CAPÍTULO I. MEDICINA INTERNA Y ENDOCRINOLOGÍA
Hipoglucemias Facticias, Diabetes Tipo Mody, Programación del Embarazo en la Mujer Diabética, Síndrome de Ovarios Poliquísticos, Hirsutismo, Diagnóstico y Tratamiento, Hipertiroidismo Nuevos Aspectos Etiológicos, Tiroiditis Pospartum, Infertilidad de Origen Masculino.
INDICE DEL LIBRO
CAPÍTULO I. MEDICINA INTERNA Y ENDOCRINOLOGÍA
Hipoglucemias Facticias
Diabetes Tipo Mody
Programación del Embarazo en la Mujer Diabética
Síndrome de Ovarios Poliquísticos
Hirsutismo, Diagnóstico y Tratamiento
Hipertiroidismo Nuevos Aspectos Etiológicos
Tiroiditis Pospartum
Infertilidad de Origen Masculino
Infarto del miocardio y entorno psicosocial
Trauma de Cráneo en Cuidados Intensivos
Perfil psicofisiológico del paciente hipertenso
Genética de la hipertensión arterial
Hipoglucemia grave en niños y adolescentes
Obesidad y Trastornos de los Lípidos
Calidad de Vida Relacionada con la Salud
Obesidad y Calidad de vida
Anorexia Nerviosa y Bulimia
Nutrición en Adolescentes
Desórdenes por Deficiencia de Yodo
Bibliografía
Los trastornos facticios son el resultado de un esfuerzo deliberado por el paciente o por una persona próxima a él para crear la impresión de una enfermedad concreta. Una forma particular de este problema es el trastorno facticio «por poderes», en el que el paciente produce intencionadamente signos o síntomas de una enfermedad en una persona que está a su cargo.
El ejemplo más frecuente suele ser el de una madre que provoca una sintomatología determinada en su hijo, mediante administración de medicamentos, infección de heridas, simulación de fiebre, entre otras.
Estos casos deben diferenciarse de los trastornos facticios.
Dentro del campo de la medicina interna y la endocrinología podemos encontrar diversas patologías susceptibles de ser imitadas: como hipoglucemias, hipertiroidismo, síndrome de Cushing, feocromocitoma, síndrome de Bartter, diabetes insípida, entre otras. La administración de hormona exógena o su adición a una muestra de orina suelen ser los procedimientos más habituales para simular estas enfermedades. La hipoglucemia facticia se define como la simulación de un trastorno hipoglucémico mediante la administración de un medicamento o la manipulación de los resultados de laboratorio.
La primera descripción de esta patología data de 1947, cuando se descubrió que jóvenes con diabetes mellitus insulinodependiente «inestable» provocaban sus hipoglucemias mediante la administración subrepticia de insulina.
Para demostrarlo, encontró envases de insulina que las pacientes mantenían ocultos y los marcó con fósforo radiactivo, que apareció en la orina de las mismas al día siguiente.
Desde entonces, el diagnóstico mediante otros procedimientos ha sido una constante en los casos comunicados; el problema se plantea si el detective médico fracasa en su investigación, pues esto puede acarrear la muerte del paciente.
Por lo tanto, se hace necesario seguir un protocolo diagnóstico riguroso y mantener siempre un alto grado de sospecha clínica en el estudio de estos enfermos. Cada enfoque presenta distintas peculiaridades en el procedimiento diagnóstico: Así tenemos hipoglucemias facticias por sulfonilureas, o sea por pastillas para la diabetes; además hipoglucemias facticias por inyecciones de insulina, e hipoglucemias facticias por manipulación de los resultados de laboratorio.
La hipoglucemia facticia por sulfonilureas se encuadra dentro del hiperinsulinismo endógeno, término que engloba varias entidades patológicas.
Estos medicamentos son secretagogos de la célula beta del páncreas que actúan sobre un receptor específico de dicha célula, lo que da lugar a la liberación de insulina tanto en diabéticos tipo 2 como en sujetos sanos. Las sulfonilureas o antidiabeticos orales son una causa frecuente de ingresos hospitalarios por hipoglucemia.
En una investigación de 1.418 casos de comas hipoglucémicos por medicamentos, se refieren 842 casos inducidos por pastillas tipo sulfonilureas, 100 por combinaciones sulfonilurea más otro medicamento hipoglucemiante.
El resultado de estos episodios habla por sí solo: muertes y pacientes con secuelas neurológicas irreversibles. La mortalidad en otras series también se aproxima al 10%.
En una serie de pacientes en Estados Unidos se recogen intentos de suicidio por estos medicamentos la mayoría en mujeres entre 17 y 33 años, con una elevada morbimortalidad.
En las páginas de sucesos ocasionalmente aparecen homicidios o intentos de homicidio mediante administración de pastillas de sulfonilureas.
Una revisión de los casos clínicos en los últimos años permite constatar un incremento en el número de pacientes con hipoglucemia por ingesta facticia o inadvertida de sulfonilureas, lo que puede significar un aumento real de la incidencia o una mejor evaluación de los pacientes con hipoglucemia inexplicada.
La incidencia real de la hipoglucemia facticia por sulfonilureas se aproxima a la del insulinoma o tumor de las células productoras de insulina: un caso por millón de habitantes y año.
En relación a la clínica, las características de los pacientes con hipoglucemia por administración inadvertida y por ingesta subrepticia de sulfonilureas son completamente distintas.
En el primer caso, existe una sustitución accidental de una medicación por la sulfonilurea, generalmente favorecida por la similitud de los nombres comerciales o genéricos, en otras ocasiones el paciente toma por confusión el tratamiento antidiabético de un familiar. Por ello, este tipo de hipoglucemias es más frecuente en personas de edad avanzada, con problemas visuales o cognitivos.
Por el contrario, los rasgos más frecuentes en los pacientes con hipoglucemias facticias son: persona joven, sexo femenino, trabajo relacionado con el sector sanitario, antecedentes familiares o personales de diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes personales de enfermedad psiquiátrica o trastornos de la personalidad. La edad media de los casos comunicados es de 30 años, significativamente menor que la habitual en los pacientes con tumores como insulinoma (41 años). El cuadro clínico de una hipoglucemia por administración inadvertida de sulfonilureas o antidiabéticos orales suele corresponder a un episodio aislado de neuroglucopenia en una persona de edad avanzada, polimedicada y que convive con una persona diabética. Por el contrario, la clínica de una hipoglucemia facticia es generalmente indistinguible del hiperinsulinismo orgánico y, aunque algunos autores apuntan diferencias en el inicio de los síntomas, como gradual en el insulinoma, y brusco en la hipoglucemia facticia, o en su distribución horaria; coincidiendo con períodos de ayuno en el insulinoma y de aparición errática en la de tipo facticia.
La hipoglucemia facticia por sulfonilureas representa un reto diagnóstico y terapéutico para el clínico. Si no se sospecha y detecta precozmente originará la realización de múltiples determinaciones analíticas, técnicas de imagen y procedimientos invasivos, llevando en los casos más extremos a la práctica de una cirugía pancreática radical.
El diagnóstico de hipoglucemia facticia o accidental por sulfonilureas se lleva a cabo en varias etapas:
confirmación de la hipoglucemia; diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno, y diagnóstico diferencial. El estudio de estos pacientes puede iniciarse en dos situaciones distintas: a)coincidiendo con la presentación de un episodio hipoglucémico agudo, ya sea en urgencias o con el paciente hospitalizado por otro motivo, y b) de forma ambulatoria.
El momento idóneo para efectuar las pruebas diagnósticas de laboratorio en los pacientes con hipoglucemia espontánea es la presentación clínica. Una glucemia en sangre venosa menor de 50 mg/dl, tanto en niños como en adultos, acompañada de síntomas neuroglucopénicos que revierten tras la administración de glucosa, confirma el diagnóstico de hipoglucemia. La aparición de síntomas neurogénicos o autonómicos, en lugar de neuroglucopénicos plantea un diagnóstico de sospecha; si la glucemia está entre 50 y 60 mg/dl pero existen en la historia clínica episodios previos compatibles con hipoglucemia se establece también un diagnóstico de sospecha.
En estos dos últimos casos debe objetivarse en otro momento el cumplimiento de todos los criterios, de forma espontánea o mediante test de ayuno, para confirmar el diagnóstico.
