Criptococosis del sistema nervioso central en paciente con sindrome de inmunodeficiencia adquirida - SIDA. Caso clinico
Autor: Dra. Liubka Maria Perez Mederos | Publicado:  23/10/2007 | Neurologia , Casos Clinicos de Enfermedades Infecciosas , Casos Clinicos de Neurologia , Enfermedades Infecciosas | |
Criptococosis del sistema nervioso central en paciente con sindrome de inmunodeficiencia adquirida.


Criptococosis del sistema nervioso central en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Informe de caso y revisión.

 

 

Autores: Liubka M. Pérez Mederos*, Cecilio González Benavides**, Antonio Blanco Vallejo***, Juan Gutiérrez Ronquillo***, José Antonio Rodríguez Rodríguez****, Marcos Luis García*, Anacleto Treto Rosal*.

 

* Especialista de 1er Grado de Neurología. **Especialista de 1er Grado de Angiología y Cirugía Vascular. ***Especialista de 2do Grado de Neurología. Profesor Auxiliar.  ****Especialista de segundo grado de Microbiología y Parasitología. Hospital Universitario “Arnaldo Milián Castro” Santa Clara, Villa Clara.

 

 

Resumen

 

El Criptococo es un hongo que se encuentra en el suelo donde hay aves, fundamentalmente palomas. De las diversas especies de Criptococo solamente resulta patógeno para el hombre el Criptococo neoformans. La manifestación más frecuente de la infección criptococócica es la meningoencefalitis, que afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, pero puede presentarse en pacientes inmunocompetentes. La vía de entrada es respiratoria y se disemina por vía hematógena, tiene tropismo por el sistema nervioso central. La criptococosis constituye una d las infecciones micóticas más frecuentes del sistema nervioso central. Se ha reportado una incidencia del 7% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se presenta el caso de una paciente de 35 años que hacía dos meses venía presentando dificultad para caminar con inestabilidad, ataxia de la marcha y cefalea persistente. Se ingresó por el servicio de Neurología y se le realizan estudios hematológicos, TAC cráneo simple y estudios del líquido cefalorraquídeo (LCR), encontrándose en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con tinta china la presencia de Criptococcus neoformans. Teniendo en cuenta el cuadro clínico de la paciente y el resultado del líquido cefalorraquídeo (LCR) se le diagnostica una criptococosis cerebral y se realizan estudios de microelisa y western blot, comprobándose que se trata de una paciente enferma de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El caso fue tratado con anfotericina B durante un mes y con fluconazol, experimentando mejoría clínica, pero luego la paciente suspende por su voluntad el tratamiento y hace una recaída, ingresándose nuevamente en nuestro centro de donde se remite al Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kouri” para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con antirretrovirales y su control epidemiológico.

 

Palabras claves. Criptococo, inmunodeficiencia, antígeno capsular, tomografía axial computarizada, líquido cefalorraquídeo.

 

 

Cryptoccoccosis of the central nervous system in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Case report and review.

 

Abstract.

 

Cryptococcus is a fungus found in the roosting sites of birds, especially pigeons. Only one of the different species of Cryptococcus is harmful to people: Cryptococcus neoformans. The most common clinical feature of the infection by Cryptococcus is the meningoencephalitis, which affect mainly immunocompromissed patients but may be present in patients with normal levels of immunity. The main portal of entry is the respiratory tract and later spread through haematic way. It has positive tropism for the central nervous system. Cryptococcosis is one of the more frequent fungal infections of the central nervous system. Patients with acquired immunodeficiency syndrome has an incidence of 7%.We present a case of a 35 years old woman who had been suffering from walking disorders with instability, ataxia and persistent headache for two months. She was admitted in the Neurology Service of Arnaldo Milian Castro Hospital. Haematic studies, CT scan and studies of the cerebrospinal fluid were done. In the study of the cerebrospinal fluid with Chinese ink a Cryptococcus neoformans was found and microelisa and wester blot studies were ordered. It was found that the patient suffered from acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) too. Anfotericin B was used during a month and fluconazol was also used. Clinical improvement was observed, but later on the patient gave up the treatment without fallowing doctors suggestions and suffered from a relapse. The patient was admitted again at hospital and  is referred to the National Institute of Tropical Medicine “Pedro Kouri” for the treatments of the AIDS with antiretroviral and the epidemiological control of the disease.

