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Introduccion a la teoria del litio en neurotransmision sinaptica
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Autor: Dr. Francisco Ramon Breijo Marquez
Publicado: 2/01/2008
 

El litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos o colinérgicos (Catecolaminérgicos); es lógico, por tanto, pensar que la disminución de este ion en sangre produzca efectos contrarios. En ambos casos, se producen alteraciones en la Despolarización-Repolarización cardiaca.


Introduccion a la teoria del litio en neurotransmision sinaptica.1

Introducción a la teoría del litio en neurotransmisión sináptica.

 

 

Prof. Dr. Francisco R. Breijo-Márquez.

 

Palabras clave: Arritmias cardiacas; Litio; Sinapsis; Transmisión eléctrica.

 

Resumen

 

El litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos o colinérgicos (Catecolaminérgicos); es lógico, por tanto, pensar que la disminución de este ion en sangre produzca efectos contrarios. En ambos casos, se producen alteraciones en la Despolarización-Repolarización cardiaca.

 

Abstract

 

Lithium blocks development of hypersensitivity to dopamine receptors, cholinergic and adrenergic. (Catecholaminergics), it's logical therefore to think that the decline of this ion in the blood produces effects at the contrary. In both cases, there are changes in the Despolarization-Repolarization of the heart.

 

Desarrollo

 

El litio pertenece al grupo de los metales alcalinos juntamente con el sodio, potasio, rubidium y cesio. En la Tabla Periódica de los Elementos el litio es el más liviano, con un número atómico de 3 y un peso atómico de 6940. El litio es un catión monovalente y debido a la alta densidad de las cargas positivas del núcleo y a la disposición de sus electrones, es sumamente reactivo por lo que nunca se encuentra libre en la naturaleza, sino formando sales.


Su presencia ha sido demostrada en minerales y también en agua de mar y en ciertos tejidos animales y vegetales. Triadas de Döbereiner.

 

Uno de los primeros intentos para agrupar los elementos de propiedades análogas se debe a J. W.Döbereiner quien en 1817 puso de manifiesto el notable parecido que existía entre las propiedades de ciertos grupos de tres elementos, con una variación gradual del primero al último. Posteriormente (1827) señaló la existencia de otros grupos de tres elementos en los que se daba la misma relación (cloro, bromo y yodo; azufre, selenio y telurio; litio, sodio y potasio).

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_triada_dobereiner_triadas

 

Döbereiner intentó relacionar las propiedades químicas de estos elementos (y de sus compuestos) con los pesos atómicos, observando una gran analogía entre ellos, y una variación gradual del primero al último. En su clasificación de las triadas (agrupación de tres elementos) Döbereiner explicaba que el peso atómico promedio de los pesos de los elementos extremos, es parecido al peso atómico del elemento de en medio. Por ejemplo, para la triada Cloro, Bromo, Iodo los pesos atómicos son respectivamente 35.5, 80 y 127; si sumamos 35.5 + 127 y dividimos entre dos, obtenemos 81.25, que es aproximadamente 80 y si le damos un vistazo a nuestra tabla periódica el elemento con el peso atómico aproximado a 80 es el bromo lo cual hace que concuerde un aparente ordenamiento de triadas.

 

El litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos o colinérgicos. (Catecolaminérgicos)

 

La dificultad para esclarecer su mecanismo de acción puede deberse a que, contrariamente a lo que acontece con los antidepresivos, el litio y otros reguladores del humor no afectan la densidad de los receptores de neurotransmisores. En este sentido, se sabe que el litio es capaz de influir sobre una serie de procesos fisiológicos y muchos de estos efectos se han intentado relacionar con su acción terapéutica o tóxica. Existe la hipótesis de que el litio modifica los niveles absolutos de la Proteína G (PG), que tiene un importante papel en la modulación de señales receptoriales entre los neurotransmisores. Modula, de forma alostérica, las vías de neurotransmisión que se encuentren alteradas, respetando las que funcionan normalmente.