El paciente que acude a la consulta refiriendo síntomas compatibles con hipoglucemia es el que plantea mayores problemas diagnósticos.
En el caso de que la recogida a domicilio de muestras no sea factible, se realizarán 2-3 extracciones matinales de glucemia tras el ayuno nocturno; este procedimiento sólo es capaz de obtener glucemias menores de 50 mg/dl acompañadas de síntomas en un 30% de pacientes con hiperinsulinismo endógeno.
La demostración de una hipoglucemia domiciliaria o un alto índice de sospecha clínica sin hipoglucemia comprobada son indicaciones de ingreso hospitalario para la realización de una prueba de ayuno, test de gran sensibilidad para detectar hipoglucemias en pacientes con hiperinsulinismo orgánico, pero que será negativo en los pacientes con hipoglucemia facticia salvo que continúen tomando la sulfonilurea durante la prueba. En cualquiera de los casos debemos realizar las siguientes determinaciones coincidiendo con el episodio hipoglucémico: glucemia, insulinemia, péptido C, proinsulina, anticuerpos antiinsulina y sulfonilureas (en sangre u orina).
El diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno se realiza cuando, coincidiendo con una hipoglucemia, los valores de insulinemia y péptido C están inapropiadamente elevados.
Una insulinemia mayor de 6 µU/ml en radioinmunoanálisis de doble anticuerpo) y un péptido C mayor de 0,2 nmol/l (inmunoquimioluminiscencia) confirman el diagnóstico; otros grupos utilizan un cociente inapropiado insulina/glucosa mayor de 0,3. El trabajo de médicos detectives es una característica esencial en la evaluación de una hipoglucemia facticia. La confirmación de hiperinsulinismo endógeno obliga a realizar una exhaustiva revisión de todos los medicamentos que toma el paciente. Debemos preguntar si se ha producido algún cambio reciente de medicinas. La determinación de proinsulina plasmática tiene un valor orientativo en el diagnóstico diferencial del hiperinsulinismo endógeno. En condiciones normales, un 10-15% de la insulina total es secretada en forma de proinsulina; se ha comprobado que en un 80-90% de pacientes con tumores del tipo insulinoma, la proinsulina excede el 22% de la insulina inmunorreactiva total. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante la detección de sulfonilureas en el plasma u orina del paciente, previa extracción con disolventes orgánicos y determinación con técnicas cromatográficas.
Actualmente predomina la utilización de pastillas de sulfonilureas de segunda generación. Si el fármaco tiene una vida media corta las dificultades diagnósticas aumentan. Medicamentos como la glipizida tiene un tiempo de absorción y comienzo de acción rápidos y el tiempo medio de eliminación del plasma es muy corto, unas 2-4 horas.
Tras la ingesta de 2,5 mg de glipizida la mayor parte del fármaco desaparece del plasma en menos de 10 horas. Un procedimiento tan habitual como erróneo ante un hiperinsulinismo endógeno es la indicación de técnicas de localización sin haber realizado previamente un cribado de sulfonilureas. Aun en estos casos, existen datos que pueden hacer replantearnos el diagnóstico. En el neonato o lactante el diagnóstico diferencial se complica, pues las hipoglucemias por hiperinsulinismo congénito son más frecuentes. El único método de diferenciar esta patología de un síndrome de Münchhausen «por poderes» es el cribado de sulfonilureas en el niño. El tratamiento de una hipoglucemia aguda severa inducida por sobredosis masiva de sulfonilureas es complejo, pues la administración de grandes cantidades de glucosa sólo es capaz de normalizar temporalmente la glucemia.
Esta infusión de glucosa representa un estímulo para la liberación de insulina, lo que perpetúa el estado hipoglucémico.
La administración facticia o inadvertida de sulfonilureas no suele originar hipoglucemias muy graves. En el caso de ingesta inadvertida, el descubrimiento del error resuelve el problema y el paciente no precisa ningún estudio adicional.
La situación es mucho más complicada en los pacientes con síndrome de Münchhausen. Si las hipoglucemias persisten durante el ingreso, el registro de la habitación en busca del fármaco es uno de los procedimientos más exitosos para enfrentar al paciente con la realidad; lo que puede suscitar problemas éticos sobre la violación de la intimidad del paciente, aunque no debemos olvidar que estamos tratando una enfermedad potencialmente letal. Se debe proceder a una evaluación psiquiátrica, aunque no existen estrategias claras de tratamiento para reconducir a estos pacientes durante su estancia en el hospital. Es conveniente evitar preguntas o afirmaciones acusadoras, pues esto puede provocar el rechazo y la huida del enfermo.
El paciente debe convencerse de que insistir en el engaño es inútil y que se le ofrece una posibilidad de tratamiento. La confesión del enfermo puede tardar varios días o incluso no producirse nunca.
El tratamiento y el seguimiento psiquiátrico de estos enfermos resulta complicado, pues ningún tipo de psicoterapia ha proporcionado buenos resultados.
El diagnóstico precoz es uno de los factores que mejoran sustancialmente el pronóstico.
Existe un elevado número de pacientes que abandonan el tratamiento y que presentan un mayor riesgo de recidiva (simulando la misma enfermedad u otras) y una considerable morbimortalidad como consecuencia de las múltiples cirugías o el suicidio.
La hipoglucemia facticia inducida por insulina hiperinsulinismo exógeno es más frecuente que la ingesta subrepticia de pastillas de sulfonilureas.La insulina se utiliza también con relativa
frecuencia en intentos de suicidio.
Los pacientes con hipoglucemias facticias por insulina y por sulfonilureas comparten características similares, aunque se pueden señalar algunas diferencias. El porcentaje de diabéticos es superior en el primer grupo (el 53% frente a 12%). La edad de presentación tiene dos picos de frecuencia: uno entre los 10-20 años y otro entre los 30-40.
El primer pico está constituido casi en su totalidad por jóvenes diabéticos tipo 1. El sexo femenino también predomina en esta patología con mas del 80 por ciento. Debemos diferenciar dos grupos de pacientes con hipoglucemia facticia por insulina en relación a su sintomatología: los diabéticos y no diabéticos. Estos últimos tienen una presentación clínica similar a la descrita en los pacientes con hipoglucemias facticias por pastillas para diabéticos.
Por el contrario, los enfermos diabéticos se caracterizan porque su diabetes se hace inestable, con frecuentes ingresos por hipoglucemias que en ocasiones alternan con episodios de cetoacidosis. En adolescentes diabéticos este comportamiento puede indicar una forma de rebeldía o rechazo frente a la enfermedad y, en ocasiones, una franca psicopatología.
En estos casos es importante determinar mediante la historia clínica si el paciente ha sido tratado previamente con insulina y, en caso afirmativo, conocer si la insulina era de origen animal o humana. La HF en diabéticos tiene dificultades especiales en el diagnóstico, pues el paciente suele atribuir sus hipoglucemias al propio tratamiento insulínico.
El perfil analítico típico de una hipoglucemia facticia por insulina es: glucemia menor de 50 mg, insulinemia mayor de 6 µU, péptido C menor 0,2 nmol y proinsulina mayor de 5 pmol/.
Las características bioquímicas de la hipoglucemias facticias por insulina sólo son compartidas por una patología extremadamente rara: la hipoglucemia autoinmune por anticuerpos antirreceptor de insulina. Éstos pueden aparecer de forma esporádica o en asociación con otras patologías autoinmunes, acantosis nigricans e incluso enfermedad de Hodgkin. Tienen un origen policlonal: en algunos casos son anticuerpos antiidiotipo contra la insulina, por lo que pueden bloquear el receptor o estimularlo, produciendo severas hiper o hipoglucemias.
Si existiesen dudas sobre la presencia de esta patología en un paciente, debe procederse a la determinación de anticuerpos antirreceptor de insulina en un laboratorio especializado.
Los anticuerpos antiinsulina (AAI) fueron considerados hace algunos años, cuando se utilizaban insulinas animales, como la prueba diagnóstica clave de la administración facticia de insulina en pacientes no diabéticos.