 

Keywords: Cryptococcus, immunodeficiency, capsular antigen, computerized axial tomography, cerebrospinal fluid.

 

 

Criptococosis del sistema nervioso central en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Informe de caso y revisión.

 

Introducción

 

La criptococosis meníngea es una infección subaguda o crónica del sistema nervioso central ocasionada por el Criptococo neoformans. Más del 50% de los casos infectados por este hongo tienen afectados el sistema nervioso central, ya que el mismo tiene marcado tropismo por el sistema nervioso. Esta micosis tiene una distribución universal siendo más frecuente en África y en América. De las diversas especies de Criptococo, los serotipos A y B pertenecen a la variedad neoformans, la única que resulta patógena para el hombre1. Las diferencias detectadas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) relativas a las morfologías de las colonias en cultivos y al deficiente tamaño de la cápsula del Criptococo neoformans han sido objeto de controversia planteándose que puede existir relación entre la virulencia del hongo y las características de la cápsula con la respuesta inflamatoria tisular que provoca, las que deben encontrarse modificadas por el propio estado de inmunodeficiencia.

 

El suero humano normal inhibe el crecimiento del Criptococo neoformans, no así el líquido cefalorraquídeo (LCR) el que constituye un buen medio de crecimiento para el mismo, pues no contiene los factores de inhibición presentes en la sangre. El tejido nervioso es incapaz de generar una respuesta inflamatoria eficaz2. Los factores predisponentes son: enfermedad de Hodgkin, leucemia, carcinoma, tuberculosis y otras enfermedades que afectan el sistema inmune del paciente3. Desde el advenimiento de la pandemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) el 90% de los casos diagnosticados de criptococosis están asociados a la infección por VIH. El 3.5% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) padecen criptococosis en Europa; del 6-10% en Brasil y EUA y alrededor del 20% en África Central4. Presentaremos un caso clínico de una paciente que ingresa en nuestro servicio con manifestaciones generales y signos de focalización neurológica a la  que se le diagnostica una criptococosis cerebral, demostrándose inmediatamente después que se trataba de una paciente enferma de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que desconocía su diagnóstico.

 

Caso clínico

 

Paciente femenina de 35 años con antecedentes de presentar desde hacía dos meses cefalea, irritabilidad, pérdida de la memoria, cambios de personalidad, alteraciones del sensorio, dificultad para caminar por disminución de la fuerza muscular en el miembro inferior izquierdo y ataxia de la marcha. Se admite en el servicio de Neurología y al examinarla se encuentra que presenta alteraciones del sensorio con somnolencia, hemiparesia izquierda ligera a predominio crural, ataxia de la marcha y rigidez nucal y lesiones vesiculosas herpéticas en la región peribucal. El fondo de ojo mostraba borramiento de los bordes temporales de ambas papilas.

 

Estando ingresada se queja de vértigo y presenta varios vómitos. Se le realizan los siguientes exámenes de laboratorio: Hemoglobina: 122 g/l, Hematocrito: leucocitos: 6.1x109 g/l, neutrófilos: 59, linfocitos: 40, monocitos: 1; eritrosedimentación: 120 min; glicemia: 4.8 mmol/l; creatinina: 212 mmol/l, TGP: 11 unid, urocultivo: normal, sin crecimiento; tomografía axial computarizada (TAC) de cráneo simple: sin alteraciones evidentes; Líquido cefalorraquídeo (LCR) citoquímico claro y transparente, células: 11, pandy (-), proteínas: 25, glucosa 1.9 mmol/l; líquido cefalorraquídeo (LCR) con tinta china: sedimento positivo a la levadura encapsulada (Criptococcus neoformans); ultrasonido abdominal, renal y ginecológico normal. Se le diagnostica meningoencefalitis criptococócica y se procedió a realizar estudios de micro Elisa, resultando positivo dos de ellos con un mes de diferencia.

