veces.
Aunque los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) tienen un mayor perfil de factores de riesgo aterogénicos (edad avanzada, hipertensión, liproteínas de alta densidad (HDL) bajas), los ajustes estadísticos no consiguen eliminar un efecto independiente de la propia diabetes. El aumento del riesgo cardiovascular es especialmente notable en la mujer, como demuestran diversos estudios (Framingham, Rancho Bernardo, Bedford y Joslin Clinic). En presencia de la diabetes, se pierde la protección habitual de la que gozan las mujeres premenopáusicas frente a la aterosclerosis.
Aunque, en general, el grado y la duración de la hiperglucemia son los factores de riesgo principales para las complicaciones microvasculares, en la diabetes mellitus no insulinodependiente no existe una asociación clara entre la extensión o la gravedad de las complicaciones macrovasculares y la duración o gravedad de la diabetes. En sujetos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) recién diagnosticada, se manifiesta una mayor prevalencia de enfermedad arterial coronaria. De cualquier forma, también ha de tenerse en cuenta que, dado que el diagnóstico clínico de diabetes mellitus no insulinodependiente puede ir precedido de muchos años de hiperglucemia asintomática, el cálculo de la duración de la diabetes puede estar sesgado. De hecho, se ha demostrado que incluso el trastorno de la tolerancia a la glucosa lleva asociado un mayor riesgo cardiovascular.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia puede ser el factor de unión entre el trastorno de la tolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la enfermedad arterial coronaria. Su papel como factor de riesgo cardiovascular independiente ha sido de mostrado en varios estudios (Helsinki y París) pero no en otros (MRFIT o Swedish Study). No es clara su relación con la enfermedad vascular periférica o cerebral. En individuos genéticamente propensos, la resistencia a la insulina puede tener lugar 15, 25 o más años antes del comienzo clínico de la diabetes. Además, la resistencia a la insulina va asociada a otros factores de riesgo aterogénicos, como la hipertensión, obesidad central, las anomalías de los lípidos y un estado procoagulante. Así, el factor que tiene más posibilidades de estar relacionado con la enfermedad arterial coronaria entre los individuos aquejados por distintos tipos de trastornos de la tolerancia a la glucosa y los diabéticos es la desconocida duración de la resistencia a la insulina, más que la duración de la propia diabetes.
Sin embargo, otros estudios indican que el nivel de hiperglucemia crónica, medido por las determinaciones de la hemoglobina glucosilada, puede ser un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria, especialmente en la mujer.
Enfermedad arterial coronaria en la diabetes mellitus insulindependiente
En contraste con lo que sucede en el caso de la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), se puede estudiar el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente para determinar el grado en que los factores puros relacionados con la diabetes (por ejemplo, hiperglucemia, duración de la enfermedad y glucosilación de las proteínas y lipoproteínas) causan el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria.
Un seguimiento prolongado de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente en el Joslin Diabetes Center, demostró un exceso de mortalidad cardiovascular en comparación con la población general. Hasta pasados los 30 años de edad, no se observa un exceso de coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. Los primeros casos de enfermedad coronaria clínicamente manifiesta se producen en la tercera o en la cuarta década de vida, independientemente del momento de comienzo de la diabetes. El riesgo de este tipo de arteriopatía aumenta rápidamente después de los 40 años, y alrededor de los 55 años el 35% de los varones y las mujeres con diabetes mellitus insulindependiente mueren de insuficiencia coronaria.
Esta tasa de mortalidad por coronariopatía supera en gran medida a la observada en una cohorte no diabética de edad comparable del Framingham Heart Study (8% para los varones no diabéticos y 4% para las mujeres no diabéticas).
Igual que sucede con las mujeres con diabetes mellitus no insulinodependiente, la protección frente a la enfermedad arterial coronaria observada en las mujeres no diabéticas, se pierde en las mujeres con la variedad insulinodependiente de esta enfermedad.
El hecho de que una subpoblación de pacientes con diabetes mellitus insulindependiente tenga una aterosclerosis coronaría grave antes de los 55 años edad, independientemente de la aparición de la diabetes en la infancia o en la adolescencia, indica que la diabetes acelera sobre todo la progresión de lesiones ateroscleróticas precoces, que se producen, aún en ausencia de diabetes, a una edad joven en la población general.
Dos estudios de seguimiento a largo plazo llevados a cabo en la Joslin Clinic y el Steno Memorial Hospital, han demostrado que cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, la prevalencia de enfermedad arterial coronaria aumenta de forma llamativa (mortalidad relativa por enfermedad cardiovascular 37 veces más alta que en la población general frente a sólo 4,2 veces más elevada en pacientes sin proteinuria).
En la cohorte de la Joslin Clinic, el riesgo de desarrollo de coronariopatía en pacientes con proteinuria persistente era 15 veces más elevado que en aquellos sin esta complicación. Por tanto, la microalbuminuria en la diabetes mellitus insulinodependiente no es sólo un marcador de afectación renal, sino también un potente marcador de riesgo independiente de enfermedad vascular cerebral, periférica y coronaria.
Estudios prospectivos recientes demostraron que en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), la microalbuminuria es también un factor predictivo independiente de aumento de la mortalidad cardiovascular, aumentando el riesgo de enfermedad arterial coronaria mortal en sólo dos a cuatro veces.
Los mecanismos que vinculan a la microalbuminuria con el aumento de la mortalidad cardiovascular continúan siendo en gran parte desconocidos. Sin embargo, cuando se superpone la nefropatía a la diabetes, algunos de los mecanismos aterogénicos presentes en la diabetes se acentúan. En las etapas iniciales de la nefropatía diabética, en las que se conserva la función renal, es detectable una agregación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como hipertensión, anomalías de los lípidos y alteraciones de la fibrinolisis y la coagulación. La hipertensión es frecuente en la nefropatía diabética, aun cuando las concentraciones de creatinina se mantienen normales, y puede empeorar la insuficiencia coronaria en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID).
Por otro lado, el perfil lipoproteico en pacientes diabéticos con microalbuminuria incluye elevación de los niveles de liproteínas de baja densidad (LDL) y del resto de los quilomicrones, descenso de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) y elevación de los niveles de Lp(a), todos los cuales son aterogénicos. Además, la actividad del factor VII y el fibrinógeno plasmático están bastante más elevados en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y microalbuminuria.
Finalmente, la nefropatía provoca una acumulación acelerada de productos finales de la glucosilación avanzada en la circulación y los tejidos, que va paralela a la gravedad del deterioro de la función renal, y la cual favorece la aterosclerosis.
Aunque estos factores de riesgo contribuyen sin duda al desarrollo acelerado de aterosclerosis en pacientes con nefropatía diabética, posiblemente no expliquen por completo los elevados niveles de mortalidad cardiovascular de los pacientes con microalbuminuria.
La nefropatía diabética aparece sólo en una subpoblación del 30 al 40% de pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente. El riesgo de desarrollo de nefropatía diabética está determinado sólo parcialmente por el control de la glucemia, teniendo gran influencia la sensibilidad genética.
La actividad de contratransporte de sodio-litio (Na,Li–CT) en los hematíes puede ser un posible vínculo genético entre la hipertensión y la nefropatía diabética, ambos marcadores de enfermedad macrovascular. Otros factores genéticos pueden contribuir a la predisposición de los pacientes diabéticos para desarrollar enfermedad arterial coronaria. Se ha demostrado la asociación entre coronariopatía y una variante del gen que codifica la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Así, un polimorfismo de delección (genotipo DD) en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) confiere un alto riesgo de infarto de miocardio, independientemente de cualquiera de los clásicos factores de riesgo de enfermedad coronaria.
Por otro lado, parece que el genotipo II confiere protección frente a la aparición de nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID). La fuerte asociación entre nefropatía diabética y coronariopatía en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y la acumulación familiar de la nefropatía diabética, señala la posible asociación de un polimorfismo genético que afecta a la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con la susceptibilidad a las complicaciones vasculares en pacientes diabéticos.
A diferencia de en el caso de la diabetes, el polimorfismo de delección de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no está asociado a hipertensión en los seres humanos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PACIENTES DIABÉTICOS CON CARDIOPATÍA CORONARIA
La expresión clínica de la insuficiencia coronaria en pacientes diabéticos se diferencia de la que tiene lugar en pacientes no diabéticos en varias formas, como una mayor frecuencia de infarto e isquemia silentes, mayor morbilidad y mortalidad después de infarto agudo de miocardio, disminución de las velocidades de reperfusión después del tratamiento trombolítico y aumento de la tasa de reestenosis después de la angioplastia coronaria.
Isquemia miocárdica silente en la diabetes
La propensión de los pacientes diabéticos a padecer infarto de miocardio silente está perfectamente establecida. En el estudio Framingham, una mayor proporción de los infartos de miocardio fueron silentes y no diagnosticados. Síntomas atípicos como confusión, disnea, fatiga o náuseas y vómitos fueron la molestia de presentación en el 32 a 42% de los pacientes diabéticos con infarto en comparación con el 6 a 15% de los no diabéticos, y además describieron su molestia como menos intensa en comparación con los pacientes no diabéticos.
Algunos estudios (realizados con ejercicio en tapiz rodante, monitorización con Holter ambulatorio o gammagrafía de esfuerzo con talio) indican que los episodios de isquemia miocárdica silente se producen también con mayor frecuencia en pacientes con diabetes.
La neuropatía autónoma con afectación de la inervación sensorial del corazón es una explicación verosímil de la ausencia de dolor en los episodios isquémicos, aun a pesar de la ausencia de neuropatía autónoma manifiesta o de otras complicaciones microvasculares.
Los episodios isquémicos con o sin angina van asociados a grados similares de disfunción ventricular izquierda y pueden ser responsables de síntomas de disnea u otros signos de insuficiencia cardiaca.
Curso del infarto agudo de miocardio
La mortalidad intrahospitalaria global de los pacientes diabéticos es de 1,5 a 2 veces más elevada que en los pacientes no diabéticos que experimentan infarto de miocardio. En la era pretrombolítica las cifras de mortalidad intrahospitalaria eran del 28%. Las mujeres diabéticas tienen un pronóstico peor, con una mortalidad de casi el doble en comparación con los varones diabéticos. Este mayor riesgo se registra también entre los pacientes diabéticos jóvenes con un aparentemente buen estado cardiovascular basal. La mayor parte de los estudios ha demostrado la ausencia de relación entre la duración de la diabetes conocida y la mortalidad intrahospitalaria después de infarto de miocardio
El exceso de mortalidad intrahospitalaria entre diabéticos está claramente relacionado con la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La prevalencia de insuficiencia cardíaca congestivo y de shock cardiogénico es más frecuente y más grave en diabéticos después de infarto de miocardio de lo que cabría esperar por el tamaño de la lesión.
