Betabloqueantes

 

Estos fármacos disminuyen la tensión arterial principalmente re­duciendo el gasto cardíaco, por lo que no tienen un efecto concreto sobre los mecanismos subyacentes que se conside­ran importantes en la hipertensión del diabético.

 

Sin embargo, hay otros problemas que limitan la utilidad de los betabloqueantes en el tratamiento de los pacientes con diabetes. Así, como las tiazi­das, los betabloqueantes pueden agravar tanto la hipergluce­mia como la hiperlipidemia. Los betabloqueantes inhiben la liberación de insulina, especialmente cuando se utilizan agen­tes no cardioselectivos, y aumentan la resistencia a la insuli­na y la hiperinsulinemia.

                       

Además, estos fármacos suelen elevar también el nivel de triglicéridos y reducir el de colesterol HDL, debido a su acción depresora de la actividad lipoproteinlipasa. Los betabloqueantes interfieren, también, con la respuesta contrarreguladora de la secreción de catecolaminas.

 

 

PROPENSIÓN A LA TROMBOSIS

 

Los sistemas de coagulación y fibrinolítico son especialmente importantes en la aterosclerosis, por la importante con­tribución que puede tener la trombosis mural en las etapas fi­nales de la progresión de la placa, y porque la oclusión por trombosis desempeña un papel fundamental en el desarrollo de los acontecimientos clínicos. La diabetes se caracte­riza por una serie de alteraciones en los sistemas de coagula­ción y fibrinolítico que provocan un estado de trombofilia.

 

Alteración de los factores de la coagulación

           

En la diabetes, se ha encontrado una elevación de los factores VII, IX, X y XII de la coagulación, ya que los niveles plasmáticos de determinados factores de la coagulación están bajo el con­trol inmediato de la glucosa plasmática o de los niveles de insulina. En pacientes dia­béticos, los niveles elevados de factor VII descienden cuan­do mejora el control de la glucemia.

                       

Además, se produce un descenso de la actividad biológica de la antitrombina III (AT-III) en la diabetes, en presencia de con­centraciones antigénicas normales, como resultado de la glu­cosilación no enzimática del residuo lisina que fija la AT-III a su cofactor natural, que es la heparina. La mejora del control de la glucemia puede restablecer la actividad nor­mal de esta molécula.

                       

Por otro lado, la concentración y actividad de la proteína C, un importante inhibidor de la coagulación, es­tán disminuidas en los diabéticos y se elevan en respuesta a la glucemia normal inducida por la insulina.

 

Factor de von Willebrand

 

Las concentraciones plasmáticas de factor de Von Wille­brand (FvW) están elevadas en pacientes diabéticos con o sin complicaciones vasculares. El factor de Von Wille­brand se pro­duce en el endotelio y los megacariocitos, y participa en la adhesión de las plaquetas al subendotelio. Por tanto, el au­mento de su concentración puede contribuir al aumento de la capacidad de adhesión plaquetaria en la diabetes.

 

Alteraciones de la coagulación en la diabetes

• Niveles elevados de factores de la coagulación
• Disminución de inhibidores de la coagulación
• Disminución de la actividad de la AT-111
• Disminución de la proteína C
• Aumento de la agregación plaquetaria
• Aumento de la capacidad de adhesión plaquetaria
• Aumento de la formación de tromboxano A
• Deterioro de la actividad fibrinolítica
• Concentraciones elevadas de PAI-1
• Glucosilación del plasminógeno

 

 

Fibrinógeno

 

Estudios epidemiológicos han demostrado una relación directa entre los niveles plas­máticos elevados de fibrinógeno y el aumento del riesgo de cardiopatía isquémica. Una asociación similar se ha de­mostrado en diabéticos. En este tipo de pacientes, los niveles están relacionados con el control de la glucemia y descienden con el tratamiento intensivo con insulina.

 

Alteración de la fibrinolisis en la diabetes

 

La intensidad de la fibrinolisis endógena dependerá del proceso de competición en el equilibrio dinámico, en el que participan activadores circulantes del plasminógeno, principalmente activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y su principal inhibidor fisiológico, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Así, la actividad fibrinolítica plasmática reducida puede desviar el equili­brio entre trombosis y fibrinolisis hacia la trombosis. Este desequilibrio crea una mayor exposición de las superficies luminales de las paredes de los vasos a los mitógenos aso­ciados al coágulo, que pueden potenciar la emigración y proliferación de células musculares lisas vasculares, la quimiotaxis y activación de macrófagos y, en consecuen­cia, la aceleración de la aterosclerosis. La disminución de la fibrinolisis a consecuencia del aumento de la activi­dad del PAI-1 es un factor de riesgo de enfermedad arte­rial  coronaria prematura y de infarto agudo de miocardio.