 

Se le realiza un Western Blot, cuyo resultado aún no estaba confirmado cuando la paciente fue remitida al Instituto Nacional de Medicina Tropical” Pedro Kouri” para culminar su estudio, continuar tratamiento y comenzar a administrar antirretrovirales para mejorar el estado de su inmunidad. En nuestro centro se le puso tratamiento con Anfotericina B a 0.5 mg/Kg./día durante 4 semanas y se egresa mucho mejor para seguimiento por consulta orientándosele tratamiento con fluconazol 400 mg diarios durante 10 semanas, pero la paciente, que ya se sentía mucho mejor suspende tratamiento a la semana y hace una recaída con cefalea intensa, profundización del defecto motor izquierdo que le imposibilita deambular, convulsiones tónico-clónicas generalizadas y somnolencia marcada. Se le administra tratamiento anticonvulsivante con fenitoína EV, se continúa tratamiento con fluconazol y se decide el traslado de esta paciente para al Instituto Nacional de Medicina Tropical “Pedro Kouri, para continuar su estudio y tratamiento.                                              

 

Discusión

     

La criptococosis asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es la infección micótica sistémica más frecuente se presenta en niveles de CD4 < a 200/mm, es la infección oportunista en el 40% de los casos y constituye la tercera causa de patología del sistema nervioso central.

     

Existen otras causas que favorecen la criptococosis no asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) como son: el embarazo, trasplantes de órganos sólidos o precursores hematopoyéticos, los tratamientos con altas dosis de corticoesteroides  como los utilizados en el lupus eritematoso sistémico o pénfigo, otras medicaciones inmunosupresoras, enfermedades como la diabetes mellitus y sarcoidosis. Otras condiciones asociadas a criptococosis son el síndrome de hiper-IgM en niños y adultos con linfopenia T CD4 y serología para VIH negativa; incluso el hábito al tabaco puede predisponer a infección por Criptococo en ciertos individuos 4. La criptococosis tiene desde el punto de vista epidemiológico un comportamiento entre las micosis sistémicas endémicas y las enfermedades sistémicas oportunistas.

 

En cuanto a la clínica no existen síntomas y signos específicos de esta enfermedad, por lo que puede pasar inadvertida si no se sospecha e investiga. Los síntomas y signos sugieren meningitis, aumenta de la presión intracraneal, aunque la cefalea aislada puede preceder a otros síntomas durante días o semanas. Puede debutar también como expresión de una lesión ocupativa intracraneal (defecto neurológico focal como sucedió en nuestro caso o crisis epiléptica) o intramedular2. El curso puede ser agudo, subagudo o crónico.

 

El diagnóstico es difícil de realizar por el inicio subagudo de los síntomas y la presentación no específica. Debe presentarse en pacientes inmunocomprometidos cuando presentan fiebre, cefalea, nauseas, vómitos, rigidez de nuca (menos del 50% de los pacientes), convulsiones, ataxia, pérdida de la memoria, alteraciones del sensorio, letargia o coma, que se desarrollan generalmente en un período de 2 a 4 semanas, pero que puede ser variable y en pacientes inmunocompetentes que presentan cuadros sugestivos de meningitis crónica o subaguda y en los que tienen contacto de tiempo prolongado con aves. Los síntomas focales de convulsiones o rigidez de nuca solo se presentan en un 20-30% de los casos. Las complicaciones más frecuentes son: trastornos o pérdida de la visión, parálisis de los pares craneales, disfunción motora y alteraciones psíquicas.6,7,8 En nuestra paciente con cefalea, irritabilidad, pérdida de la memoria, cambios  de personalidad, alteraciones del sensorio con somnolencia, hemiparesia izquierda, ataxia de la marcha y rigidez nucal, vértigos, vómitos y lesiones vesiculosas herpéticas en la región peribucal pero sin diagnóstico previo de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se procedió a investigar una sepsis del sistema nervioso central mediante los estudios citoquímico, bacteriológico y micológico del líquido cefalorraquídeo. Se realizó además hemocultivo que mostró crecimiento de Criptococo. La hemiplejía motora pura debido a un infarto lacunar es el accidente cerebrovascular más frecuente y es lo que en nuestro caso debe justificar la hemiparesia izquierda de la paciente2.