El pronóstico, después del infarto de miocardio, está relacionado con la función ventricular izquierda residual aunque no hay pruebas de que los pacientes diabéticos experimenten infartos más extensos que los pacientes no diabéticos. Además, el aumento de insuficiencia cardíaca congestiva se produce a pesar de una fracción de eyección ventricular izquierda similar. Los síntomas congestivos se deben principalmente a disfunción diastólica.
Varios mecanismos pueden estar debajo de la mayor tasa de mortalidad intrahospitalaria entre pacientes diabéticos. La mayor incidencia del fracaso de la bomba cardiaca en pacientes diabéticos puede ser el resultado de la hipocontractilidad del miocardio no infartado (estudio MILIS y TAMI). Es posible que los diabéticos tengan una enfermedad arterial coronaria más extendida que les predisponga a una mayor disfunción en áreas de miocardio no infartado o que ponga en peligro el flujo sanguíneo colateral.
Se ha sugerido que los diabéticos suelen presentar miocardiopatía isquémica con mayor frecuencia que los pacientes no diabéticos, debido a que el miocardio residual asociado a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) puede influir de forma adversa en el proceso de remodelación ventricular izquierda después de un infarto de miocardio.
Además del problema estrictamente coronario, la diabetes está asociada a un proceso de miocardiopatía que afecta a la función diastólica ventricular izquierda. La afectación arteriolar o capilar por la microangiopatía diabética puede llevar a una formación más amplia de cicatrices, a una fibrosis difusa y a un deterioro de la relajación miocárdica. La miocardiopatía diabética, clínica o silente, se caracteriza por alteraciones patológicas de la microcirculación y del intersticio miocárdico no relacionadas con la aterosclerosis de grandes vasos y puede contribuir a la hipocontractilidad del miocardio no infartado.
Otra hipótesis es que la mayor mortalidad en pacientes diabéticos se debe a un trastorno del sistema nervioso autónomo, de tal manera que el deterioro de la función nerviosa simpática cardíaca reduciría la reserva inotrópica del músculo viable.
Los pacientes diabéticos que sobreviven a las complicaciones inmediatas que siguen al infarto, tienden a padecer infartos de miocardio recurrentes mortales y no mortales con mayor frecuencia que los casos similares no diabéticos. Aunque la morbilidad y la mortalidad postinfarto inmediatas suelen estas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva, la mortalidad tardía suele deberse a infarto de miocardio recurrente, persistencia de la isquemia o lesión miocárdica continuada.
Tratamiento trombolítico
Está perfectamente establecido que la mortalidad entre pacientes no diabéticos con infarto agudo de miocardio se reduce significativamente con tratamiento trombolítico, como estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular recombinante (r-TPA). Además, el tratamiento trombolítico mejora la función ventricular izquierda.
Aunque los principales estudios con estos fármacos después del infarto de miocardio incluyen a pacientes diabéticos, ningún estudio ha evaluado en concreto los efectos beneficiosos del tratamiento trombolítico frente a un placebo en pacientes diabéticos con infarto agudo. El estudio ISIS-II demostró efectos beneficiosos claros entre los pacientes diabéticos que recibieron tratamiento trombolítico con estreptoquinasa. En el ensayo TIMI, pacientes diabéticos y no diabéticos fueron asignados aleatoriamente, dentro de las 4 horas siguientes al infarto agudo de miocardio para recibir tratamiento trombolítico. Las tasas de mortalidad a las 6 semanas fueron del 8,5 y del 3,6%, respectivamente.
En el International Tissue Plasminogen Activator Streptokinase Mortality Trial, la tasa de mortalidad intrahospitalaria de los pacientes con diabetes durante 10 años fue casi del doble que la de todos los grupos de pacientes no diabéticos de edad comparable. Además, su curso clínico después del alta fue peor, caracterizándose por una mayor incidencia de reinfartos e ictus y una tasa de mortalidad a los 6 meses mayor.
En el estudio GISSI-2 con estreptoquinasa o r-TPA, se consiguió la reperfusión con menor frecuencia en pacientes diabéticos. Además, las tasas de mortalidad intrahospitalaria en pacientes tratados con r-TPA fueron del 7,4% en pacientes sin diabetes, del 15,4% en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y del 12,4% en aquellos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). En pacientes tratados con estreptoquinasa, las tasas de mortalidad respectivas fueron del 7,2, 17,4 y 10,9%. El tipo de fármaco fibrinolítico no afectaba a las tasas de mortalidad.
Los ensayos TAMI fueron diseñados para evaluar varias estrategias de reperfusión utilizando r-TPA, uroquinasa o una combinación de r-TPA y uroquinasa. En cada estudio, los pacientes fueron sometidos a dos procedimientos de cateterismo cardíaco, el primero unos 90 minutos después del inicio del tratamiento trombolítico y el segundo 7 a 10 días más tarde. A pesar de unas tasas de permeabilidad angiográfica similares 90 minutos después del tratamiento trombolítico en pacientes con y sin diabetes, la tasa de mortalidad intrahospitalaria fue casi dos veces más elevada en pacientes con diabetes.
Así, aunque los pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio tratados con fibrinolíticos se beneficiaron de la misma reducción de la mortalidad que los pacientes no diabéticos, las mayores tasas de mortalidad intrahospitalaria continuaron siendo significativas (1,5 a 2,5 veces más altas que en sujetos no diabéticos). Las anomalías del sistema fibrinolítico en los diabéticos pueden explicar las tasas más bajas de reperfusión comunicadas en estos pacientes. Tanto la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) como la resistencia a la insulina van asociadas a una mayor actividad del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). Sin embargo, los datos angiográficos del ensayo TAMI demuestran que las diferencias en la eficacia del tratamiento trombolítico no son responsables del peor resultado en pacientes con diabetes. Parece que la principal razón de la mayor mortalidad intrahospitalaria y de las tasas más elevadas de complicaciones en pacientes con diabetes están relacionadas principalmente con una enfermedad arterial coronaria más extensa. Por tanto, los pacientes con diabetes deben ser considerados de alto riesgo por un mal pronóstico y deberán ser tratados de la misma forma que otros grupos de alto riesgo, con tratamiento trombolítico precoz y quizás con un enfoque diagnóstico y terapéutico más agresivo, y con una revascularización temprana en aquellos con una anatomía adecuada.
Revascularización percutánea
Los hallazgos de varios estudios indican que la diabetes es un poderoso factor de riesgo para la reestenosis después de la angioplastia coronaría transluminal percutánea (ACTP). La reestenosis se define como un proceso de crecimiento intraluminal después de una angioplastia con éxito, y los factores de riesgo para la reestenosis deberían ser factores de riesgo para este proceso de crecimiento.
Sin embargo, no se ha podido comprobar que los factores de riesgo clásicos para la aterosclerosis, como el sexo masculino, la hipertensión sistémica, la hipercolesterolemia y la continuación del consumo de tabaco después de la ACTP estuvieran relacionados con el estrechamiento de la luz. Sólo la diabetes se ha comprobado en el seguimiento que tiene una relación independiente con la cantidad de estenosis del calibre intraarterial. Además de esto, los diabéticos tienen también una mayor incidencia de reestenosis después de la angioplastia con láser.
Adicionalmente, es preciso tener en cuenta, también, que los pacientes diabéticos tienen una tasa de reestenosis significativamente mayor después de la utilización de stents coronarios. En los estudios realizados se observó que, en la mayoría de los casos, la reestenosis del «stent» se debía a hiperplasia de las células musculares lisas, que puede ser el resultado de anomalías metabólicas características de los pacientes diabéticos. Sin embargo, todavía no están muy claros los factores específicamente responsables del mayor número de reestenosis en pacientes diabéticos.
TRASTORNOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS EN LA DIABETES
Las anomalías metabólicas asociadas a la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) provocan importantes alteraciones en la composición, transporte y metabolismo de las lipoproteínas. Es muy frecuente observar anomalías en las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas en individuos diabéticos, especialmente en sujetos con diabetes mellitus insulinodependiente no controlada y en muchos individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
En el San Antonio Heart Study, se observó que la dislipemia era más frecuente en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) que en aquellos sin alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (más del 60% frente a menos del 25% de los no diabéticos). Sin embargo, sólo el 25% de ellos conocían su problema lipídico y menos del 10% estaban recibiendo tratamiento.
Los datos del Framingham Heart Study indican que las elevaciones de los triglicéridos y de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como las reducciones de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL), tienen una prevalencia de unas dos veces más en diabéticos que en no diabéticos. Independientemente del origen geográfico o racial, los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen un exceso de dos a tres veces en el número de dislipemias, en comparación con la población no diabética correspondiente.
En las concentraciones y metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas estudiadas en sujetos diabéticos, influyen factores específicos del estado diabético, es decir, el tipo de diabetes, el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, la presencia de nefropatía diabética y el tipo y método de tratamiento precisado o empleado.
La aterosclerosis acelerada en la diabetes está causada, al menos en parte, por un perfil de lipoproteínas aterogénico. A menudo, el patrón aterogénico de las alteraciones de las lipoproteínas está presente durante años antes de la aparición de la hiperglucemia en ayunas y del diagnóstico de diabetes manifiesta. Esto puede explicar por qué el riesgo de enfermedad cardiovascular no está relacionado con la duración de la diabetes en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Esto contrasta con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), en la que las anomalías de las lipoproteínas se producen en relación con la aparición de la hiperglucemia. Los principales factores que influyen en las concentraciones de lipoproteínas plasmáticas en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) son el control de la glucemia, el método de administración de la insulina y la presencia de nefropatía.
Triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL)
La alteración más constante de las lipoproteínas asociada a ambos tipos de diabetes es un aumento de los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
La diabetes mellitus insulindependiente (DMID) mal controlada induce una notable elevación de los triglicéridos mediante una combinación de producción exagerada y disminución de la eliminación de liproteínas de muy baja densidad (VLDL).
El incremento de la producción es una consecuencia del aumento de la movilización de ácidos grasos libres y de los niveles elevados de glucosa. Las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes rigen la velocidad de esterificación de los triglicéridos en el hígado, estimulando tanto la síntesis de triglicéridos como la estructuración y la secreción de partículas de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). El mantenimiento de la grasa almacenada en el tejido adiposo depende de la supresión por la insulina de la lipasa sensible a la hormona. En condiciones de déficit de insulina, la elevación de la glucosa en sangre y la movilización de ácidos grasos libres proporciona un sustrato para la síntesis de triglicéridos en el hígado con la posterior producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL).
La reducción de la eliminación de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) se debe a la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), ya que esta necesita a la insulina para el mantenimiento de niveles tisulares normales. Estas anomalías de la producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de la eliminación son fácilmente reversibles con tratamiento insulínico.
En la diabetes mellitus no insulinodependiente, la anomalía más frecuente de las lipoproteínas es la hipertrigliceridemia provocada por los niveles elevados de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). La principal razón de la hipertrigliceridemia en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) es la producción exagerada en el hígado de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, secundaria a un mayor flujo de sustratos, especialmente de glucosa y de ácidos grasos libres.