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_neurotransmisores_sinapsis

El litio afecta las Catecolaminas en diferentes maneras:


1. Reduce la formación y liberación de norepinefrina y dopamina a nivel las sinapsis de las catecolaminas.

2. Aumentan la retoma y liberación de las catecolaminas en la membrana presináptica, interviniendo también con la formación de una enzima, la adenilciclasa, precursor del AMP.

 

Por tanto, la Hipolitemia provoca:


a. Aumenta la formación de norepinefrina y dopamina a nivel de la sinapsis de las catecolaminas.

b. Reduce la retoma y liberación de las catecolaminas en la membrana presináptica.

 

Existen coincidencias acerca de las posibles interrelaciones entre las acciones que puede generar el litio por sus similitudes con iones como el sodio, potasio, magnesio y calcio. Varias enzimas-bombas y canales iónicos relacionados con estos metales pueden alterar sus funciones o ser antagonizados por el Litio y así desencadenar los efectos sobre el Sistema Nervioso y la Sinapsis Neuro-Muscular.

Una teoría expresa que una adenilciclasa dependiente de Potasio puede estar alterada en pacientes tratados con litio. Esta teoría es atrayente ya que en algunos pacientes maníaco-depresivos se observó un incremento en la excreción de AMPc, como si existiera una sobreactividad de la adenilciclasa responsable.

 

Mecanismo de acción

 

- Inhibición de la adenilciclasa lo cual disminuye el AMPc, necesario para el funcionamiento de algunas hormonas (tiroxina y ADH).

- Alteración del intercambio de iones en el Sistema Nervioso principalmente el del Sodio por litio.

- Inhibición de la liberación de dopamina y norepinefrina.

- Interactúa con factores de transcripción nuclear que afectan la expresión de genes neuronales, tal como las neurotrofinas.


Introduccion a la teoria del litio en neurotransmision sinaptica.2


Ciclo vesicular

 

1) Una membrana vesicular vacía recién formada por el endosoma entra en contacto con enzimas transportadoras que almacenan los neurotransmisores en su interior,
2) la vesícula se traslada a las proximidades de la membrana,
3) la vesícula es "anclada" a la zona activa, por medio de proteínas SN ARE,
4) al introducirse los iones de calcio la vesícula libera su contenido en la hendidura sináptica,
5) la vesícula se funde con la membrana y se expande hasta quedar vacía (exocitosis)
6) la vesícula retorna al citoplasma interior (endocitosis),
7) la vesícula vacía modifica su gradiente protónico para que los transportadores vuelvan a 'cargarla' de neurotransmisores.

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_neurotransmisores_ciclo_vesicular

 

El Músculo estriado (Esquelético y Miocárdico) realiza su trabajo gracias a tres características funcionales:


1. Excitabilidad o Irritabilidad

2. Contractilidad

3. Distensibilidad

 

La característica de Excitabilidad del miocito es la que le permite a este dejarse estimular por un impulso nervioso, el cual lo llevará a la segunda característica que es la Contractilidad donde el miocito, después de ser estimulado por las terminaciones nerviosas (Sinapsis Neuro-Muscular), recibe dicha información a lo largo de todas sus fibras musculares y las acorta para lograr la función propia. Después de que el miocito realiza la función determinada, este debe recobrar su forma para evitar una alteración en el mismo por su contracción sostenida y es en ese caso cuando alcanza la tercera característica funcional denominada Distensibilidad, donde simplemente sus Fibras contraídas se relajan y esperan nuevamente ser estimuladas.

 

Imagen 1: despolarización-repolarización

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_despolarizacion-repolarizacion

 

Excitación y Contracción: se puede explicar por una secuencia de eventos que se resumen en:

Neurona Motora, descarga al sarcolema de la placa mioneural, sinapsis, hendidura sináptica, neurotransmisores, desplazamiento del impulso por túbulos T hasta el retículo sarcoplásmico, liberación de calcio del retículo sarcoplásmico al sarcoplasma, unión del calcio a la Troponina, deslizamiento de Tropomiosina describiendo los puntos activos de Actina, unión de los puentes cruzados de Miosina con la Actina gastando ATP.