 

El diagnóstico de la criptococosis cerebral se basa en tres pilares básicos5.

 

Examen microscópico, cultivo y detección del antígeno capsular en muestras de líquidos corporales (líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre, lavado traqueo bronquial).

 

Examen microscópico.

 

Usando el microscopio se reconoce el Criptococcus neoformans en los tejidos mediante las técnicas de Mucicarmen Mayer o de Alcian Blue que destacan la cápsula. En las preparaciones en fresco se recurre al montaje con tinta china diluida en solución salina o a la observación con microscopio contraste de fase, habiéndose tomado una muestra de 3 a 5 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR). Con esta preparación se observa la presencia de células esféricas de 5 a 6 micrómetros de diámetro, rodeadas por un gran halo claro que corresponde a la cápsula, la centrifugación con saponinaza es más rápida y sensible que las técnicas radiométricas. Con el microscopio electrónico se observa que la cápsula micótica se encuentra rodeada de una pared celular consistente en un material homogéneo tipo membrana basal, moderadamente electrodensa, su espesor varía de unos elementos a otros. La tinta china mostrará la típica levadura encapsulada en aproximadamente el 75% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en un 50% de los que no están infectados con VIH 5 (Figura 1). En nuestro estudio se observaron las levaduras encapsuladas.

 

criptococosis_SNC_SIDA/criptococo_criptococus_levadura_tinta_china

 

Figura 1. Levaduras capsuladas con tinción de tinta china.

 

 

Cultivos.

 

Deben realizarse en Agar Saboraud con antibiótico e incubar a 37.2 C, no debe usarse la cicloheximida porque inhibe algunas cepas del hongo. Se obtiene el desarrollo de 2 a 4 días y en algunas ocasiones más tardío por lo que los cultivos deben seguirse observando al menos durante 4 semanas. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) los resultados son positivos en más del 90% de los casos y la sensibilidad es mayor aún en pacientes con HIV. Los títulos de antígenos en los pacientes con HIV son de 1:1024 o superiores, mucho mayores que en los pacientes sin HIV, que son de 1:16 o 1:32. El líquido cefalorraquídeo (LCR) es la muestra más importante para cultivo ya que es la localización más frecuente. Es conveniente extraer de 5-10 ml de líquido cefalorraquídeo (LCR).  En ocasiones se debe repetir la punción lumbar para confirmar o descartar el diagnóstico.

 

El diagnóstico de criptococosis cerebral puede ser hecho al cultivar el Criptococcus neoformans de otro sitio extraneural del cuerpo antes de que se sospeche la enfermedad, generalmente en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). A todo paciente con cultivo positivo extraneural o antígeno positivo en la sangre debe realizarse PL para descartar infección del sistema nervioso central. Deben realizarse estudios imagenológicos como la TAC y la RMN previo a la realización de la PL para el diagnóstico de hidrocefalia.

 

En los pacientes con HIV el urocultivo es habitualmente positivo, en especial si se lo realiza luego de masaje prostático. Los hemocultivos son positivos en un tercio de los pacientes HIV seronegativos y en el 66 al 80% de los seropositivos. Se usa la técnica de Lisis beigelii.

 

Detección del antígeno capsular en muestras de líquidos corporales.