El aumento de la velocidad de transporte de ácidos grasos libres al hígado es un hecho simultáneo frecuente de la resistencia a la insulina . Además, la presencia de hiperglucemia y el aumento del flujo de ácidos grasos libres al hígado en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) ofrece un medio ideal para el aumento de la producción de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). Por otro lado, los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen un defecto en la eliminación de triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que la actividad de la lipoproteínlipasa está deprimida en individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y resistencia a la insulina.
Actualmente, se considera probado que la mejora del control de la diabetes, independientemente del método de tratamiento, va asociada a un descenso de los niveles de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) (si bien corrige sólo parcialmente los niveles de VLDL en muchos pacientes).
Respecto a la relación entre lipoproteínas de muy baja densidad y la aterogénesis, los datos del Paris Prospective Study y del ensayo multinacional de la Organización Mundial de la Salud indican que los niveles elevados de triglicéridos tienen una asociación independiente con el aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria en pacientes diabéticos.
Todavía no se ha determinado con seguridad el mecanismo que vincula la hipertrigliceridemia con la aterosclerosis. Sin embargo, cada vez está más aceptado que el estado diabético va asociado a alteraciones sutiles y cualitativas en la composición de partículas lipoproteicas que pueden ser importantes para el proceso aterogénico. Estas anomalías se pueden detectar en individuos hiperlipémicos y también en normolipémicos con diabetes.
La observación más constante en relación con la composición de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) en la diabetes mellitus no insulinodependiente es el enriquecimiento en triglicéridos de las partículas asociado al aumento del tamaño de las mismas. El tamaño de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) es un determinante importante de su destino metabólico, ya que las partículas grandes de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos se convierten con mayor dificultad en liproteínas de baja densidad (VLDL), aumentando la eliminación directa de la circulación por vías distintas a las de las liproteínas de baja densidad (VLDL).
Además, la producción exagerada de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes, ricas en triglicéridos, va asociada a la subclase LDL densa, pequeña y aterógena. Las partículas liproteínas de muy baja densidad (VLDL) presentes en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) pueden estar enriquecidas en colesterol éster así como también en triglicéridos y se pueden acumular a pesar de niveles normales de triglicéridos en plasma. Las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) enriquecidas en colesterol éster pueden ser captadas por receptores en los macrófagos y células musculares lisas, dando lugar a la formación de células espumosas. Esta lipoproteína recuerda mucho a los restos de liproteínas de muy baja densidad (VLDL), que son capaces de producir el depósito de colesterol éster en macrófagos y células endoteliales.
Colesterol HDL
Se ha planteado la hipótesis de que la asociación antiaterogénica del HDL refleja el papel central que desempeña en el transporte de colesterol inverso, y los pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente sometida a un adecuado ajuste de los niveles séricos de glucosa suelen tener niveles plasmáticos de colesterol HDL dentro de los límites normales. Sin embargo, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) mal controlada, los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) pueden descender debido a la disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa, ya que la lipólisis insuficiente de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) da lugar a una formación reducida de liproteínas de alta densidad (HDL).
Por el contrario, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y excelente control de la glucemia, la actividad de la lipoproteínlipasa está aumentada, y el aumento del catabolismo de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) triglicéridos eleva el compartimiento de liproteínas de alta densidad (HDL). La respuesta de las liproteínas de alta densidad (HDL) al tratamiento con insulina es más lenta que la de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero las liproteínas de alta densidad (HDL) aumentan a medida que lo hace el grado de control de la glucemia. Así, en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) que siguen tratamiento intensivo con insulina, los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) pueden estar más elevados que en controles normales de edad, sexo y peso equiparables.
Por otro lado, en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, los niveles de colesterol HDL suelen ser entre un 25 y un 30% más bajos que en no diabéticos. Habitualmente, los niveles bajos de colesterol HDL van asociados a otras anomalías de los lípidos y las lipoproteínas, especialmente a niveles altos de liproteínas de muy baja densidad (VLDL). En contraste con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), niveles plasmáticos bajos de liproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) no están relacionados con el control de la glucemia y persisten después del tratamiento. Es interesante señalar que el grado de resistencia a la insulina parece estar inversamente relacionado con los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL). Además, los sujetos con niveles bajos de colesterol HDL son resistentes a la insulina, independientemente de los niveles de triglicéridos. Esto explica por qué a menudo no se consigue normalizar los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) en respuesta al tratamiento con sulfonilureas o con insulina en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
Colesterol LDL
Por lo general, los niveles de colesterol LDL no están elevados en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), en comparación con sujetos no diabéticos de edad, sexo y peso equiparables. El aumento de los niveles de colesterol LDL en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) suele ser el resultado de la aparición de nefropatía diabética y proteinuria o de una causa genética concomitante de hipercolesterolemia.
Una correlación positiva entre control de la glucemia y niveles de colesterol sólo se suele encontrar en pacientes mal controlados y es fácilmente reversible con tratamiento intensivo con insulina.
De forma similar, los niveles de colesterol LDL de pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) son comparables a los encontrados en no diabéticos. La mejora del control de la glucosa no provoca cambios o consigue sólo efectos beneficiosos moderados sobre los niveles de colesterol LDL.
No obstante, las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) en pacientes diabéticos se pueden alterar en varias formas (alteración de su composición, el estímulo de la glucosilación no enzimática y el aumento de la susceptibilidad a la modificación oxidativa) que pueden afectar a su metabolismo y aterogenicidad.
La glucosilación de la apoproteína B (la proteína de superficie de las liproteínas de baja densidad (VLDL)) está aumentada en la diabetes mal controlada, en relación con los niveles de glucosa; esta proteína es fundamental para el reconocimiento específico de las liproteínas de baja densidad (VLDL) por el receptor de las liproteínas de baja densidad (VLDL). Puesto que entre el 60 y el 70% de la eliminación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) se produce por la vía del receptor LDL, el resultado es una disminución del catabolismo de las liproteínas de baja densidad (VLDL) a través de la vía de este tipo de receptor.
La glucosilación de tan sólo el 2 a 5% puede reducir la eliminación de liproteínas de baja densidad (VLDL) en un 5 a 25%. Además, parece que el receptor LDL está regulado en cierta medida por la insulina. Por tanto, una disminución de la capacidad para unirse al receptor LDL, junto a una regulación negativa de la actividad del receptor LDL celular, lleva a una disminución de la eliminación de liproteínas de baja densidad (VLDL), explicando por qué pueden aumentar los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) en la diabetes mal controlada y disminuir con los regímenes intensivos de tratamiento con insulina que casi consiguen la euglucemia.
Se han detectado alteraciones potencialmente aterogénicas en la composición de las liproteínas de baja densidad (VLDL) en individuos con diabetes. Las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) son heterogéneas y se diferencian en la composición lipídica, la densidad, el tamaño y el potencial aterogénico. Se han descrito dos fenotipos de subclases de liproteínas de baja densidad (VLDL) diferentes, A y B, en sujetos normales y en diabéticos. El fenotipo A se caracteriza por el predominio de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) grandes y el fenotipo B por partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas algo más densas que las del fenotipo A. Un predominio de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas densas se ha asociado con el mayor riesgo de coronariopatía independientemente de las concentraciones absolutas de colesterol LDL. Es posible que las liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas puedan dar lugar a una mayor susceptibilidad a la modificación oxidativa o a una afinidad más baja por el receptor LDL debido a las alteraciones en la configuración apoproteína B.
Aunque los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) pueden no estar significativamente elevados en individuos con diabetes, la prevalencia de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas y la subclase patrón B es más elevada en individuos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y va asociada a un perfil lipídica que incluye niveles elevados de triglicéridos plasmáticos, liproteínas de muy baja densidad (VLDL) y apoproteína B y niveles reducidos de liproteínas de alta densidad (HDL). La resistencia a la insulina va asociada a un perfil de lipoproteínas similar. Además, el fenotipo B de la subclase de LDL va asociado a otros componentes del síndrome de resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad central, la hipertensión, la intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia.
Por otro lado, los sujetos no diabéticos con liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas (fenotipo B) presentan resistencia relativa a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertensión y tienen concentraciones de colesterol HDL más bajas que los sujetos con fenotipo A de las liproteínas de baja densidad (VLDL). Así, el fenotipo B de la subclase de LDL puede formar parte integral del conjunto de factores de riesgo que se ha denominado síndrome de resistencia a la insulina o "síndrome X". Por ello, mientras que los niveles de colesterol LDL pueden ser relativamente normales en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), los niveles elevados de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas pueden contribuir al aumento de cardiopatía coronaria incluso en pacientes normolipémicos.
Las anomalías metabólicas asociadas a la LDL glucosilada tienen relación también con la aterogénesis acelerada en los diabéticos. La glucosilación favorece la captación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) por las células de la íntima aórtica humana y los macrófagos derivados de los monocitos estimulando la formación de células espumosas. La captación de liproteínas de baja densidad (VLDL) glucosiladas por las células endoteliales y los macrófagos probablemente esté mediada por un receptor de superficie, de baja afinidad y alta capacidad (llamado «receptor de productos FGA»), y no por la vía del receptor depurador, que es la vía habitual para las partículas muy modificadas. Por tanto, la elevación de las concentraciones de glucosa puede incrementar el potencial aterogénico de las partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL).
Otro efecto de la glucosilación puede ser el otorgamiento de una mayor susceptibilidad de las liproteínas de baja densidad (VLDL) a la modificación oxidativa (peroxidación lipídica). La oxidación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) es considerada como un paso fundamental en su aterogenicidad. Este proceso altera la interacción de las liproteínas de baja densidad (VLDL) con las células, convirtiéndolas en un ligando para una vía de receptor depurador alternativo. Este receptor reconoce a las liproteínas de baja densidad (VLDL) alteradas o modificadas como liproteínas de baja densidad (VLDL) oxidadas y es capaz de acumular colesterol de una forma no regulada. Además, este receptor no frena la síntesis "de novo" de colesterol en la célula y no es regulada negativamente por la acumulación de colesterol celular. La ausencia de un mecanismo de control justifica la masiva acumulación de colesterol en la célula, y la transición de macrófago a célula espumosa. Los receptores depuradores son activos en las células endoteliales y los macrófagos, y la LDL modificada oxidativamente es captada por monocitos y macrófagos con mayor rapidez que la LDL nativa, por lo que puede generar células espumosas. Estas modificaciones de las liproteínas de baja densidad (VLDL) pueden incrementar aún más su potencial aterogénico en diabéticos.