Aunque la causa más frecuente de anticuerpos antiinsulina positivos es la administración previa de insulina, existe un cuadro autoinmune caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra la insulina. Éstos se han detectado en diabéticos tipo 1 antes de iniciar la terapia insulínica, en pacientes con otras enfermedades autoinmunes, en sujetos normales después de una infección viral y, raramente, en la población general. En algunos pacientes existe asociación con ciertos medicamentos, como la hidralazina y la procainamida, y sobre todo con fármacos que contienen grupos sulfidrilo. Si el título de anticuerpos es suficientemente elevado, se pueden producir hipoglucemias secundarias a la disociación tardía de la insulina y el anticuerpo.
En los pacientes diabéticos insulinodependientes los Anticuerpos antiinsulina son más frecuentes; por lo tanto, el diagnóstico de hipoglucemia por insulina exógena debe hacerse en los casos positivos mediante la determinación de insulina y péptido C libre.
La demostración de administración facticia de insulina es más complicada; requiere generalmente el ingreso del paciente y un estrecho control de la terapia insulínica por el personal de enfermería (horario, dosificación). El tratamiento de los pacientes con hipoglucemias facticias por insulina no difiere sustancialmente del comentado en el apartado de antidiabéticos orales.
Debemos insistir una vez más en el diagnóstico precoz y el seguimiento psiquiátrico a largo plazo. En un estudio de pacientes con un seguimiento medio de 5 años, varios enfermos se suicidaron y tan sólo tres experimentaron una resolución de su cuadro psiquiátrico.
Hipoglucemia Facticia por Manipulación de los Resultados de Laboratorio
Al comentar la situación de seudohipoglucemia, puesto que el paciente no experimenta en ningún momento una hipoglucemia real. En el medio hospitalario esta manipulación es más difícil, ya que las muestras suelen estar controladas. Sin embargo, la simple adición de alcohol a una muestra de sangre inhibe la reacción de la glucosa oxidasa y dará lugar a resultados falsamente bajos. La manipulación de resultados es más frecuente en los diabéticos que autoanalizan su glucemia con un reflectómetro; en este caso no suele tratarse de un trastorno facticio, sino de un intento del diabético para aparentar buen control.
El diagnóstico de estos pacientes se realiza mediante la vigilancia de las muestras o la comparación de los perfiles glucémicos con las cifras de hemoglobina gucosilada. Los trastornos facticios representan en la actualidad un importante problema creciente en el país. Estos pacientes ingresan en múltiples ocasiones y son sometidos a pruebas diagnósticas caras e intervenciones quirúrgicas. Todo ello comporta una importante morbimortalidad del enfermo, como consecuencia de su enfermedad provocada, las intervenciones quirúrgicas o los frecuentes intentos de suicidio.
El internista, el intensivista y el endocrinólogo deben enfrentarse ocasionalmente con este tipo de enfermos. Uno de los trastornos facticios más frecuentes es la hipoglucemia facticia, debido a la facilidad para obtener hoy día fármacos como las sulfonilureas o sea pastillas antidiabéticas o la insulina.
Se hace necesario, pues, mantener un alto grado de sospecha clínica en el estudio de cualquier hipoglucemia inexplicada, utilizando protocolos diagnósticos que permitan descartar de forma sistemática estos cuadros. Esta actitud permitirá evitar sufrimientos innecesarios al enfermo (y posiblemente salvarle la vida), así como conseguir un importante ahorro económico. Dentro de la clasificación propuesta por la Sociedad Americana de Diabetes, en el apartado Defectos genéticos de la célula beta, es donde se incluye la diabetes tipo MODY, acrónimo de maturity-onset diabetes of the young. En este sentido, se ha reconocido la diabetes tipo MODY como una entidad específica y bien diferenciada del resto, hecho nada sorprendente si tenemos en cuenta que la clasificación presume de tener tintes etiológicos y en pocas ocasiones está tan claro el origen de una enfermedad como en las enfermedades de base genética. En la nueva clasificación, se sustituye el término MODY por la denominación del defecto genético responsable. Así, se habla de mutaciones en el gen que codifica HNF-4, factor de transcripción nuclear hepático 4, en el caso de MODY 1; en el gen de la glucocinasa para MODY 2 y en el gen que codifica HNF-1 , factor de transcripción nuclear hepático 1, en el caso de MODY 3. Hoy día sabemos además que existe un tipo MODY 4, asociado a mutaciones en el gen que codifica el IPF1 o promotor del gen de la insulina y que continúa la búsqueda de otros genes asociados a este tipo de diabetes. A pesar de la popularidad del uso del acrónimo, bueno sería empezar a pensar en un término sustitutorio menos ambiguo y contradictorio que el término MODY o diabetes del adulto de aparición en la juventud. Poco nos podíamos imaginar, hace apenas unos años, que la diabetes tipo MODY iba a cobrar un protagonismo tan destacado, constituyendo de alguna manera el punto de partida del abordaje de la diabetes mellitus como una enfermedad de base genética.
Aunque este hecho ya se sospechaba, especialmente en aquellas diabetes con agregación familiar, no se pudo constatar hasta que se puso de manifiesto, por vez primera, que la diabetes MODY 2 tiene su origen en una mutación en el gen de la glucocinasa, enzima directamente involucrada en la regulación de la secreción de insulina.
Anteriormente se describía la diabetes tipo MODY como una entidad homogénea y en general con buen pronóstico para los pacientes afectados, hoy sabemos que esto no es así.
En primer lugar, se trata de una entidad heterogénea desde el punto de vista genético, metabólico y clínico. Además, en algunos tipos de diabetes tipo MODY, la prevalencia de las complicaciones crónicas asociadas a la enfermedad puede equipararse a la observada en los pacientes con diabetes tipos 1 y 2.
Actualmente, existen suficientes datos que globalmente apuntan a que la diabetes debida a defectos genéticos de la célula beta constituye de un 6 a un 12% del total de las diabetes mellitus no insulinodependientes, es decir, cifras equiparables a las de la diabetes tipo 1.
¿Cuándo podemos sospechar que estamos frente a un paciente con diabetes tipo MODY?, y si lo estamos ¿qué tipo de MODY? Una buena anamnesis y la confección de un árbol genealógico, aunque no sea exhaustivo, son la clave.
A efectos prácticos, deberemos sospecharla en los sujetos con diabetes diagnosticada en edades tempranas, que no hayan requerido tratamiento con insulina al comienzo y cuando la enfermedad siga un patrón de herencia autosómico dominante.
En general, clínicamente podemos diferenciar, a priori, a aquellos pacientes con una diabetes MODY 2 del resto (MODY 1, 3 y 4).
Los pacientes con diabetes MODY 2 presentan discretas cifras de hiperglucemia, probablemente desde el nacimiento, raramente sintomáticas; se diagnostican en el contexto de revisiones médicas o procedimientos de screening o chequeos, como escolares, de empresa y durante el embarazo, y a lo largo de la vida es poco frecuente la aparición de complicaciones crónicas microvasculares.
Aunque las primeras descripciones indicaban que éste era el tipo más frecuente de diabetes tipo MODY, hoy sabemos que las diferentes frecuencias observadas obedecen al ámbito en el que se han efectuado los estudios.
Así, en el ámbito de la práctica hospitalaria es MODY 3 la más frecuente, dado que obviamente MODY 2 pasa muchas veces clínicamente desapercibida.
Los pacientes con una diabetes tipo MODY no 2 son netamente diferenciables de aquellos sujetos MODY 2. Presentan, en general, un mayor deterioro de la tolerancia a la glucosa, muchas veces sintomáticas, que progresa con la edad y que conforme progresa precisa de tratamiento con antidiabéticos orales y/o insulina. Este tipo de pacientes pueden desarrollar, y así se ha demostrado, complicaciones crónicas microvasculares con una frecuencia similar a la descrita en la diabetes tipos 1 y 2. ¿Qué implicaciones tiene el mejor conocimiento de la diabetes tipo MODY? Podemos separarlas en unas de índole teórica y otras de índole práctica. Desde el primer punto de vista, es indiscutible que el estudio de este tipo de diabetes ha contribuido al conocimiento de los procesos fisiológicos involucrados en la regulación de la secreción de insulina.
Por otro lado, los diferentes genes involucrados en la diabetes tipo MODY y las regiones adyacentes suponen áreas atractivas en la investigación de la patogenia de la diabetes tipo 2, aun sin abandonar la suspicacia que supone el estudio de una enfermedad poligénica. Desde el punto de vista práctico, el diagnóstico de uno u otro tipo de diabetes tipo MODY puede tener implicaciones pronósticas como ya hemos mencionado.