 

Relajación Muscular: el retículo sarcoplásmico bombea calcio a los sacos, se da separación del calcio de la Troponina, se vuelve a la posición normal de la Tropomiosina y cubre puntos activos de Actina, luego los puentes cruzados de Miosina ya no se pueden unir a la Actina

 

El Litio puede causar cambios en el EKG asociados con la Despolarización-Repolarización provocando- por lo anteriormente mencionado- un retardo en el Intervalo PR, Duración de QRS y onda T así como Intervalo QT y, con menor frecuencia, a trastornos de conducción, agravamientos de arritmias o nuevas arritmias, bradicardia, cambios en el segmento ST, intervalo QTc prolongado.

 

Por tanto, los niveles en sangre bajos de Litio, producen efectos opuestos, es decir, acortamiento de tiempo en Despolarización-Repolarización, manteniendo indemnes los periodos de reposo en la estimulación miocítica (Intervalo R-R)

La magnitud de la Hipo-HiperLitemia y el tiempo de exposición a la misma se relacionan con el riesgo de desarrollar estos efectos.

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_efectos_hipolitemia

 

Diferencias entre hiper e hipolitemia en el electrocardiograma.

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_hiperlitemia_hipolitemia_ECG_EKG

 

Potencial de Acción y Canales del Potasio. (Ilustración tomada del Dr. Brugada, R. modificada)

 


Introduccion a la teoria del litio en neurotransmision sinaptica.3

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_potencial_accion_canales_potasio

 

Bloqueo del canal de Potasio

 

Una vez que se abre el canal, debe existir un mecanismo para cerrarlo. El mecanismo mas aceptado es el de la cadena y la bola. Según este modelo una compuerta del lado extra citoplasmático se cierra en ausencia de iones de potasio provenientes del exterior, Esta compuerta suelen ser los primeros residuos de aminoácidos de una subunidad alfa o beta (o ambas). Un canal iónico se puede volver a abrir, por lo que el canal, al cerrarse, no forma ningún enlace covalente nuevo.

 

El sistema de cerrar las compuertas está relacionado con el desfavorecer el flujo del ión en cierta dirección. Cuando la concentración del ión cambia, también ocurre un cambio en el potencial de Nernst para este ión. Esto causa el cambio conformacional. Sin embargo, al menos en los canales de potasio operados por voltaje, este no es el único mecanismo para cerrar el canal. El otro mecanismo parece no ser tan usado por la célula. Este se basa en un ión de Litio que tapa el canal. Sin embargo, si esto pasa se tiene resultado, cerrar la compuerta.

 

Hasta el momento, solo se han ilustrado ejemplos con canales operados por voltaje. Sin embargo, se sabe que en los canales operados, la estructura es similar. La diferencia radica en que en vez de ser un cambio de potencial, lo que activa al canal es la presencia de una molécula. Esta molécula causa un cambio electroquímico, que sería equivalente al cambio conformacional realizado por el dipolo. El ejemplo de canal operado por ligando más estudiado es el de la acetilcolina. Este canal se encuentra en las células excitables como músculos y neuronas

 

Canales de potasio

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_canales_de_potasio

 

teoria_litio_neurotransmision_sinaptica/litio_potencial_accion_canales_potasio_sinapsis

 

Conclusiones

 

- El ion Litio puede modificar las estructuras nerviosas superiores que inervan al Corazón (Sistema Nervioso Simpático y Parasimpático. (Acción Central)

- El ion Litio puede modificar el comportamiento electro-mecánico normal del Corazón. (Acción Focal).
- El ion Litio compite con los iones Sodio y Potasio dependiendo de su concentración en sangre.
Por tanto, puede modificar-alterar los canales celulares propios de estos iones

- El ion Litio actúa compitiendo con las “bombas de Sodio y Potasio” según sus concentraciones en sangre, titulares y extra-intracelulares.

- La Hipolitemia actúa como bloqueador-bloqueo de la hiperestimulación de membrana pre y post sináptica a los neurotransmisores.

En todas y cada una de las alteraciones electro-mecánicas del Corazón resulta preceptivo solicitar niveles de Litemia.

 

 

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