 

La detección del antígeno capsular resulta positivo en el 90% de los casos y la sensibilidad es aún mayor en los pacientes seropositivos. La detección del antígeno criptococócico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es un método de diagnóstico importante adjunto para verificar falsos positivos en la tinta china. El antígeno puede ser cuantificado por diluciones seriadas. Un mayor título de antígenos se correlaciona con un mayor número de microorganismos. La medición seriada del antígeno puede ser útil en el tratamiento y para prevenir recaídas en pacientes inmunocompetentes pero no en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Otras técnicas que pueden usarse para el diagnóstico son: hemocultivos, urocultivos, diagnóstico por imágenes y examen del fondo de ojo, la TAC de cráneo y la resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro.

 

La punción lumbar (PL) debe realizarse para el diagnóstico definitivo de criptococosis. La medición de la presión de apertura y el examen cuidadoso del líquido cefalorraquídeo (LCR) con tinta china permiten concluir el diagnóstico en la mayoría de los casos. La presión de apertura casi siempre es marcadamente elevada, principalmente en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es por encima de 200 mm de agua. Las células del líquido cefalorraquídeo (LCR) están característicamente bajas en las infecciones asociadas al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (0-50 células/mm3) y en pacientes sin síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) están elevadas a 20-200 células /mm.

 

Tratamiento.

 

En la criptococosis meníngea debemos considerar la diferencia de tratamiento entre los pacientes retrovirus positivos y negativos. En pacientes retrovirus positivos el tratamiento de elección es el Anfotericina B a dosis de 0.5-0.7 mg /kg por vía endovenosa, con o sin fluorocitosina a 100 mg/kg por día por vía oral en 4 tomas durante 3 semanas, seguido del fluconazol a 400 mg por vía oral durante 8-10 semanas.

 

Una vez finalizado el ciclo, si los cultivos del líquido cefalorraquídeo (LCR) dan resultados negativos el paciente debe continuar con tratamiento con Fluconazol a 200mg por vía oral de forma permanente. Según la bibliografía se indica que con este esquema inicial se esteriliza el líquido cefalorraquídeo (LCR) en más del 80% de los pacientes. Este esquema terapéutico ha reducido la mortalidad de la Criptococosis asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) desde un 20 a 30% en la década pasada hasta un 15% en la actualidad. En estos momentos se están preparando anticuerpos monoclonales humanizados contra la cápsula del criptococo3. Estos anticuerpos producen disminución de la hipertensión endocraneana y de los niveles de población capsular. El tratamiento en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no erradica la infección, por lo que la meta es llegar a la remisión clínica y administrar tratamiento supresivo crónico para prevenir las recaídas. Tras el episodio agudo los pacientes requieren terapia supresiva de por vida para evitar las recaídas. El fármaco más eficaz en estos casos es el fluconazol. Los pacientes con hidrocefalia requieren la implantación de un sistema de derivación ventricular.

 

En los pacientes HIV negativos el tratamiento de elección es el Anfotericina B a 0.3 mg/kg/día diluidos en 500cc de dextrosa al 5% por vía EV en 4-6 horas. En forma simultánea se administra fluorocitosina a 100-150 mg/kg/día por vía oral en dosis fraccionadas cada 6 horas. Esta combinación permite utilizar menores dosis de Anfotericina B. El tratamiento se mantiene de 6 a 8 semanas. Como alternativa puede utilizarse el fluconazol 400 mg/día por vía oral o endovenosa.

 

Existen factores de mal pronóstico para la criptococosis meníngea asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), ellos son: presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (LCR) elevada; dopajes TNF alfa por encima de 50 pg/ml (este es un indicador de mala evolución clínica); alteración del estado de conciencia; criptococosis extrameníngea; título elevado de antígeno en líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero, examen microscópico de líquido cefalorraquídeo (LCR) positivo; hemocultivos positivos; hipoglucorraquias; menos de 20 leucocitos/mm cúbicos en el LCR3.

 

En pacientes HIV positivos se observa una tasa de mortalidad del 6 al 25% durante las dos primeras semanas de tratamiento y del 40 al 70% a los 12 meses. En pacientes HIV negativos sin enfermedades subyacentes, el tratamiento adecuado cura casi la totalidad de los casos; sin tratamiento la mortalidad es de un 100%.

 

Bibliografía

 

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