           

La actividad fibrinolítica está disminuida en pacientes con diabetes mellitus insulindependiente (DMID) y con diabetes mellitus no insulindependiente (DMNID) sin enfermedad arterial corona­ria, en presencia de niveles normales o aumentados de an­tígeno t-PA y aumento de actividad del PAI-1. Aunque las concentraciones plasmáticas de antígeno t-PA están norma­les o elevadas, el t-PA es biológicamente inactivo porque está unido a su inhibidor.  La actividad fibrinolítica disminuida es secundaria al aumento de la actividad del PAI-I en presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia.

           

El deterioro de la fibrinolisis puede ser un vínculo bio­lógico importante entre hiperinsulinemia y aterosclerosis en la diabetes mellitus no insulinodependiente. La elevación de la concentración plasmática de PAI-1 es constante en pacientes con hiperinsulinemia. El PAI-1 es sinte­tizado por las células endoteliales y los hepatocitos y la insulina y los precursores de la misma como la proinsulina, estimulan su producción. La mejora del control de la glucemia normaliza los niveles de t-PA y de plasmina.

 

Plaquetas

 

Las plaquetas de sujetos diabéticos muestran un aumen­to de la capacidad de adhesión, hiperagregabilidad y  un aumento de la generación de tromboxano. Estas alteraciones son más eviden­te en pacientes diabéticos con complicaciones vasculares y también se observan en pacientes diabéticos recién diagnosticados, lo que indica que la alteración de la fun­ción plaquetaria puede ser una consecuencia de alteraciones metabólicas secundarias al estado diabético.

           

El tromboxano (TxA2), que es sintetizado en las pla­quetas a partir del ácido araquidónico durante la activación plaquetaria, es un potente activador de las plaquetas y un vasoconstrictor.

           

En individuos diabéticos se produce un aumento de la actividad de la vía del ácido araquidónico, con aumento de la formación de prostaglandinas y de TxA2. Existe una correlación significativa entre la produc­ción de TxA2 y la glucosa plasmática en ayunas o la hemoglobina glicosilada, pudiendo restablecerse la producción de TxA2 mediante un control estricto de la glucemia.

           

Es probable que la hiperagregabilidad plaquetaria acele­re el desarrollo de la placa favoreciendo la trombosis y la liberación de factores de crecimiento derivados de la lesión aterosclerótica. Por ello, se ha demostra­do que la agregación plaquetaria espontánea predice la re­currencia de infartos después de un infarto agudo de mio­cardio y está relacionada con el aumento de episodios cardiovasculares en la diabetes.

           

 

Según las recomendaciones de la American Diabetes Association (1999), debe utilizarse aspirina (81-325 mg/d) en pacientes diabéticos:

 

a) como prevención secundaria en pacientes con evidencia de enfermedad vascular (infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, claudicación, angina de pecho, bypass o ictus transitorio o permanente); y

b) como prevención primaria en pacientes de alto riesgo (fumadores, hipertensión arterial, obesidad, proteinuria, hiperlipidemia o historia familiar de enfermedad coronaria).

 

 

ANOMALÍAS DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LA DIABETES

 

El endotelio vascular participa en importantes funciones celulares homeostáticas, como la regulación de la coagulación, la adhesividad plaquetaria, el control del cre­cimiento celular y el tono vascular.

           

El endotelio vas­cular ejerce su efecto sobre el tono vascular sintetizando y secretando agentes vasorrelajantes como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF u óxido nítrico) y la prostaciclina (PGI,), y los vasoconstrictores TxA y endotelina.

 

En el caso concreto de la diabetes mellitus se produce una disyunción endotelial que potencialmente puede contribuir a la aceleración de la aterosclerosis.