En resumen, las liproteínas de baja densidad (VLDL) modificadas por glucosilación u oxidación ya no son reconocidas por los receptores LDL normales, pero son reconocidas por el receptor depurador de los macrófagos o el receptor FGA. A diferencia del receptor LDL, estos receptores no se regulan negativamente ante la acumulación del colesterol celular proporcionando una vía para la captación de liproteínas de baja densidad (VLDL) modificadas y la formación final de células espumosas. La glucosilación y la oxidación están estrechamente relacionadas y pueden acelerarse mutuamente. La glucosilación y oxidación combinadas (glucoxidación) generan un producto más aterogénico aún.
Lipoproteína (a)
Se ha comunicado que los niveles elevados de Lp(a) están asociados a un mayor riesgo de cardiopatía coronaria. Algunos estudios han investigado las posibles alteraciones de la lipoproteína(a) en individuos con diabetes.
Así, se encuentran niveles elevados de Lp(a) en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) con mal control diabético y microalbuminuria. Sin embargo, en la mayor parte de los estudios, no se ha conseguido demostrar una asociación firme entre la lipoproteína (a) y las complicaciones vasculares en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Por otro lado, los niveles de Lp (a) no están elevados en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) y no se afectan por el control de la glucemia.
Tratamiento de las dislipemias en la diabetes
La American Diabetes Association (ADA) recomienda realizar una determinación anual en ayunas del colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL y colesterol LDL calculados en todos los pacientes diabéticos adultos.
Si los niveles de colesterol LDL o de triglicéridos están elevados, deberán descartarse otras causas que pueden afectar al perfil de los lípidos (por ejemplo, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, diuréticos, betabloqueantes, fármacos que contengan estrógenos, etc.).
Si todos los valores se encuentran dentro de límites aceptables, el clínico puede decidir obtener estos perfiles lipídicos con menor frecuencia. Para niveles de triglicéridos <400 mg/dl, se calcula el nivel de colesterol LDL según la fórmula de Friedwald:
LDL = colesterol total - colesterol HDL- (triglicéridos/5)
Sin embargo, debido a la alteración de la composición de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL) en individuos con diabetes, las diferencias medias entre las concentraciones de colesterol LDL calculado (colesterol VLDL calculado como el 20% de los triglicéridos totales) y medido son significativamente más altas que en sujetos de control. La American Diabetes Association en el panel de recomendaciones 1999 ha propuesto unos niveles óptimos de lípidos.
Nivel lipídico para adultos.
Riesgo Bajo:
Riesgo Borderline:
Riesgo Alto:
Las recomendaciones propuestas para las mujeres diabéticas premenopáusicas y las dirigidas a los varones no presentaban diferencias ya que ambas poblaciones presentan el mismo riesgo coronario. Los objetivos del tratamiento se basan, sin embargo en las liproteínas de baja densidad (VLDL), y aconsejan un tratamiento más agresivo para los pacientes diabéticos.
Como objetivo propuesto, se deben reducir los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) en todos los individuos diabéticos a cifras por debajo de 130mg/dl. En diabéticos con enfermedad vascular (coronaria, periférica o vascular) establecida o con múltiples factores de riesgo cardiovascular, deberán reducirse los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) a <100mg/dl y los triglicéridos a <200mg/dl. También se recomienda alcanzar niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) >35mg/dl en hombres y >45mg/dl en mujeres.
Las estrategias no farmacológicas para el tratamiento de las dislipemias y para evitar las complicaciones macrovasculares en la diabetes mellitus, incluyen modificaciones de la dieta, pérdida de peso, ejercicio físico y mejora del control de la glucemia.
Modificaciones de la dieta
La dieta es el primer enfoque terapéutico para el tratamiento de las dislipemias, así como también de la hiperglucemia. La dieta recomendada por la ADA es similar a la dieta recomendada por el National Cholesterol Education Program (NCEP).
Los objetivos son:
a) el mantenimiento de unos niveles glucémicos adecuados en combinación con la terapia insulínica o antidiabéticos orales;
b) la consecución de un nivel óptimo de lípidos;
c) provisión de suficientes calorías para, manteniendo un peso adecuado, permitir el crecimiento normal en niños y adolescentes, las necesidades metabólicas aumentadas durante el embarazo y la recuperación de los estados catabólicos (por ejemplo, durante enfermedades);y
d) prevención de complicaciones agudas debidas a hipoglucemia o crónicas debidas a hiperglucemia.
En la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) es importante la sincronización de la ingesta con la administración de la insulina; las terapias intensivas con múltiples dosis al día o el uso de bombas de infusión se han demostrado más efectivas.
Por su parte, en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) debe prestarse mayor atención al control lipídico y de la tensión arterial; las dietas hipocalóricas, el ejercicio regular y la pérdida de peso mejoran el control metabólico a largo plazo.
Consideraciones generales:
1. Limitaciones calóricas para alcanzar el peso deseable.
2. Ingesta de grasas totales: el 80-90% del total de calorías deben corresponder a grasa y carbohidratos; menos del 10% deben corresponder a grasas poliinsaturadas y alrededor de 60-70% de las calorías a carbohidratos y grasas monoinsaturadas. Si existe obesidad, la ingesta debe reducirse junto con la realización de ejercicio. Si existe elevación de liproteínas de baja densidad (VLDL), una cifra inferior al 30% de las calorías deben de corresponder a grasas totales, por debajo del 7% deben situarse las grasas saturadas y el colesterol no debe sobrepasar los 200mg/d. Si el problema es una elevación de triglicéridos y liproteínas de muy baja densidad (VLDL) se recomienda pérdida de peso, ejercicio ingesta de menos del 10% de calorías en forma de grasas saturadas y poliinsaturadas y de 20% en forma de grasas poliinsaturadas.
3. Ingesta de grasas saturadas y colesterol: es muy importante su reducción para evitar el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Menos del 10% de las calorías deben corresponder a grasas saturadas y el aporte de colesterol no debe sobrepasar los 300 mg/día.
4. Ingesta de proteínas: en general deben suponer aproximadamente de un 10 a un 20% del total de calorías de la ingesta diaria y han de ser procedentes tanto de fuentes animales como vegetales. En presencia de nefropatía deben de restringirse a 0,8g/Kg/d (aproximadamente el 10% de la ingesta calórica). Si el filtrado glomerular está severamente afectado, el límite superior debe reducirse a 0.6g/Kg/d.
5. Entre un 50 y un 60% de las calorías totales procedentes de los hidratos de carbono (preferiblemente complejos, no refinados; en este apartado la fructosa puede ofrecer algunas ventajas). La fibra dietética puede ser beneficiosa por su efecto en el control lipídico, el retraso en la absorción de la glucosa y como prevención y tratamiento de desórdenes gastrointestinales (estreñimiento, cáncer de colon). Se aconseja ingerir al menos entre 20 y 35 g/día.
6. Moderación o limitación de la ingesta de alcohol, medida de especial interés en el grupo poblacional de las mujeres.
7. Ingesta de sodio: no más de 3000mg/d. Para los pacientes con hipertensión ligera-moderada, menos de 2400mg/d y si la nefropatía está presente se recomiendan ingestas de menos de 2000mg/d.
8. Los oligoelementos, minerales y vitaminas no necesitan en general ser suplementados si la dieta es correcta.
Ejercicio
El ejercicio físico habitual tiene efectos beneficiosos sobre los niveles de glucosa, la sensibilidad a la insulina y la dislipemia y sirve de complemento a la dieta para el control del peso.
En los pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) que realizan ejercicio se debe monitorizar la hiperglucemia, la hipoglucemia, la cetosis, la isquemia cardiovascular y las arritmias.
Para mejorar el control de la glucemia y la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), se recomienda hacer ejercicio al menos 3 días a la semana durante 20 a 45 min, al 50-70% del máximo consumo de oxígeno. Antes de comenzar cualquier programa de ejercicios, todos los pacientes con diabetes deben ser explorados detenidamente.
Dado que muchos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tienen enfermedad arterial coronaria previa al momento del diagnóstico de la diabetes, todos los pacientes con esta variedad de diabetes deben ser sometidos a exploraciones para detectar la presencia de isquemia silente, hipertensión no diagnosticada con anterioridad, neuropatía, retinopatía y nefropatía antes de comenzar cualquier programa de ejercicios.
Control de la glucosa
Diferentes estudios han intentado establecer una relación entre el grado de hiperglucemia y de enfermedad cardiovascular. Aunque no todos lo han conseguido, cuando el parámetro a relacionar es la HgA1c (como signo indirecto de control mantenido de la glucemia) se alcanza significación.
En el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, publicado en Lancet, 1998; ver página de bibliografía) un descenso de HgA1c de 1% significó un descenso del riesgo de 18% para infarto de miocardio, 15% para ictus y 35% para enfermedad microvascular. Además, el control intensivo en este estudio puso de manifiesto un descenso en el límite de la significación estadística del riesgo combinado de infarto de miocardio fatal, no fatal y muerte súbita. Especial interés a este respecto tienen las alteraciones del control glucémico en fase postprandial.
En pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID), siempre está indicado el tratamiento intensivo con insulina para la prevención de la enfermedad microvascular (nefropatía, neuropatía y retinopatía). Dado que el nivel de control de la glucemia es el principal determinante de los niveles de lipoproteínas en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID), el control óptimo de la glucosa en plasma debería conseguir niveles normales, o por debajo de lo normal, de lípidos y lipoproteínas en sangre. Además, el control óptimo debería evitar el estado aterogénico asociado a la glucosilación de lipoproteínas.
Control glucémico recomendado por la American Diabetes Association
Niveles de glucosa preprandial (mg/dl):
Niveles de glucosa postprandial (mg/dl):
Niveled de hemoglobina A1c (%):
La presencia de nefropatía diabética es un factor mayor que afecta a los niveles plasmáticos de lipoproteínas en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID). Los pacientes con nefropatía diabética suelen tener niveles plasmáticos más elevados de triglicéridos y colesterol LDL y niveles más bajos de liproteínas de alta densidad (HDL). Cuando en un individuo con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) sin signos de nefropatía diabética se mantiene una hiperlipidemia importante, después de conseguir un control óptimo, se deberá sospechar la existencia de un trastorno hereditario de los lípidos independientemente del grado de afectación del metabolismo hidrocarbonado.
A diferencia de lo que sucede en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), la mejora del control de la diabetes en la no insulinodependiente puede ir asociada o no a variaciones favorables del perfil lipídico. La mejora del control de la glucemia utilizando tratamiento con sulfonilureas o insulina a menudo consigue una reducción significativa de los niveles de triglicéridos-VLDL. Sin embargo, es frecuente que los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) no se normalicen.
A pesar de que la respuesta de los lípidos no sea la óptima, se debe intentar un control óptimo de los niveles de glucosa en plasma antes de añadir fármacos hipolipemiantes al régimen terapéutico del paciente. Sin embargo, el médico no debe esperar demasiado tiempo para iniciar el tratamiento hipolipemiante concomitante, debido al elevado riesgo de enfermedad macrovascular en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), que probablemente ha estado presente durante muchos años antes de manifestarse la diabetes. Además, en la mayor parte de los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) no se consigue un control «perfecto» de los niveles de glucosa en plasma. Como conclusión, si al cabo de 3 a 6 meses de tratamiento no farmacológico, con modificaciones de la dieta, ejercicio físico y control de la glucemia, no se consigue mejorar los niveles de lípidos, está justificado el tratamiento farmacológico.