El diagnóstico genético puede permitirnos identificar a aquellos sujetos susceptibles de padecer la enfermedad y actuar en consecuencia con el fin de prevenir o retrasar la traducción del defecto genético.
Según el tipo de MODY, podemos decidir el tratamiento más oportuno, e inclusive retirar insulinoterapias innecesarias en aquellos jóvenes afectados e inicialmente diagnosticados de diabetes insulinodependientes.
A más largo plazo, es posible que se desarrollen tratamientos más específicos según sea el defecto y, por qué no, sea la terapia génica uno de ellos. Hoy día, empezamos a conocer mejor la diabetes debida a defectos en la célula beta, antiguamente diabetes tipo MODY, y ya no tenemos excusas para no diagnosticarla.
El porvenir de la gestación en la mujer con diabetes pregestacional se ve influido por una serie de factores o circunstancias que es preciso abordar adecuadamente para conseguir un óptimo resultado.
Muchos de estos aspectos se centran en el correcto control y tratamiento de la gestante diabética durante el embarazo.
No obstante, hace dos décadas surgen ya las primeras Clínicas Preconcepcionales, que para mejorar la morbilidad materno-fetal, en especial el desarrollo de malformaciones congénitas, comienzan a postular el establecimiento de un cuidadoso control obstétricodiabetológico preconcepcional.
Estas clínicas preconcepcionales, abarcan globalmente una serie de funciones como: cualificación de la diabetes y análisis de sus complicaciones; valoración ginecológica y de la historia obstétrica previa; información a la paciente y a su pareja de los problemas derivados de la intercurrencia diabetes-embarazo.
Además establecimiento de consejo genético cara al desarrollo de diabetes en la descendencia; delimitación de contraindicaciones para la gestación; estudio de posibles problemas de infertilidad; consecución de un óptimo control metabólico preconcepcional. Así como recomendación del tratamiento anticonceptivo más idóneo antes del comienzo del embarazo; apoyo psicológico a la futura gestante, y diagnóstico precoz del embarazo y datación adecuada del mismo.
Para valorar las posibles contraindicaciones relativas
o absolutas del embarazo para las mujeres con diabetes pregestacional, es importante analizar la relación del porvenir materno-fetal con el grado de control metabólico de la diabetes y la presencia materna de complicaciones crónicas de la enfermedad diabética.
Complicaciones Crónicas
En relación al control metabólico de la diabetes:
la tasa de malformaciones congénitas en los hijos de madres con diabetes tipo 1, es variable, dependiendo de diferentes aspectos como, cualificación de las malformaciones congénitas, diagnóstico de diabetes considerado, población analizada entre otras.
Se presenta en estudios un riesgo relativo aproximado del 3-7% de presentar malformaciones congénitas mayores en diabetes insulino dependiente.
Las malformaciones congénitas mayores afectan predominantemente al sistema nervioso central: defectos del tubo neural, anencefalia, holoprosencefalia, y al nivel cardiovascular: defectos septales y alteraciones del tracto de salida de grandes vasos.
Además esquelético:síndrome regresión caudal, alteraciones vertebrales, y del aparato gastrointestinal: hipoplasia de colon, atresia anorrectal y genitourinario: displasias o agenesias renales, duplicidades ureterales. Estas Malformaciones constituyen en la actualidad la causa principal de mortalidad perinatal en hijos de madres diabéticas.
Se han esbozado diferentes factores causales de las malformaciones congénitas.
Resulta evidente cómo el grado de control metabólico periconcepcional ,valorado mediante los valores de hemoglobina glucosilada se relaciona con la tasa de Malformaciones. La acción teratógena tiene lugar en las primeras 6 semanas de gestación, pero puede comenzar ya en la fase de preimplantación, con alteraciones en el número de células del blastocisto o futuro bebe.
Se ha comprobado el efecto teratógeno de la elevación de los valores maternos de glucosa, betahidroxibutirato, aminoácidos ramificados y de un inhibidor de la somatomedina, así como del déficit de determinados oligoelementos, como el zinc.
La hiperglucemia, por su parte, parece ejercer su efecto lesivo a partir de la activación de diferentes mecanismos: disminución del contenido intracelular de mioinositol, con un descenso de la producción de ácido araquidónico y la alteración en la síntesis de prostaglandinas; aumento del metabolismo oxidativo con incremento de la generación de radicales libres de oxígeno; y alteraciones del ADN.
En consecuencia, las malformaciones congénitas presentan una génesis multifactorial, condicionada por la presencia de diabetes en el embarazo.
Como datos confirmativos de la importancia del control metabólico de la diabetes están las experiencias que evidencian un descenso significativo de la presencia de malformaciones en hijos de madres diabéticas, del 7 al 2 por ciento, cuando son tratadas en clínicas preconcepcionales y sujetas a un control diabetológico antes del inicio de la gestación.
En cuanto a los abortos espontáneos, su frecuencia en gestantes normales, aproximadamente del 14-15%, es similar a la referida en gestantes diabéticas.
Retinopatía diabética
La retinopatía es la complicación microangiopática más frecuente en el enfermo diabético. En las pacientes puede observarse cómo la retinopatía se deteriora durante el curso del embarazo, mostrándose en ocasiones una discreta mejoría en el posparto. No todas las pacientes sufren este empeoramiento gestacional, al tiempo que también se ha referido en alguna ocasión un cierto deterioro lesional posparto. En ocasiones es difícil deslindar si el empeoramiento de la afectación retiniana depende del embarazo per se o de otros factores acompañantes, pareciendo no obstante asumirse que el embarazo constituye un factor de riesgo independiente, en cuanto a la aparición y progresión de la retinopatía en la diabetes pregestacional. En esta progresión de la retinopatía durante el embarazo se mencionan los siguientes factores patogénicos:
Factores hormonales: parece dudosa la influencia del lactógeno placentario o de los valores gestacionales elevados de hormona de crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina.
Factores metabólicos: existe relación entre valores elevados de Hemoglobina glucosilada en el período preconcepcional, primer o tercer trimestre de gestación y la progresión de la retinopatía.
Se reconoce una relación entre empeoramiento de retinopatía y la presencia de hipoglucemias. Se ha podido comprobar en mujeres diabéticas sometidas a tratamiento intensivo con insulina, para conseguir un estricto control metabólico, que puede surgir un empeoramiento de las lesiones retinianas en relación con la normalización brusca de los valores glucémicos elevados. Estas alteraciones retinianas, como exudados algodonosos, aumento de hemorragias, suelen ser transitorias.
Factores hemodinámicos: durante la gestación se produce un incremento del 40 por ciento del gasto cardíaco y un aumento del flujo sanguíneo que puede dañar los vasos retinianos.
En la diabética, el citado flujo retiniano está a su vez aumentado por la hiperglucemia, hipertensión arterial y alteraciones en la autorregulación capilar. Las pacientes diabéticas embarazadas que sufren un deterioro de la retinopatía en el embarazo, se comprueba un importante aumento del flujo sanguíneo retiniano, en estudios con láser.
La hipertensión arterial, la preeclampsia y la presencia de trastornos renales pueden, asimismo, favorecer el desarrollo de retinopatía.
Otros condicionantes de la retinopatía son: la duración de la diabetes y la gravedad de la retinopatía antes del embarazo.
Cuando, inicialmente, la gestante no tiene retinopatía, el riesgo de desarrollarla varía del 0 al 40 por ciento; si existe una retinopatía no proliferativa la posibilidad de empeoramiento es del 16 al 77 por ciento.
El embarazo es un factor de riesgo independiente en la progresión de la retinopatía. Hiperglucemia, hipertensión arterial, duración de la diabetes, estado retiniano al comienzo del embarazo y rápida normalización de la glucemia son factores que aceleran fundamentalmente este deterioro retiniano.
Si la gravedad del curso evolutivo de la retinopatía durante la gestación lo demandase, no existe problema para utilizar el tratamiento fotocoagulador.
En casos de retinopatía diabética proliferativa activa, el embarazo deberá terminarse mediante cesárea o por vía vaginal, con ayuda de instrumentación, como fórceps, con objeto de acortar el período expulsivo.