           

El mecanismo de la alteración de la relajación inducida por el endotelio inducida por la diabetes no está muy claro. Se ha demostrado que los productos finales de la glucosilación avanzada (FGA) inactivan rápidamente al óxido nítrico. Existen pruebas de que los radicales libres pueden desempeñar un im­portante papel en el deterioro de la relajación dependiente del endotelio provocado por la elevación de las concentra­ciones de glucosa, al inactivar al óxido nítrico antes de que pue­da ejercer su acción sobre las células musculares lisas. El óxido nítrico también inhibe la agregación y ad­hesión plaquetarias, la adhesión de los monocitos circulan­tes a las células endoteliales y la proliferación del múscu­lo liso vascular. Además, la sín­tesis de PGI en los vasos sanguíneos está disminuida en pacientes diabéticos.

 

Por su parte, la endotelina 1 es un potente vasoconstrictor pro­ducido en las células endoteliales y  un potente mi­tógeno para las células musculares lisas vasculares y, por tanto, puede contribuir al proceso aterosclerótico.  Las con­centraciones de endotelina plasmática están significativa­mente elevadas en pacientes con diabetes mellitus, en comparación con sujetos sanos.

 

 

PRODUCTOS FINALES DE LA GLUCOSILACIÓN AVANZADA

 

El informe inicial del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró de forma con­cluyente que cuanto mayores eran los niveles medios de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, mayor era el riesgo de presentar retinopatía, neu­ropatía y nefropatía, aunque no se encontró que la enfermedad de grandes vasos fuera estadísticamente significativa. Sin embargo, hay que tener en cuenta que es muy probable que la macroangiopatía hubiera sido estadísticamente significativa si el número de pacientes del estudio hubiera sido ma­yor y si el estudio se hubiera prolongado durante más tiempo.

           

Uno de los mecanismos atribuidos como responsable de acelerar la aterosclerosis en la diabetes es la glucosilación avanzada de las lipoproteínas de baja densidad (VLDL), la hemoglobina y las proteínas de las paredes ar­teriales (como, por ejemplo, el colágeno).

           

Inicialmente, la glucosa está ligada, de forma covalente y no enzimática, a grupos amino reactivos de pro­teínas circulantes, como la hemoglobina y las liproteínas de baja densidad (VLDL), y de proteínas estructurales, como el colágeno de la pared arte­rial.

           

La formación de productos finales de la glucosilación avanzada (FGA) sobre las pro­teínas estructurales es irreversible, provoca un entrecruza­miento de proteínas adyacentes y, en las arterias, puede actuar como sustrato para la formación de placas.

           

Los factores que influyen en el grado de formación de productos FGA son la concentración de gluco­sa y la duración de la exposición a ella, así como las variaciones genéticas de la capacidad para detoxifi­car los productos FGA intermedios.

           

Se han iden­tificado receptores específicos para las proteínas modificadas por los productos FGA en monocitos y ma­crófagos, y también en células endoteliales, observándose que su unión  provoca la secreción de interleuquina 1, factor de creci­miento 1 tipo insulina y factor de necrosis tumoral.

 

Efectos de los productos FGA en la aterogénesis.

• Acumulación de productos FGA en la pared arterial
• Atrapamiento de liproteínas de baja densidad (VLDL) - Aumento de la oxidación de liproteínas de baja densidad (VLDL)
• Alteraciones en las células endoteliales

-         Aumento de la permeabilidad

-         Adhesión celular

-         Estado de procoagulación

·         Monocitos/macrófagos

·         Quimiotaxis y activación - Secreción de citoquinas/factor de crecimiento

·         Proliferación de células musculares lisas

 

 

MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA

 

A nivel cardiaco, la existencia de una miocardiopatía diabética sigue siendo poco considerada, pero es una realidad demostrada por estudios epidemiológicos, clínicos, necrósicos y experimentales. Su repercusión clínica es la insuficiencia cardiaca congestiva, aunque en pacientes que todavía no presentan clínica alguna ya existen alteraciones morfofuncionales del miocardio en cuyo mecanismo patogénico se han involucrado micro y macroangiopatía, disfunción autonómica, depósito de colágeno y glucoproteínas, alteración metabólica de las miofibrillas y alteraciones de las organelas intracelulares entre otros.

           

Este tipo de patología parece ser independiente del tiempo de evolución de la diabetes y de la afectación macroangiopática y su origen probablemente sea multifactorial. En todo caso, supone un empeoramiento del pronóstico cardiovascular del paciente diabético.

           

Su estudio se puede realizar a través de ecografía-doppler o gammagrafía de perfusión con Ta-201 y otras pruebas similares.

 

 

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