Tratamiento farmacológico
Si bien el tratamiento farmacológico de la hiperlipidemia se trata con más detalle en el capítulo "Lípidos plasmáticos y lipoproteínas", se realizará a continuación una escueta revisión del tema, prestando especial atención a los aspectos relacionados con la interacción entre hiperlipidemia y diabetes mellitus.
En pacientes con diabetes que no presentan otros factores de riesgo de insuficiencia coronaria se seguirán las medidas higiénicas (dieta, ejercicio, etc.) durante 6 meses.
Si los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) o de triglicéridos se mantienen dentro de los márgenes de alto riesgo (LDL 160mg/dl, triglicéridos >400 mg/dl), deberá considerarse la posibilidad de tratamiento farmacológico, con el objetivo de conseguir niveles «aceptables» de colesterol LDL y triglicéridos (LDL <130 mg/dl, triglicéridos <200 mg/dl).
En pacientes con cualquier otro factor de riesgo añadido a la diabetes (hipertensión, consumo de tabaco, historia familiar de coronariopatía preɭatura, HDL <35 mg/dl), deberá considerarse el tratamiento farmacológico, incluso aunque los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) y triglicéridos se encuentren en el límite superior de la normalidad.
Debido al elevado riesgo de enfermedad coronaria en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), algunos investigadores piensan que en todos estos pacientes debería aplicarse un descenso agresivo del colesterol LDL por debajo de 100mg/dl (similar al recomendado para la insuficiencia coronaria establecida), tendencia que viene reforzada por los últimos informes del National Cholesterol Education Program (NCEP) y de la American Diabetes Association (ADA).
No se dispone de datos suficientes para establecer los valores concretos de elevación del colesterol HDL que se deben conseguir. Ante niveles bajos de liproteínas de alta densidad (HDL), el tratamiento de primera línea incluye el aumento de la actividad física, el abandono del consumo de tabaco y la pérdida de peso, caso de que haya obesidad. Si fuera necesario el tratamiento farmacológico para reducir los niveles de liproteínas de baja densidad (VLDL) o de triglicéridos en un paciente que tiene también disminuidos los de liproteínas de alta densidad (HDL), deberá considerarse la posibilidad de utilizar aquellos fármacos que elevan las liproteínas de alta densidad (HDL). En este ámbito, es importante tener en cuenta que el ácido nicotínico es más eficaz elevando los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL) que los fármacos de ácido fíbrico y los inhibidores de la HMG-COA reductasa, que tienen una eficacia similar considerando este efecto.
Ácido nicotínico
El ácido nicotínico es un poderoso fármaco hipolipemiante que reduce la producción hepática de liproteínas de muy baja densidad (VLDL), con lo que se consigue un importante descenso de los triglicéridos y del colesterol LDL. También consigue un aumento significativo de los niveles de colesterol HDL.
Por tanto, el ácido nicotínico ejerce efectos favorables sobre la concentración plasmática de todas las lipoproteínas. Dado que es el más barato de todos los fármacos hipolipemiantes, el NCEP recomienda al ácido nicotínico como tratamiento de primera línea para la hipertrigliceridemia. Dosis moderadas de ácido nicotínico (1 a 3 g/día) producen incrementos casi máximos de las liproteínas de alta densidad (HDL), pero son necesarias dosis más altas para conseguir reducciones óptimas de triglicéridos y liproteínas de baja densidad (VLDL).
Por desgracia, aunque el ácido nicotínico es efectivo en los diabéticos, a menudo deteriora el control de la glucemia. En un estudio realizado con pacientes que presentaban diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), una dosis de niacina de 4,5 g/día reducía los niveles de colesterol plasmático en un 24% y los de triglicéridos en un 45%, elevando el colesterol HDL en un 45%. Sin embargo, el nivel de hemoglobina glucosilada aumentaba en un 21 %.
El mecanismo del efecto adverso del ácido nicotínico sobre el metabolismo de la glucosa parece ser la inducción de resistencia a la insulina. Por tanto, no se recomienda el uso de ácido nicotínico en cualquier forma, como tratamiento de primera línea en pacientes diabéticos con dislipemia. Este fármaco se reservará para pacientes seleccionados, con dislipemias resistentes y sólo después de considerarlo detenidamente y de un seguimiento de evaluación. La incapacidad para mantener un control aceptable de la glucemia exige en muchos casos la suspensión del tratamiento con este fármaco.
Fibratos
Los fibratos han sido ampliamente estudiados en pacientes con dislipemia diabética. Reducen los niveles de triglicéridos en un 20 a 50%, elevan el colesterol HDL entre un 10 y un 25% y tienen un efecto variable sobre los niveles de colesterol LDL. Para conseguir un efecto completo sobre los niveles de los lípidos, puede ser necesario un mínimo de 3 a 6 meses.
El efecto sobre el colesterol LDL es variable. En pacientes con niveles normales de triglicéridos, estos fármacos reducen el colesterol LDL en un 5 a 15%. Sin embargo, en pacientes con hipertrigliceridemia, el descenso en los niveles de triglicéridos con frecuencia va acompañado de un aumento en los niveles de colesterol LDL. Probablemente este aumento refleje la eliminación de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas (cuya fisiopatología se describe anteriormente en este capítulo), características de los pacientes con hipertrigliceridemia, dando lugar a un colesterol LDL menos aterogénico. En el Helsinki Heart Study, en el que también participaban 135 varones diabéticos, se ha utilizado el gemfibrozil con eficacia en la prevención primaria de la enfermedad coronaria. Los mayores efectos beneficiosos de la reducción de la esta patología se observaron en pacientes con dislipemias mixtas, con triglicéridos elevados, colesterol LDL elevado y colesterol HDL disminuido. La incidencia de acontecimientos cardiovasculares fue también algo más baja en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente del grupo tratado con gemfibrozil. Sin embargo, dado el pequeño número de acontecimientos registrados, la diferencia no alcanzó significación estadística.
Estos fármacos no afectan de forma adversa al metabolismo de la glucosa. Debido a estos efectos, parece que estos fármacos constituyen un tratamiento adecuado para las anomalías de las lipoproteínas frecuentes en los diabéticos y probablemente sean los fármacos de elección en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en estos pacientes.
Sin embargo, los derivados del ácido fíbrico aumentan el riesgo de cálculos biliares de colesterol. Puesto que los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) ya están predispuestos a padecer colelitiasis, esto puede suponer, en ocasiones, un importante inconveniente.
Resinas fijadoras de ácidos biliares
La colestiramina es eficaz reduciendo los niveles de colesterol LDL en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. En un estudio, los niveles de colesterol LDL descendieron en una media del 28%.
Sin embargo, las resinas de ácidos biliares pueden elevar de forma significativa los niveles de VLDL triglicéridos, especialmente si ya estaban elevados por encima de 250 a 300 mg/dl. Así, se producen elevaciones exageradas del nivel de triglicéridos principalmente en pacientes que ya presentaban una hipertrigliceridemia importante y, en algunos casos, diabetes mal controlada. Esta tendencia a elevar los niveles séricos de triglicéridos hace que estos fármacos no estén indicados como tratamiento de primera línea en muchos pacientes diabéticos que ya presentan hipertrigliceridemia importante (nivel plasmático de triglicéridos >250-300 mg/dl) ni en aquellos con un mal control de la glucemia.
Estos fármacos pueden ser útiles en casos de dislipemias mixtas con elevaciones simultáneas del colesterol LDL y de los triglicéridos de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL). En esos casos, se pueden utilizar las resinas de ácidos biliares en pequeñas dosis, especialmente en combinación con derivados del ácido fíbrico. Además, estos fármacos son el único tratamiento farmacológico recomendado en niños y adolescentes. Puesto que el estreñimiento es el principal efecto secundario del tratamiento con resinas, deberán utilizarse con gran precaución en pacientes con neuropatía autónoma diabética.
Inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa
Los inhibidores de la HGM-COA reductasa son muy eficaces reduciendo los niveles de colesterol en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), en los que el hallazgo principal es la elevación de los niveles de colesterol LDL y no afectan de forma adversa al control de la glucemia. Habitualmente, estos fármacos no modifican la composición de las partículas de liproteínas de muy baja densidad (VLDL) ni de las liproteínas de baja densidad (VLDL).
Se pueden recomendar en diabéticos con concentraciones elevadas de colesterol LDL y niveles normales o ligeramente elevados de triglicéridos. Los inhibidores de la HMG-COA reductasa reducen el potencial litógeno de la bilis, por lo que pueden resultar útiles en diabéticos con neuropatía autónoma y deterioro de la motilidad de la vesícula biliar que predispone a la formación de cálculos biliares de colesterol.
Es importante tener en cuenta que el riesgo de miopatía inducida por fármacos es especialmente elevado en pacientes con insuficiencia renal de gravedad moderada o en aquellos que siguen tratamiento simultáneo con ciclosporina, gemfibrozil o ácido nicotínico. Se deben dar instrucciones a los pacientes para que informen de cualquier dolor, aumento de sensibilidad o debilidad musculares, con determinaciones seriadas de la creatinfosfocinasa y de la función hepática.
Por otro lado, existe una posibilidad teórica de que el tratamiento prolongado con inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-COA) reductasa aumente el riesgo de desarrollo de cataratas en pacientes diabéticos que ya están predispuestos a la formación de cataratas.
Diversos estudios (4S, CARE) han demostrado la efectividad de estos fármacos para la prevención de enfermedad coronaria.
HIPERTENSIÓN Y RESISTENCIA A LA INSULINA
La hipertensión se produce con una frecuencia unas dos veces mayor en pacientes con diabetes que en la población general. Hasta el 50% de los pacientes diabéticos terminan siendo hipertensos. Igualmente, los pacientes con hipertensión esencial presentan una mayor propensión a desarrollar diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
La prevalencia de hipertensión y diabetes coexistentes es de casi el doble entre las personas de raza negra que entre los de raza blanca, y es tres veces mayor entre los blancos de origen hispano que entre las demás personas de raza blanca.
La hipertensión sistólica aislada es considerablemente más frecuente entre diabéticos. A veces se produce hipertensión supina con hipotensión ortostática en pacientes con neuropatía autónoma.
La presencia combinada de hipertensión y diabetes acelera considerablemente el desarrollo de complicaciones diabéticas macro y microvasculares. Por ello, los individuos diabéticos con hipertensión coexistente tienen una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica, ictus y enfermedad vascular periférica. La hipertensión también acelera la progresión de la nefropatía diabética y de la retinopatía diabética. Sin embargo, la manifestación más importante de esta combinación de enfermedades es que confieren un mayor riesgo de enfermedad macrovascular a los individuos afectados.