Durante el embarazo normal, en lo referente a la función renal, se ha descrito la presencia de las siguientes adaptaciones fisiológicas:
Aumento del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular, con tendencia a su normalización al final de la gestación.
Incremento de la excreción urinaria de proteínas totales, betmicroglobulina, cadenas ligeras de inmunoglobulinas y albúmina, contribuyendo a estas alteraciones fenómenos de aumento de la permeabilidad glomerular con la albúmina.
En mujeres embarazadas diabéticas con nefropatía, la instauración de un embarazo conlleva a la confluencia sobre la función renal de los efectos adaptativos específicos del embarazo y de los derivados de la propia glomerulopatía diabética.
Las consecuencias finales de la influencia de la gestación sobre el curso de la nefropatía diabética vienen por la evolucion de la nefropatía, grado de control glucémico, cifras de presión arterial y aporte proteico en la dieta. En pacientes diabéticas con microalbuminuria previa se observa, en el tercer trimestre, un incremento de la misma, para volver a la normalidad una vez terminado el embarazo.
La presencia de microalbuminuria, en fase previa a la gestación o en período temprano de la misma, suele asociarse con una mayor frecuencia de preeclampsia y partos pretérmino.
En situaciones de proteinuria previa, la tasa de eliminación urinaria de proteínas casi se triplica en el embarazo. En el incremento de la proteinuria, pueden influir, además de la propia nefropatía, la endoteliosis glomerular de una posible preeclampsia superpuesta y, la hiperfiltración glomerular en los riñones.
En pacientes con insuficiencia renal establecida, el aclaramiento de creatinina no suele experimentar un aumento fisiológico en el embarazo.
Se encuentran caídas mayores de la función renal. En este sentido el descenso de la función renal en el embarazo parece ser mayor en la nefropatía diabética que el hallado en el curso de otras nefropatías glomerulares. Diversos factores explican el deterioro de la función renal en la nefropatía diabética durante el embarazo: cambios fisiológicos gestacionales, exacerbación de la hipertensión, control glucémico, imposibilidad de usar medicamentos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, efecto de la proteinuria, superposición de preeclampsia, e infecciones del tracto urinario. Se han llevado a cabo con éxito trasplantes renales, solos o combinados con un trasplante pancreático. Se observa una posible mayor tendencia al rechazo del injerto en el período periparto.
Las complicaciones perinatales son menores en mujeres sometidas a trasplantes combinados.
En pacientes con nefropatía diabética previa al embarazo, puede existir hipertensión arterial crónica, con frecuente agravamiento de la misma en el curso del embarazo. Esta hipertensión arterial acelerada es más frecuente en la nefropatía diabética que en otro tipo de nefropatías. En diabéticas gestantes, la frecuencia de preeclampsia es del 12 por ciento, y cuando existe nefropatía previa se alcanzan hasta un 75por ciento.
La nefropatía diabética puede repercutir sobre la mortalidad y morbilidad fetal, como retraso del crecimiento intrauterino, malformaciones, y prematuridad. Con el mejor control metabólico de la diabetes y de la hipertensión arterial, junto con los oportunos cuidados perinatológicos, la morbilidad y mortalidad fetal han descendido en estas pacientes a cifras parecidas a las halladas en mujeres no nefrópatas.
La tasa de malformaciones congénitas, con un aceptable control metabólico periconcepcional.
La mortalidad perinatal, puede llegar hasta un 6 por ciento.
Existe también una mayor frecuencia de partos prematuros condicionada por la influencia de hipertensión arterial, preeclampsia o sufrimiento fetal sobreañadidos.
La terminación del embarazo por cesárea es casi la norma en mujeres con nefropatía diabética establecida. La prematuridad puede conllevar, como es lógico, una mayor presencia de síndrome de distrés respiratorio, hiperbilirrubinemia, apnea, bradicardia, hipocalcemia e hipoglucemia en el niño.
No parece claro que la gestación afecte el curso de la neuropatía diabética; no obstante, es evidente la posible repercusión mutua ocasional entre ambas situaciones. Dentro de las manifestaciones clínicas de la neuropatía diabética, la presencia de un embarazo en la mujer diabética parece acompañarse de un empeoramiento de las mononeuropatías por atrapamiento, como en los nervios cubital o mediano.
«neuropáticos» en diabéticas gestantes postrasplante renal. Dentro de las complicaciones de la neuropatía que pueden influir negativamente en el curso del embarazo se encuentran la gastroparesia severa, las alteraciones del sistema nervioso autonómico cardíaco, la hipotensión ortostática y la vejiga neurógena.
La gastroparesia puede agravarse por la hiperemesis gravídica o sea el cuadro clínico de vómitos incontrolables y puede influir negativamente sobre la evolución de la gestación, con broncoaspiración, descontrol metabólico materno y malnutrición fetal, precisándose en ocasiones extremas el uso de nutrición parenteral. En pacientes con alteraciones del sistema nervioso autonómico cardíaco o hipotensión ortostática, puede producirse una disfunción en la adaptación fisiológica del aparato cardiovascular que normalmente tiene lugar durante la gestación.
Diabéticas con neuropatía autonómica severa pueden, tener riesgo de paro cardiorrespiratorio ante acontecimientos como la cirugía, anestesia o la práctica de cesárea.
Es preciso tener en cuenta el papel del sistema nervioso autonómico en la respuesta a la hipoglucemia. Su déficit durante el embarazo puede comprometer la corrección del referido trastorno metabólico con los consiguientes potenciales efectos nocivos maternofetales. La existencia de una vejiga neurógena previa puede complicarse en la gestación por diversos factores: dilatación ureteral, que es propia del embarazo, compromiso mecánico por compresión uterina, tendencia a un incremento de infecciones urinarias.
La cardiopatía isquémica es más frecuente en la mujer diabética, en comparación con la no diabética, estando su repercusión clínica en relación estrecha con la duración de la diabetes, grado de control metabólico y existencia de complicaciones microvasculares asociadas. En los casos en los que el diagnóstico de infarto agudo de miocardio tiene lugar antes del embarazo, se conocen casos de mortalidad materna.
En los casos donde se realizó revascularización coronaria, anteriormente al embarazo, no se produjo mortalidad maternofetal durante el mismo.
La Cardiopatía isquémica que se manifiesta en mujeres diabéticas durante el embarazo tiene lugar siempre en forma de infarto del miocardio, presentándose en un 45 por ciento de casos en el primer trimestre del embarazo, porcentaje superior al hallado en no diabéticas. En estas circunstancias, la mortalidad materna en el embarazo alcanza cifras del 60 por ciento, y la mortalidad fetal del 45 por ciento, siendo ésta más frecuente en los infartos que ocurren en el tercer trimestre y en el periparto.
Para lograr un correcto control metabólico de la diabetes se debe tomar en cuenta en la mujer diabética:
Un adecuado régimen dietético, controlado por nutricionistas.
Manejo de las alteraciones del apetito, como la bulimia, o anorexia que pueda existir, especialmente en diabéticas jóvenes, cuyo control es imprescindible antes de poder dar vía libre al comienzo de la gestación. Se suministra ácido fólico cuando el momento de la concepción esté próximo, con objeto de prevenir la aparición de malformaciones congénitas relacionadas con alteraciones en el desarrollo del tubo neural. Se estima el tiempo óptimo de la administración de ácido fólico en al menos un mes antes del inicio del embarazo y durante el primer trimestre.
La administración de vitamina E como agente antioxidante previene el desarrollo de malformaciones congénitas.
Tratamiento con Insulina
A este respecto es preciso, entre otras, tener en cuenta las siguientes consideraciones:
En mujeres con pautas de insulinoterapia convencional de por lo menos 2 inyecciones por día, es recomendable instaurar pautas más complejas, como 3 ó 4 inyecciones, para una mejor adecuación a las cambiantes necesidades insulínicas que normalmente suelen tener lugar durante el embarazo.
Se establece en consecuencia un régimen de insulinoterapia intensiva.
Es aconsejable utilizar la insulina de acción rápida convencional, o insulina corriente.
Autocontrol Glucémico
Para cumplir el objetivo de un buen control diabetológico es imprescindible la práctica diaria, o en días alternos, de 5-6 determinaciones glucémicas por día para una correcta adaptación de la pauta insulínica a las oscilaciones glucémicas diarias, que pueden verse condicionadas por cambios imprevistos en el tipo u horario de comidas, o por variaciones en el patrón de ejercicio físico realizado.
Es conveniente, además, la realización periódica de determinación de cetonuria en ayunas, o si existe sospecha de descompensación metabólica.
La consideración del óptimo control metabólico preconcepcional a alcanzar, para recomendar el comienzo del embarazo y descartar, la posibilidad del desarrollo de malformaciones congénitas en el futuro hijo sigue en debate.
En toda paciente diabética que acude a una clínica preconcepcional es imprescindible la realización de una cuidadosa exploración oftalmológica, con objeto de descartar la presencia de patología retiniana y, en el caso de su existencia, tratar de cualificar el estadio evolutivo. Cuando se detecte una retinopatía y se considere necesario, deberá acudirse al correspondiente tratamiento fotocoagulador, con láser, con vistas a estabilizar las lesiones retinianas presentes antes del inicio de la gestación. La terapia insulínica intensiva, establecida para conseguir una estricta compensación metabólica de la diabetes, se diseñará dé forma que la mejoría del control glucémico tenga lugar de forma paulatina, ya que cuando esta corrección se instaura bruscamente puede surgir, una gravedad de la retinopatía existente.
Sólo en aquellos casos de retinopatía de grave evolución, con evidente compromiso visual y no controlable con el tratamiento fotocoagulador, estará contraindicada la gestación.
Nefropatía Diabética
Un elemento más en la planificación del embarazo es la valoración de la función renal.
Para ello se recomienda la determinación de un aclaramiento de creatinina, o filtrado glomerular, al tiempo que se comprueba la existencia de microalbuminuria o proteinuria.
Partiendo de estas exploraciones se confirmará la posible existencia de una nefropatía diabética, a la vez que se determinará su correspondiente estadio evolutivo. Se suele desaconsejar la gestación ante cifras de creatinina plasmática iguales o mayores de 3 mg o Aclaramiento de Creatinina inferior a 30 - 50 ml por minuto. Si a pesar de ello la mujer quiere tener descendencia, deberá recomendársele la realización de un trasplante renal previo a la gestación.
La presencia de hipertensión arterial, signos de rechazo o función renal comprometida contraindican indudablemente el embarazo.
No parece existir una mayor tasa de rechazos de riñón trasplantado en pacientes diabéticas gestantes, pero sí de aparición de preeclampsia.
La tasa de complicaciones neonatales es menor en el caso de trasplantes mixtos de riñón y páncreas. En mujeres diabéticas con nefropatía diabética parece evidente que es más frecuente la presencia concomitante de Cardiopatía isquémica que en diabéticas embarazadas no nefrópatas.
Es obligatorio en toda valoración preconcepcional de una paciente diabética nefrópata tratar de descartar con medios no invasivos o invasivos, como coronariografía, la existencia de la citada patología.
Por lo que al tratamiento de la diabetes se refiere, si bien persisten las discusiones sobre el papel favorable del uso de las dietas bajas en proteínas en el control de la nefropatía diabética incipiente, en las mujeres con nefropatía diabética establecida es admitida la reducción del aporte proteico de la dieta.
Durante la gestación, se postula en estas pacientes la administración de 60-80 gramos al día de proteínas, teniendo en cuenta las necesidades del desarrollo fetal. La terapia insulínica intensiva a la que se ven sometidas todas las mujeres diabéticas en control preconcepcional, y en relación con la consiguiente mejoría de los valores glucémicos, puede actuar favorablemente en el sentido de evitar la progresión de la nefropatía diabética incipiente.
Es preciso reseñar cómo el correcto control de la diabetes en pacientes nefrópatas ha descendido la elevada tasa de malformaciones congénitas.
Es importante, informar a la paciente sobre la posible influencia del embarazo en la evolución posparto de la nefropatía.
En toda paciente diabética pregestacional, y especialmente en diabéticas nefrópatas, es imprescindible la determinación y control de la presión arterial.
La hipertensión arterial acelera la progresión de la nefropatía e influye de manera negativa en el porvenir maternofetal durante el embarazo.
Deben emplearse como criterios óptimos de control de presión arterial cifras inferiores a 130 y 85 milímetros de mercurio.
En cuanto al uso de medicamentos antihipertensivos, deberá evitarse el uso de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina, bloqueadores beta y diuréticos. En cuanto al uso de antagonistas del calcio, no se han descrito problemas con el empleo de nifedipinas, al tiempo que con el diltiazem se han notificado defectos de desarrollo en extremidades.
Los diuréticos, por su parte, pueden ejercer una influencia negativa sobre el flujo vascular placentario, lo que repercutiría en el crecimiento fetal. Con respecto a los bloqueadores beta, su uso es debatido, habiéndose referido en algún caso bradicardia neonatal, hipoglucemia y retraso de crecimiento. Se deberá desaconsejar la gestación ante la presencia de hipertensión arterial resistente al tratamiento farmacológico.
En las pacientes nefrópatas se debe tener en cuenta, la aparición de gestaciones no programadas, debido a la existencia de ciclos menstruales de duración anómala y a la asumida creencia de su menor fertilidad.
En el control preconcepcional se exige una cuidadosa anamnesis o interrogatorio medico y un examen clínico, para detectar una posible neuropatía diabética de tipo somática o autonómica.
Ante una diabetes de más de 20 años de duración o una nefropatía diabética establecida, se realiza un estudio del sistema nervioso autónomo: tests de función autonómica cardíaca y función sudoral, así como evaluación de otros aspectos de la función vegetativa.
Diagnosticada la existencia de una grave gastroparesia o de una neuropatía autonómica severa a otros niveles, con hipotensión ortostática no se deberá recomendar el embarazo.
En la mujer diabética que acude a un control preconcepcional es preciso no perder de vista la posible existencia de complicaciones macroangiopáticas y, dentro de ellas, especialmente la concomitancia de Cardiopatía isquémica.
Se recomienda la valoración de la función miocárdica en pacientes diabéticas de más de 10 años de evolución, o cuando exista nefropatía establecida y retinopatía proliferativa.
En principio se practicará un electrocardiograma y se complementará el estudio con la realización de otras pruebas no invasivas como: ecografía, test de esfuerzo, gammagrafía con talio.
En los casos en que se confirme una manifiesta cardiopatía isquémica, o cuando ésta haya sido diagnosticada con anterioridad, antes de poder admitir un embarazo será imprescindible la realización de una angiografía coronaria, para valorar el grado de afectación lesional. Si se detecta una patología definida y se desea la maternidad, habrá que acudir previamente a la cirugía coronaria revascularizadora.
Contraindicaciones para el Embarazo en la Diabetes
Teniendo en cuenta los diferentes aspectos hasta aquí analizados, a la hora de contraindicar formalmente un embarazo en la mujer diabética, se cuenta con, las siguientes conclusiones:
No debe recomendarse el embarazo:
Cuando el grado de control metabólico de la diabetes no sea adecuado. .
En presencia de retinopatía diabética grave, con grave afectación visual, no controlable con tratamiento fotocoagulador láser.
Existencia de nefropatía diabética establecida grave, con creatinina plasmática igual o mayor de 3 mg. Si la paciente desea la gestación deberá someterse previamente al correspondiente trasplante renal.
Además: Hipertensión arterial no controlable con adecuado tratamiento farmacológico.
Historia clínica documentada de cardiopatía isquémica. Ante un evidente deseo de gestación, sólo podrá aceptarse un embarazo si la paciente se somete con antelación a la oportuna cirugía coronaria revascularizadora. Neuropatía autonómica severa a nivel cardiovascular o digestivo.
La decisión de asumir un embarazo radica en la propia mujer diabética, que a la consideración de los datos objetivos analizados añadirá, como es lógico, sus correspondientes deseos y circunstancias individuales.
El denominado síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP) ha sido vinculado tradicionalmente a la ginecología desde la descripción por Stein y Leventhal, hace ya casi tres cuartos de siglo. Este complejo sindrómico es caracterizado por oligoamenorrea o menstrución escasa, obesidad e hirsutismo asociado a la existencia de ovarios poliquísticos.