El curso en el tiempo y la historia natural de la hipertensión presentan diferencias notables entre pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y aquellos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID).
La prevalencia de hipertensión asociada en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente sin microalbuminuria (30-300 mg/24h), es comparable a la de pacientes no diabéticos de la misma edad y sexo. La tensión arterial suele ser normal en el momento de la presentación, permaneciendo así en casi todos los pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) con supervivencia prolongada que no han desarrollado nefropatía diabética. De esta forma, en la mayor parte de los pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID), la aparición de la hipertensión suele producirse durante la etapa de nefropatía diabética incipiente, definida por la presencia de microalbuminuria. La tensión arterial aumenta progresivamente, a menudo dentro de los límites normales, durante la etapa de microalbuminuria y continúa aumentando de forma progresiva a medida que aparecen macroalbuminuria y nefropatía clínicamente manifiesta, acelerando de forma importante la progresión de la enfermedad.
En contraste con la diabetes mellitus insulindependiente (DMID), los pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) recién diagnosticada suelen ser hipertensos en el momento del diagnóstico. Se produce también un exceso de prevalencia de hipertensión en individuos con deterioro de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina que precede al desarrollo de diabetes no insulinodependiente manifiesta. La asociación entre hipertensión esencial y diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) es independiente de la edad, la obesidad y la función renal. Sin embargo, se produce un aumento progresivo de la tensión arterial con la edad y con los grados cada vez mayores de obesidad.
La hipertensión sistólica aislada es especialmente frecuente en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), atribuyéndose generalmente a la pérdida de la distensibilidad elástica en las grandes arterias.
En pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), el riesgo de enfermedad cardiovascular se dobla en presencia de hipertensión.
En este subtipo de diabetes se suele producir hipertensión asociada a un agrupamiento de fenómenos metabólicos y cardiovasculares. Los datos epidemiológicos y la experiencia clínica indican un grado notable de superposición entre diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), hipertensión esencial y obesidad. El análisis de los datos del San Antonio Heart Study indica que alrededor de la quinta década de la vida, el 85% de los pacientes diabéticos son hipertensos y obesos, y el 80% de los sujetos obesos tienen una tolerancia anormal a la glucosa y son hipertensos. Muchos de estos pacientes presentan también dislipemias, que incluyen niveles séricos elevados de triglicéridos de las liproteínas de muy baja densidad (VLDL), niveles séricos bajos de liproteínas de alta densidad (HDL), mayor proporción de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas y posiblemente una alteración de la fibrinolisis. Esta concentración de factores de riesgo cardiovascular se encuentra con frecuencia en pacientes con esta clase de diabetes.
Varios estudios han demostrado una correlación positiva entre la tensión arterial y los niveles plasmáticos de insulina o el grado de resistencia a la insulina en sujetos hipertensos obesos y delgados. Se ha propuesto que puedan ser la propia resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia compensadora acompañante, los mecanismos fisiopatológicos de unión entre la intolerancia a la glucosa, la obesidad, la hipertensión, la dislipemia y la enfermedad macrovascular. La resistencia a la insulina no es sólo característica de los estados de obesidad y diabético. La hipertensión esencial, en contraste con las formas secundarias de hipertensión es también un estado de resistencia a la insulina asociado a hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa, tanto en individuos obesos como en no obesos. La resistencia a la insulina va asociada también a un patrón anormal de las lipoproteínas, que incluye niveles más elevados de triglicéridos y más bajos de liproteínas de alta densidad (HDL). El número cada vez mayor de pruebas acerca de la asociación entre resistencia a la insulina, hipertensión, dislipemia y enfermedad coronaria llevó a la descripción del síndrome de resistencia a la insulina o «síndrome X» en sujetos no obesos. Todos los elementos del este síndrome se pueden encontrar en individuos obesos, aunque, como se ha indicado anteriormente, ya se había admitido desde hace tiempo su coexistencia con la obesidad.
En la actualidad se admite que la resistencia a la insulina se asocia también a una mayor proporción de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) pequeñas y densas.
En contraste, la hipercolesterolemia poligénica, no genética y ambiental (tipo IIa) va asociada a concentraciones más elevadas de partículas de liproteínas de baja densidad (VLDL) grandes y no va acompañada de resistencia a la insulina.
La hiperlipidemia característica asociada a resistencia a la insulina va asociada a un importante aumento del riesgo de coronariopatía.
Modulación del transporte de cationes
El aumento de las resistencias periféricas y el favorecimiento de la respuesta contráctil del músculo liso a los agonistas, son característicos de la hipertensión en la diabetes. La sensibilidad de las respuestas de la tensión arterial a hormonas presoras, como angiotensina II y noradrenalina, ya está aumentada en las etapas precoces, sin complicaciones, de esta alteración del metabolismo hidrocarbonado.
La hiperactividad vascular se produce tanto en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) como en aquellos con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), así como en presencia o ausencia de hipertensión.
El aumento de las resistencias periféricas y de la reactividad vascular puede estar relacionado con alteraciones en el transporte de calcio mediado por la insulina. De esta forma, la elevación del calcio intracelular es un hallazgo frecuente en la diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y en la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID), así como también en la obesidad y en la hipertensión esencial. Se ha sugerido que la homeostasia anormal del calcio celular sea la unión entre resistencia a la insulina e hipertensión. Numerosas observaciones indican que la insulina puede regular la contractilidad del músculo liso vascular variando los niveles de calcio ionizado intracelulares, incluyendo también una fuerte relación entre el nivel de tensión arterial y los niveles de calcio ionizado intracelular en sujetos hipertensos. Estas observaciones pueden tener su explicación en la existencia de varias anomalías en el transporte de cationes.
La insulina influye en numerosos sistemas de transporte de la membrana celular. La insulina afecta a la homeostasia de los cationes, a través de sus efectos estimulantes sobre la Ca-ATPasa, la Na-K-ATPasa y el intercambiador de Na-H. Las dos primeras bombas de cationes relacionadas con la ATPasa son fundamentales para el mantenimiento de niveles fisiológicos bajos de calcio intracelular, y la disminución de la actividad de la insulina provocada por la resistencia a esta hormona puede dar lugar a una disminución de la actividad Ca-ATPasa, elevando los niveles de calcio ionizado intracelular.
Se ha observado una disminución de la actividad de la Ca-ATPasa en la membrana del eritrocito en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Una reducción similar de la actividad Ca-ATPasa en el músculo liso vascular de los diabéticos podría establecer la base por la cual la resistencia a la insulina provocaría un aumento de las resistencias periféricas y de hipertensión. Puesto que la elevación de los niveles de calcio intracelular en las células musculares lisas vasculares desempeña un papel fundamental en el establecimiento y mantenimiento de un estado de aumento de las resistencias periféricas, la resistencia a la insulina a nivel del tejido muscular liso vascular puede provocar directamente un aumento del calcio ionizado intracelular con activación de la contracción del músculo liso y aumento de las resistencias vasculares periféricas.
Por su parte, la Na-K-ATPasa afecta a los niveles de calcio intracelulares alterando el nivel de sodio intracelular y modulando así al intercambiador de sodio-calcio, que también extrae calcio de la célula. Esta enzima es activada, además, por la insulina. En ausencia de insulina, o en ausencia de una acción adecuada de esta debido a resistencia a la misma, las células no podrían sacar sodio, provocando una acumulación inadecuada de esta molécula. En efecto, varias situaciones clínicas caracterizadas por resistencia a la insulina (intolerancia a la glucosa, obesidad, hipertensión y sus combinaciones) van asociadas a una reducción de la Na-K-ATPasa y una elevación del sodio intracelular.
En pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID), la actividad Na-K-ATPasa de los hematíes está relacionada con el grado de control de la glucemia. En estos pacientes insulinopénicos, la actividad Na-K-ATPasa de los hematíes es estimulada por la administración de insulina. En consecuencia, la resistencia a la insulina a nivel del tejido muscular liso vascular podría interferir con la actividad normal de las bombas Ca-ATPasa y Na-K-ATPasa, dando lugar a un aumento del calcio ionizado intracelular y a un aumento del tono vascular.
Finalmente, se sabe que la insulina estimula la actividad del intercambiador de Na-H, que intercambia hidrogeniones intracelulares por moléculas de sodio extracelular. Este sistema de transporte de localización universal participa en el control del pH y la concentración de sodio intracelulares y del crecimiento y proliferación celular y de la reabsorción tubular renal proximal de sodio. Así, si el intercambiador de Na-H conserva la sensibilidad normal a la insulina, la actividad exagerada de este sistema debido a la hiperinsulinemia, podría provocar hipertensión a través de varios mecanismos:
a) el aumento del Na intracelular va asociado a un aumento del calcio intracelular, lo que debería aumentar el tono vascular y potenciar la sensibilidad de las células musculares lisas vasculares a los efectos presores de la noradrenalina y la angiotensina II;
b) la alcalinización del citoplasma estimula el crecimiento celular, provocando una proliferación del músculo liso en las paredes de los vasos de resistencia y un aumento de la resistencia vascular. La actividad exagerada de este sistema en el túbulo renal provoca la retención de sodio.
Varios hallazgos clínicos apoyan el papel del intercambiador de Na-H en la patogenia de la hipertensión. Así, por ejemplo, se ha demostrado un aumento de la actividad del intercambiador de Na-H eritrocitario en individuos hipertensos, el cual es el único marcador genético conocido de hipertensión esencial.
Por otro lado, una importante cantidad de pruebas experimentales indican que el intercambiador de Li-Na de los hematíes es un modo funcional del intercambiador de Na-H de los hematíes. La actividad Li-Na de los hematíes presenta una estrecha relación con una predisposición hereditaria a la hipertensión, así como también a la nefropatía diabética en pacientes con la variedad insulinodependiente de la diabetes.
Acción directa de la insulina sobre las arterias.
Existen pruebas de que la propia insulina puede constituir un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular al actuar directamente como factor de crecimiento, o indirectamente a través de la estimulación de otros factores de función similar.
La insulina puede inducir la proliferación de componentes de las paredes arteriales para iniciar o agravar la enfermedad macrovascular y, si están afectadas las arteriolas, podría provocar también hipertensión. Además, el tratamiento prolongado con insulina provoca lesiones que contienen lípidos y engrosamientos de la pared arterial. Como prueba de ello, es importante mencionar que se han identificado receptores para la insulina y para el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (FCI-1) en los vasos sanguíneos. Por otro lado, está demostrado que concentraciones fisiológicas de insulina estimulan la proliferación de células musculares lisas y fibroblastos cultivados. Existen pruebas de que este efecto se produce a través de la estimulación del FCI-I más que a través de receptores de la insulina. La semejanza entre la subunidad beta del receptor de la insulina y la del receptor FCI-I permite a la insulina estimular los receptores FCI-I. Así, en presencia de resistencia a la insulina, situación en que la acción metabólica de la insulina es ineficaz, puede existir sin embargo una respuesta proliferativa.