Posteriormente, al publicar Stein sus experiencias acerca de la recuperación del ciclo y el logro de embarazos tras la cirugía de los ovarios en mujeres con estas características, se empieza a asumir que el defecto es primariamente ovárico y se le denomina enfermedad poliquística del ovario.
Sin embargo, esta denominación no es ni mucho menos correcta, ya que el cuadro no puede ser acuñado ni por el término enfermedad ni por el de ovarios poliquísticos.
En efecto, enfermedad implicaría que existen unas manifestaciones características propias o específicas del cuadro, y nada más lejos de la realidad si se tiene en cuenta la amplia variedad de síntomas y signos que presentan las pacientes y las marcadas variaciones interindividuales al respecto.
Por otra parte, puede haber ovarios de apariencia poliquística en la ecografía asociados a muchas enfermedades propias de la endocrinología: como el hiper o hipotiroidismo, hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita e incluso amenorrea hipotalámica. En el momento actual, la anomalía en la producción y metabolismo de los andrógenos constituye el punto clave esencial para la definición del cuadro. El Síndrome se caracterizaría así por la existencia de anovulación crónica, en forma de oligoamenorrea o menstruaciones escasas y/ o esterilidad) asociada a hiperandrogenismo evidenciado por el exceso de andrógenos ováricos y/o suprarrenales circulantes o por la presencia de hirsutismo y/o acné. El Síndrome como endocrinopatía se asocia a ovarios de naturaleza poliquística hasta en un 80% de casos, pero este tipo de ovarios se detectan por ecografía en el 15-20% de mujeres normales.
Por tanto, mientras que la alteración endocrina se presenta la mayoría de las veces asociada a ovarios poliquísticos, el aspecto ecográfico de éstos no siempre se asocia a una alteración endocrina. La hipótesis es que los ovarios de naturaleza poliquística pueden constituir el sustrato o factor de susceptibilidad a partir del cual puede llegarse al desarrollo del Síndrome sí sobre aquellos actúan determinadas agresiones, entre las que se han propuesto la disregulación del generador hipotalámico de pulsos de la hormona GnRH, el trastorno del eje GH-IGF-1, la hiperactividad de la enzima esteroidogénica P450c17, la obesidad y, más recientemente, la resistencia a la insulina.
Es posible que el avance más importante sobre la fisiopatología del Síndrome, y que puede constituir el nexo de unión entre las anomalías intrínsecamente inherentes al eje hipotálamo-hipófiso-ovárico y las externas al mismo, haya sido la constatación de que la mayoría de mujeres con este Síndrome presentan una forma única de resistencia a la insulina que se produce a nivel posreceptor y que es independiente de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad.
En otras palabras, aun cuando alrededor del 50% de pacientes con ovarios Poliquisticos presentan obesidad, lo que puede ser una fuente adicional de resistencia insulínica, ésta no es un prerrequisito para el desarrollo del síndrome, que se caracteriza por una disfunción neuroendocrina-metabólica intrínseca propia. Sin embargo, a pesar de que en las mujeres con ovarios poliquisticos existe una resistencia a la insulina en el tejido adiposo y musculosquelético en términos de captación de glucosa, el ovario sigue siendo sensible a la insulina en cuanto a la respuesta hormonal. Es más, en las mujeres delgadas con ovarios poliquisticos puede no existir resistencia a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia, pero pueden tener en cambio un exceso de sensibilidad a la insulina con una respuesta ovárica androgénica excesiva.
Estas constituirían las formas más graves del Síndrome, sobre la base de que son estas mujeres delgadas, que no necesitan estar obesas para ser hiperandrogénicas, las que con mayor frecuencia presentan un síndrome de hiperestimulación ovárica como respuesta al estímulo con gonadotropinas exógenas.
Una variante fisiológica de resistencia a la insulina se observa en la época puberal, momento en el que suele comenzar a manifestarse clínicamente el Síndrome de ovarios poliquisticos.
El Síndrome de ovarios poliquísticos, es una patología que se está difundiendo en la población dominicana. Dentro de sus mecanismos tenemos: la hiperinsulinemia resultante de la resistencia periférica a la insulina (y/o el aumento de la sensibilidad ovárica a esta hormona) desempeña un papel patogénico esencial en el SOP por los siguientes mecanismos: a) acción sobre el hígado reduciendo la producción de SHBG (sex hormone binding globulin) y de IGF1-BP (insulin-like growth factor 1 binding protein), con lo que aumentan las concentraciones circulantes de andrógenos y de IGF1 libres. Este último actúa a su vez estimulando la producción de andrógenos por la teca y la estroma ováricas, y b) acción directa sobre el ovario a través de receptores propios ejerciendo una acción estimulante de la producción de andrógenos a través del aumento de actividad de la P45017c. Más discutibles resultan las acciones directas de la insulina sobre la producción androgénica suprarrenal y la dinámica de secreción de LH.
Sea cual fuere el mecanismo exacto, lo cierto es que los fármacos sensibilizantes a la acción de la insulina (metformina, troglitazona) son capaces de mejorar no sólo la alteración metabólica hidrocarbonada y lipídica de perfil aterogénico, sino también el perfil hormonal androgénico y recuperar el ciclo menstrual en la mujer con SOP.
Los estudios observacionales iniciales a corto plazo y con un reducido número de pacientes requieren confirmación mediante ensayos clínicos adecuados a largo plazo, capaces de diferenciar además el beneficio atribuible directamente al fármaco o a la reducción de peso que puede comportar su administración y de dar respuesta a interrogantes como los potenciales efectos secundarios y teratogénicos de este tipo de terapéutica, su aplicabilidad en mujeres con SOP delgadas o que no desean el embarazo y su potencial aplicación como coadyuvante a los tratamiento inductores de la ovulación.
Este nuevo concepto patogénico en el SOP tiene unas implicaciones de riesgo a largo plazo considerable. En estas pacientes existe un incremento significativo en la prevalencia de diabetes tipo 2 y gestacional y de intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, déficit de la fibrinólisis e infarto de miocardio.
Dada la magnitud de estos problemas y la prevalencia del SOP (el 5-10% en mujeres en edad reproductiva), esto se constituye en un tema de salud pública entre la población femenina.
Los importantes avances a los que hemos asistido en estos últimos años en relación a la etiopatogenia y fisiopatología del SOP han sido posibles gracias a los esfuerzos colaborativos llevados a cabo para una de las entidades que más se han acercado a diferentes disciplinas médicas, tanto en el terreno clínico como en la investigación. Esto contrasta con la visión unilateral con la que tradicionalmente los médicos han abordado el problema, considerando tan sólo los aspectos del mismo concernientes a su especialidad.
Los dermatólogos han visto una alteración consistente en un exceso de pelo y/o acné, los ginecólogos el problema menstrual o de fertilidad, los internistas la obesidad o un seudo-Cushing, los pediatras o el endocrinólogo la adrenarquia prematura o el exceso de peso, etc. Con frecuencia, esta visión «miope» del cuadro ha resultado en una valoración y tratamiento poco adecuados de las mujeres afectadas.
A la vista de los conocimientos actuales, el mensaje
para los diferentes especialistas que afronten el tratamiento de estas pacientes está claro: se trata de un síndrome endocrinometabólico con implicaciones multisistémicas que se manifiesta generalmente en las etapas iniciales de la vida adulta por signos y síntomas de índole ginecológica y que se asocia a potenciales complicaciones graves a largo plazo.
Sólo bajo esta concepción unitaria del problema y con una adecuada colaboración interdisciplinaria en la práctica clínica diaria será posible el adecuado control, aplicación de medidas preventivas y eventual tratamiento de las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico. HIRSUTIRMO. DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO. El hirsutismo es una patología endocrinológica muy frecuente, que afecta al 5% de las mujeres blancas.
En la práctica clínica, el mayor interés de su diagnóstico etiológico radica en la importancia de descartar causas potencialmente malignas, ya que el tratamiento
de las demás es similar con algunas excepciones.
Recientemente han aparecido nuevas alternativas farmacológicas que han permitido profundizar en los mecanismos fisiopatológicos del hirsutismo, y cuya eficacia y seguridad terapéuticas deberán ser estudiadas.
Historia Clínica
En la anamnesis y exploración se deben recoger antecedentes personales, familiares e historia farmacológica así como el momento de comienzo y la evolución del hirsutismo.