Adicionalmente, la insulina estimula también la síntesis de colesterol y la fijación de las liproteínas de baja densidad (VLDL) a las células musculares lisas arteriales y los monocitos/macrófagos.
A pesar de todo ello, aunque la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la tensión arterial están relacionadas en algunos individuos, no se ha establecido con claridad una relación causa-efecto entre estas variables.
Se ha demostrado que la insulina tiene numerosos efectos sobre el riñón, el sistema nervioso simpático y el sistema cardiovascular que, si se mantuvieran, podrían provocar hipertensión. Sin embargo, todavía no está muy claro si los efectos inmediatos de la insulina se pueden mantener lo suficiente como para influir en la regulación de la tensión arterial a largo plazo.
Tratamiento
Entre las modificaciones del estilo de vida se encuentran el control del peso, las modificaciones de la dieta, el aumento de la actividad física, la moderación en la ingesta de alcohol y el abandono del consumo de tabaco.
La obesidad es un factor contribuyente importante a la hipertensión asociada a la diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID). Dada la firme asociación entre obesidad, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipemia, de entre todas las modificaciones del estilo de vida, la disminución de peso ha demostrado ser la que posee mayor eficacia para reducir la tensión arterial. Incluso una reducción moderada del peso corporal puede mejorar el control de la tensión arterial y de la glucemia. La reducción de peso consigue disminuir la tensión arterial por varios mecanismos, que incluyen el descenso de los niveles de insulina, la disminución de la actividad del sistema nervioso simpático y la corrección del metabolismo de cationes celulares, que provoca un descenso en las resistencias vasculares.
Como ya se ha comentado anteriormente, en diabéticos hipertensos suele existir una notable retención de sodio. Por tanto, se debe recomendar una restricción moderada de la ingesta de sal hasta un nivel inferior a 100 mmol/día (2,3 g de sodio o 6 g de cloruro sódico).
A la vista de los efectos adversos de la hipertensión sobre las complicaciones macro y microvasculares, su diagnóstico precoz y tratamiento eficaz deben tener un efecto importante sobre la morbilidad y la mortalidad. Aunque ningún ensayo clínico aleatorio ha analizado el efecto del tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo cardiovascular en la diabetes, por extrapolación de la hipertensión esencial y sistólica aislada, está indicado el tratamiento agresivo de la hipertensión.
Modificaciones del estilo de vida y farmacoterapia
El American Working Group on Hypertension in Diabetes indica que, en los pacientes diabéticos con tensiones arteriales de 140/90 mmHg o superiores, deberá considerarse el tratamiento farmacológico, si un período de prueba de 3 meses con tratamiento no farmacológico de hipertensión leve no consigue reducir la tensión arterial.
El objetivo del tratamiento en pacientes con diabetes es mantener la tensión arterial por debajo de 130/85 mmHg. El tratamiento antihipertensivo no debe empeorar el control de la glucosa ni de los niveles lipídicos, ni provocar trastornos concomitantes como enfermedad vascular periférico o gota, efectos que se observan en algunos de los tratamientos clásicos empleados para reducir los 6niveles de presión arterial, como se explicará con más detalle en este capítulo.
Se define a la hipertensión sistólica aislada como una tensión arterial sistólica >140 mmHg, con una tensión arterial diastólica <90 mmHg. El objetivo inicial del tratamiento en pacientes diabéticos es reducir la tensión arterial sistólica a cifras <160 mmHg en los sujetos cuya tensión arterial sistólica es >180 mmHg y reducir la tensión arterial sistólica en 20 mmHg de aquellos cuyas cifras previas estaban entre 160 y 179 mmHg. Con niveles de tensión arterial sistólica aislada de 140 a 160 mmHg, las modificaciones del estilo de vida pueden ser una ayuda al tratamiento o incluso el tratamiento definitivo.
Aunque el enfoque general del tratamiento farmacológico de los pacientes con diabetes e hipertensión es similar al utilizado en pacientes hipertensos sin diabetes, la elección del tratamiento se deberá basar en datos derivados del conocimiento actual sobre la fisiopatología de la hipertensión en diabetes. Además, la resistencia a la insulina acompañante y el aumento de las posibilidades de dislipemia, enfermedad renal y nefropatía autónoma complica el proceso de toma de decisión relacionado con la selección de productos farmacológicos para el tratamiento de la hipertensión en el paciente diabético.
Los fármacos antihipertensivos pueden afectar de forma adversa al control de la glucemia o al metabolismo de los lípidos y alteran potencialmente la eficacia del tratamiento farmacológico.
Por otro lado, la disfunción autónoma es frecuente en diabéticos y les predispone a padecer hipotensión postural. Además, estos pacientes pueden tener hipertensión supina. En este caso, se pueden tomar vasodilatadores de acción corta (como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o los antagonistas del calcio) inmediatamente antes de acostarse para reducir las presiones supinas nocturnas.
El control de la tensión arterial sistémica es el factor único de mayor importancia que ha demostrado retrasar la progresión de la nefropatía diabética. Sin embargo, se ha observado que la inducción de presión intraglomerular normal ofrece mayor protección frente a la lesión glomerular. La inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) tiene la ventaja añadida de reducir el nivel de la presión capilar glomerular a la normalidad, eliminando el efecto constrictor de la angiotensina II sobre la resistencia arteriolar eferente. Ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) retrasan la progresión de nefropatía incipiente a clínica y reducen la velocidad de progresión de la nefropatía diabética manifiesta. Por ello, en presencia de enfermedad renal, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son probablemente el tratamiento antihipertensivo de elección.
El fármaco antihipertensivo ideal no debería tener efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa y de las lipoproteínas y debería tener un efecto beneficioso sobre las complicaciones de la diabetes, además de sus efectos antihipertensivos. En la actualidad, no existe consenso sobre el tratamiento farmacológico inicial de la hipertensión en diabéticos, en ausencia de nefropatía. A continuación se comentan las cinco clases principales de fármacos que suelen ser eficaces como tratamiento con un solo fármaco.
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son eficaces en los diabéticos a pesar de que la actividad de la renina en plasma y las concentraciones de angiotensina sérica suelen ser bajas en los diabéticos hipertensos. Estos fármacos se están convirtiendo en los principales fármacos de elección para el tratamiento de la hipertensión asociada a la diabetes mellitus, ya que no afectan de forma adversa al control de la glucemia ni al perfil de los lípidos. De hecho, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) pueden realmente potenciar la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) con o sin hipertensión.
Además, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) están especialmente indicados en pacientes con indicios de nefropatía diabética. Sin embargo, cuando se emplea este tipo de fármacos en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral se puede producir un rápido deterioro de la función renal, situación que es más frecuente entre los diabéticos por lo que, en este grupo de pacientes, es fundamental una monitorización periódica de la función renal.
Por otro lado, el hipoaldosteronismo hiporreninémico se asocia con frecuencia a diabetes y predispone a los pacientes a experimentar una hiperpotasemia cuando se inicia el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), por lo cual es importante descartar esta situación previamente al inicio del tratamiento.
Bloqueantes de los canales del calcio.
Como se ha mencionado anteriormente, se han identificado las anomalías del metabolismo del calcio celular tanto en la diabetes como en la hipertensión esencial. Tomando como base el comentario anterior sobre las alteraciones del metabolismo del calcio celular en la diabetes y la hipertensión, existe una razón para el uso de bloqueantes de los canales del calcio en diabéticos hipertensos. En efecto, se ha demostrado que los antagonistas de los canales del calcio reducen la tensión arterial y devuelven la capacidad exagerada de respuesta presora a la normalidad en pacientes diabéticos.
Estos fármacos no tienen un efecto adverso sobre el control de la glucemia, el metabolismo de los lípidos o la función renal. Sin embargo, tienen el potencial de inducir hipotensión en ocasiones.
Alfabloqueantes
Los fármacos bloqueantes de los receptores alfa, especialmente aquellos que tienen una duración de acción de 24 horas (por ejemplo, doxazosina), son fármacos antihipertensivos eficaces en pacientes con hipertensión y diabetes. Varios estudios indican que estos fármacos pueden mejorar la resistencia a la insulina y el metabolismo de los lípidos. En concreto, los alfabloqueantes reducen el colesterol LDL y los triglicéridos y elevan el colesterol HDL. Estos fármacos se deben utilizar con precaución porque pueden ser causa de hipotensión postural persistente en diabéticos.
Tiazidas
Las tiazidas suelen ser fármacos antihipertensivos efectivos en la diabetes, en la que existe una elevación del sodio corporal total y el volumen extracelular está expandido.
Sin embargo, estos fármacos pueden deteriorar la tolerancia a la glucosa y empeorar la resistencia a la insulina previa. Entre los mecanismos que contribuyen a deteriorar la tolerancia a la glucosa se encuentran la disminución de la secreción de insulina provocada por la hipopotasemia, la disminución de la sensibilidad a la insulina y el aumento de la producción de glucosa hepática. Además, el perfil de los lípidos se afecta de forma adversa, con elevaciones de los niveles de colesterol LDL y los triglicéridos totales y descenso de los niveles de liproteínas de alta densidad (HDL).
Los efectos metabólicos negativos de las tiazidas son dependientes de la dosis, y con una dosis baja (12,5 a 25 mg o menos de hidroclorotiazida), los efectos adversos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono son poco frecuentes. La corrección de la hipopotasemia por sustitución de sales de potasio o el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio pueden impedir el deterioro de la tolerancia a la glucosa y restablecer la sensibilidad a la insulina. Puesto que la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y la dislipemia representan factores de riesgo cardiovascular importantes, no se deben utilizar estos fármacos como agentes de primera línea en el tratamiento de diabéticos hipertensos, a menos que la retención de sodio se manifieste clínicamente en forma de edema.
Es importante tener en cuenta que cuando la velocidad de filtración glomerular presente ya una disminución importante (VFG <30 ml/min), los diuréticos de asa tienen una eficacia superior. Este es un problema frecuente en pacientes con diabetes e hipertensión. En esta situación, en la que existe un aumento del contenido en sodio corporal total, los diuréticos de asa pueden constituir una elección razonable como fármacos antihipertensivos, especialmente porque los otros efectos secundarios metabólicos pueden no ser tan importantes como con las tiazidas.
Betabloqueantes
Estos fármacos disminuyen la tensión arterial principalmente reduciendo el gasto cardíaco, por lo que no tienen un efecto concreto sobre los mecanismos subyacentes que se consideran importantes en la hipertensión del diabético.
Sin embargo, hay otros problemas que limitan la utilidad de los betabloqueantes en el tratamiento de los pacientes con diabetes. Así, como las tiazidas, los betabloqueantes pueden agravar tanto la hiperglucemia como la hiperlipidemia. Los betabloqueantes inhiben la liberación de insulina, especialmente cuando se utilizan agentes no cardioselectivos, y aumentan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia.
Además, estos fármacos suelen elevar también el nivel de triglicéridos y reducir el de colesterol HDL, debido a su acción depresora de la actividad lipoproteinlipasa. Los betabloqueantes interfieren, también, con la respuesta contrarreguladora de la secreción de catecolaminas.
PROPENSIÓN A LA TROMBOSIS
Los sistemas de coagulación y fibrinolítico son especialmente importantes en la aterosclerosis, por la importante contribución que puede tener la trombosis mural en las etapas finales de la progresión de la placa, y porque la oclusión por trombosis desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los acontecimientos clínicos. La diabetes se caracteriza por una serie de alteraciones en los sistemas de coagulación y fibrinolítico que provocan un estado de trombofilia.
Alteración de los factores de la coagulación
En la diabetes, se ha encontrado una elevación de los factores VII, IX, X y XII de la coagulación, ya que los niveles plasmáticos de determinados factores de la coagulación están bajo el control inmediato de la glucosa plasmática o de los niveles de insulina. En pacientes diabéticos, los niveles elevados de factor VII descienden cuando mejora el control de la glucemia.
Además, se produce un descenso de la actividad biológica de la antitrombina III (AT-III) en la diabetes, en presencia de concentraciones antigénicas normales, como resultado de la glucosilación no enzimática del residuo lisina que fija la AT-III a su cofactor natural, que es la heparina. La mejora del control de la glucemia puede restablecer la actividad normal de esta molécula.
Por otro lado, la concentración y actividad de la proteína C, un importante inhibidor de la coagulación, están disminuidas en los diabéticos y se elevan en respuesta a la glucemia normal inducida por la insulina.
Factor de von Willebrand
Las concentraciones plasmáticas de factor de Von Willebrand (FvW) están elevadas en pacientes diabéticos con o sin complicaciones vasculares. El factor de Von Willebrand se produce en el endotelio y los megacariocitos, y participa en la adhesión de las plaquetas al subendotelio. Por tanto, el aumento de su concentración puede contribuir al aumento de la capacidad de adhesión plaquetaria en la diabetes.
Alteraciones de la coagulación en la diabetes
Fibrinógeno
Estudios epidemiológicos han demostrado una relación directa entre los niveles plasmáticos elevados de fibrinógeno y el aumento del riesgo de cardiopatía isquémica. Una asociación similar se ha demostrado en diabéticos. En este tipo de pacientes, los niveles están relacionados con el control de la glucemia y descienden con el tratamiento intensivo con insulina.
Alteración de la fibrinolisis en la diabetes
La intensidad de la fibrinolisis endógena dependerá del proceso de competición en el equilibrio dinámico, en el que participan activadores circulantes del plasminógeno, principalmente activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y su principal inhibidor fisiológico, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Así, la actividad fibrinolítica plasmática reducida puede desviar el equilibrio entre trombosis y fibrinolisis hacia la trombosis. Este desequilibrio crea una mayor exposición de las superficies luminales de las paredes de los vasos a los mitógenos asociados al coágulo, que pueden potenciar la emigración y proliferación de células musculares lisas vasculares, la quimiotaxis y activación de macrófagos y, en consecuencia, la aceleración de la aterosclerosis. La disminución de la fibrinolisis a consecuencia del aumento de la actividad del PAI-1 es un factor de riesgo de enfermedad arterial coronaria prematura y de infarto agudo de miocardio.
La actividad fibrinolítica está disminuida en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) sin enfermedad arterial coronaria, en presencia de niveles normales o aumentados de antígeno t-PA y aumento de actividad del PAI-1. Aunque las concentraciones plasmáticas de antígeno t-PA están normales o elevadas, el t-PA es biológicamente inactivo porque está unido a su inhibidor. La actividad fibrinolítica disminuida es secundaria al aumento de la actividad del PAI-I en presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.
El deterioro de la fibrinolisis puede ser un vínculo biológico importante entre hiperinsulinemia y aterosclerosis en la diabetes mellitus no insulinodependiente. La elevación de la concentración plasmática de PAI-1 es constante en pacientes con hiperinsulinemia. El PAI-1 es sintetizado por las células endoteliales y los hepatocitos y la insulina y los precursores de la misma como la proinsulina, estimulan su producción. La mejora del control de la glucemia normaliza los niveles de t-PA y de plasmina.
Plaquetas
Las plaquetas de sujetos diabéticos muestran un aumento de la capacidad de adhesión, hiperagregabilidad y un aumento de la generación de tromboxano. Estas alteraciones son más evidente en pacientes diabéticos con complicaciones vasculares y también se observan en pacientes diabéticos recién diagnosticados, lo que indica que la alteración de la función plaquetaria puede ser una consecuencia de alteraciones metabólicas secundarias al estado diabético.
El tromboxano (TxA2), que es sintetizado en las plaquetas a partir del ácido araquidónico durante la activación plaquetaria, es un potente activador de las plaquetas y un vasoconstrictor.
En individuos diabéticos se produce un aumento de la actividad de la vía del ácido araquidónico, con aumento de la formación de prostaglandinas y de TxA2. Existe una correlación significativa entre la producción de TxA2 y la glucosa plasmática en ayunas o la hemoglobina glicosilada, pudiendo restablecerse la producción de TxA2 mediante un control estricto de la glucemia.
Es probable que la hiperagregabilidad plaquetaria acelere el desarrollo de la placa favoreciendo la trombosis y la liberación de factores de crecimiento derivados de la lesión aterosclerótica. Por ello, se ha demostrado que la agregación plaquetaria espontánea predice la recurrencia de infartos después de un infarto agudo de miocardio y está relacionada con el aumento de episodios cardiovasculares en la diabetes.
Según las recomendaciones de la American Diabetes Association (1999), debe utilizarse aspirina (81-325 mg/d) en pacientes diabéticos:
a) como prevención secundaria en pacientes con evidencia de enfermedad vascular (infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, claudicación, angina de pecho, bypass o ictus transitorio o permanente); y
b) como prevención primaria en pacientes de alto riesgo (fumadores, hipertensión arterial, obesidad, proteinuria, hiperlipidemia o historia familiar de enfermedad coronaria).
ANOMALÍAS DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA DIABETES
El endotelio vascular participa en importantes funciones celulares homeostáticas, como la regulación de la coagulación, la adhesividad plaquetaria, el control del crecimiento celular y el tono vascular.
El endotelio vascular ejerce su efecto sobre el tono vascular sintetizando y secretando agentes vasorrelajantes como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF u óxido nítrico) y la prostaciclina (PGI,), y los vasoconstrictores TxA y endotelina.
En el caso concreto de la diabetes mellitus se produce una disyunción endotelial que potencialmente puede contribuir a la aceleración de la aterosclerosis.
El mecanismo de la alteración de la relajación inducida por el endotelio inducida por la diabetes no está muy claro. Se ha demostrado que los productos finales de la glucosilación avanzada (FGA) inactivan rápidamente al óxido nítrico. Existen pruebas de que los radicales libres pueden desempeñar un importante papel en el deterioro de la relajación dependiente del endotelio provocado por la elevación de las concentraciones de glucosa, al inactivar al óxido nítrico antes de que pueda ejercer su acción sobre las células musculares lisas. El óxido nítrico también inhibe la agregación y adhesión plaquetarias, la adhesión de los monocitos circulantes a las células endoteliales y la proliferación del músculo liso vascular. Además, la síntesis de PGI en los vasos sanguíneos está disminuida en pacientes diabéticos.
Por su parte, la endotelina 1 es un potente vasoconstrictor producido en las células endoteliales y un potente mitógeno para las células musculares lisas vasculares y, por tanto, puede contribuir al proceso aterosclerótico. Las concentraciones de endotelina plasmática están significativamente elevadas en pacientes con diabetes mellitus, en comparación con sujetos sanos.
PRODUCTOS FINALES DE LA GLUCOSILACIÓN AVANZADA
El informe inicial del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró de forma concluyente que cuanto mayores eran los niveles medios de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, mayor era el riesgo de presentar retinopatía, neuropatía y nefropatía, aunque no se encontró que la enfermedad de grandes vasos fuera estadísticamente significativa. Sin embargo, hay que tener en cuenta que es muy probable que la macroangiopatía hubiera sido estadísticamente significativa si el número de pacientes del estudio hubiera sido mayor y si el estudio se hubiera prolongado durante más tiempo.
Uno de los mecanismos atribuidos como responsable de acelerar la aterosclerosis en la diabetes es la glucosilación avanzada de las lipoproteínas de baja densidad (VLDL), la hemoglobina y las proteínas de las paredes arteriales (como, por ejemplo, el colágeno).
Inicialmente, la glucosa está ligada, de forma covalente y no enzimática, a grupos amino reactivos de proteínas circulantes, como la hemoglobina y las liproteínas de baja densidad (VLDL), y de proteínas estructurales, como el colágeno de la pared arterial.
La formación de productos finales de la glucosilación avanzada (FGA) sobre las proteínas estructurales es irreversible, provoca un entrecruzamiento de proteínas adyacentes y, en las arterias, puede actuar como sustrato para la formación de placas.
Los factores que influyen en el grado de formación de productos FGA son la concentración de glucosa y la duración de la exposición a ella, así como las variaciones genéticas de la capacidad para detoxificar los productos FGA intermedios.
Se han identificado receptores específicos para las proteínas modificadas por los productos FGA en monocitos y macrófagos, y también en células endoteliales, observándose que su unión provoca la secreción de interleuquina 1, factor de crecimiento 1 tipo insulina y factor de necrosis tumoral.
Efectos de los productos FGA en la aterogénesis.
- Aumento de la permeabilidad
- Adhesión celular
- Estado de procoagulación
· Monocitos/macrófagos
· Quimiotaxis y activación - Secreción de citoquinas/factor de crecimiento
· Proliferación de células musculares lisas
MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA
A nivel cardiaco, la existencia de una miocardiopatía diabética sigue siendo poco considerada, pero es una realidad demostrada por estudios epidemiológicos, clínicos, necrósicos y experimentales. Su repercusión clínica es la insuficiencia cardiaca congestiva, aunque en pacientes que todavía no presentan clínica alguna ya existen alteraciones morfofuncionales del miocardio en cuyo mecanismo patogénico se han involucrado micro y macroangiopatía, disfunción autonómica, depósito de colágeno y glucoproteínas, alteración metabólica de las miofibrillas y alteraciones de las organelas intracelulares entre otros.
Este tipo de patología parece ser independiente del tiempo de evolución de la diabetes y de la afectación macroangiopática y su origen probablemente sea multifactorial. En todo caso, supone un empeoramiento del pronóstico cardiovascular del paciente diabético.
Su estudio se puede realizar a través de ecografía-doppler o gammagrafía de perfusión con Ta-201 y otras pruebas similares.
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