La presentación fuera de la edad peripuberal y la progresión rápida de los síntomas obligan a descartar una causa tumoral.
Son de gran interés también otros datos de hiperandrogenismo: caída de cabello, seborrea, acné, oligoamenorrea o infertilidad.
La presencia de virilización clitoromegalia, recesión temporal del cabello, atrofia mamaria, oscurecimiento de la voz y pérdida de contornos femeninos sugiere etiología cancerosa.
Para evaluar la severidad del hirsutismo se emplean diversas escalas, como la de Ferriman-Gallwey, que asigna un valor de 1-4 a la densidad de pelo terminal en cada una de las 9 áreas de influencia androgénica consideradas: mentón, labio superior, línea alba, muslos, espalda, región lumbosacra, región torácica anterior, abdomen por encima del ombligo y región proximal de los brazos.
Definimos pelo terminal al pelo grueso, pigmentado, con médula y más largo que el vello o el pelo intermedio. Debe distinguirse el hirsutismo de la hipertricosis, que es el exceso de pelo terminal en zonas no dependientes de andrógenos.
Etiología
El Ovario poliquístico (OPQ) es la causa más frecuente de hirsutismo, junto con el idiopático.
Se calcula que el 10% de las mujeres premenopáusicas tienen un síndrome de Ovario Poliquístico.
Aunque no se manifiesta por lo general hasta la pubertad, probablemente se trata de una alteración congénita y en algunos casos se ha encontrado una herencia autosómica dominante.
Abarca un espectro muy amplio.
El grado más grave conforma el síndrome definido por Stein-Leventhal, que asocia hirsutismo, obesidad, amenorrea y ovarios grandes, con múltiples quistes en la superficie, estroma abundante, degeneración de la granulosa y cápsula gruesa.
El hiperandrogenismo es más importante en el trastorno denominado hipertricosis, en el que no se observan quistes en el ovario.
Clásicamente el diagnóstico de Ovario Poliquístico exigía demostrar morfología ovárica característica y patrón de gonadotropinas típico, con elevación de la concentración de las hormonas:LH.
En la actualidad, se define por falta de ovulación o, anovulación crónica asociada a hiperandrogenismo una vez excluidas hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío y neoplasia secretora de andrógenos, que originan una elevación de andrógenos que produce alteraciones ováricas indistinguibles de las que aparecen en el síndrome.
Se ha acuñado un término muy amplio:
hiperandrogenismo funcional ovárico, definido por una hiperrespuesta de 17 progesterona.
La falta de supresión de la testosterona libre plasmática tras la supresión adrenal con dexametasona podría ser también válida como criterio diagnóstico de Hiperandrogenismo, una vez excluidas otras etiologías. La etiopatogenia del Ovario Poliquistico es controvertida.
Se postula que el síndrome es una forma de Hiperandrogenismo dependiente de gonadotropinas en el que la alteración central es la elevación intraovárica de andrógenos.
En la mayoría de los casos se debería a una disregulación de la esteroidogénesis en el ovario. Como posibles causas de tal disregulación se señalan un disbalance en los factores reguladores de la hormona LH, entre los que el más destacado es la insulina, o bien la expresión elevada del gen codificador.
Persiste la duda sobre si la elevación de LH es causadel exceso de andrógenos en el ovario, aunque el hecho de que en el 10-25% de los síndromes la hormona LH sea normal sugiere que es más bien su resultado.
Investigadores afirman que los cambios en el ovario son secundarios a la hiperandrogenemia adrenal consecuencia de un aumento en la actividad de la enzimas que transforman el cortisol en cortisona.
Más de la mitad de las mujeres con Hiperandrogenismo funcional presentan también
hiperandrogenismo de origen adrenal.
Se propone que la alteración en la vía delta 4 no se limita al ovario sino que afecta simultáneamente a la glándula adrenal.
El Síndrome de Ovarios Poliquísticos puede ser secundario a una fuente extraovárica de andrógenos, como hiperplasia suprarrenal congénita clásica o tumores virilizantes, o a un bloqueo en la esteroidogénesis ovárica.
Las mujeres con el síndrome tienen mayor riesgo de Diabetes, especialmente si son obesas. Además, la presentación de la diabetes ocurre a una edad significativamente menor que en la población general.
Como causa de esta resistencia a la insulina se ha propuesto una disminución de la autofosforilación del receptor inducida por insulina, demostrada en el 50% de las mujeres con el síndrome.
Este defecto probablemente es genético y no aparece en otros estados de resistencia a la insulina como la obesidad. Se ha descrito disminución de la sensibilidad a la insulina en niñas con adrenarquia prematura asociada a Acantosis nigricans.
La hiperinsulinemia probablemente interviene en la patogenia del síndrome, en especial de las formas anovulatorias.
Ha seguido implicada como factor contribuyente en la disregulación de la esteroidogénesis, disminuyendo la inhibición ejercida por la hormona LH.
El 30-50% de las mujeres con el síndrome presentan obesidad, generalmente de patrón androide.
Se ha atribuido a la falta de progesterona propia de los ciclos anovulatorios, que favorece la obesidad abdominal, y a la hiperinsulinemia, que a su vez empeora por la obesidad, aunque la resistencia a la insulina del síndrome de ovarios poliquísticos es independiente del índice de masa corporal.
También se ha señalado la presencia en estas pacientes de niveles reducidos de HDL-colesterol, independiente de la obesidad.
Se ha descrito hiperandrogenismo no solamente en los tumores virilizantes clásicos como los derivados de los cordones sexuales y los de células germinales.
La Hiperplasia adrenal congénita (HSC) no clásica o de inicio tardío es la causa más frecuente de hirsutismo de origen adrenal.
El diagnóstico de deficiencias parciales exige la realización de un test de la hormona:ACTH ya que los niveles hormonales basales pueden estar dentro de la normalidad. En general se considera que el déficit de 21-hidroxilasa se diagnostica una deficiencia parcial ante la elevación de 17 PG ya que de forma basal está con frecuencia en niveles normales.
Cuando además del patrón hormonal característico del déficit de 21-hidroxilasa encontramos el deoxicortisol elevado así como su cociente con el cortisol tras estímulo con ACTH estamos ante una deficiencia parcial de hidroxilasa.
Es frecuente la asociación de los defectos de 21y 11-hidroxilasa a un segundo defecto.
El defecto de 11 hidroxilasa supone el 1-2% de los hiperandrogenismo.
Los niveles de androstenodiona y testosterona son normales o elevados pero no aumentan más con ACTH. En todos los déficit, la supresión con dexametasona disminuye los niveles de glucocorticoides y andrógenos.
El adenoma virilizante y el carcinoma son causas poco frecuentes de hirsutismo pero cuya importancia justifica estudios diagnósticos complejos en los casos en los que exista sospecha fundada.
Producen en general un cuadro clínico de rápida progresión y un patrón hormonal mixto, con niveles muy altos, especialmente de DHEAS y testosterona. Podemos relacionar hirsutismo con muchas entidades, por ejemplo en el tenemos que en el Síndrome de Cushing. Más de la mitad de los pacientes presentan hirsutismo.
La prolactina es un conocido inductor de la androgénesis en la glándula suprarrenal, además de inhibir la síntesis de estrógenos en el ovario. En el hipotiroidismo disminuye la secreción de la hormonas LH, de andrógenos y de progesterona. Por otra parte, se favorece el metabolismo del estradiol. Disminuye la concentración de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) de forma que las fracciones libres de testosterona y estradiol aumentan. En el hipotiroidismo primario, puede aparecer hiperprolactinemia.
En esta rara entidad es frecuente el hirsutismo.
La principal causa es la hiperproducción de andrógenos, probablemente en la suprarrenal. Aumenta la conversión de andrógenos en estrógenos en tejido periférico graso y disminuye la globulina transportadora de forma que aumenta la fracción libre de estradiol y estrona, especialmente en la obesidad superior.
El disbalance entre estrógenos y andrógenos puede motivar la presentación de hirsutismo.
El hirsutismo se ha descrito como efecto secundario de andrógenos, progestágenos, ACTH, metopirona, penicilamida y danazol entre otros.
Hirsutismo generalmente leve con normalidad de los ciclos menstruales y de los niveles de testosterona, androstenodiona y andrógenos suprarrenales. Se atribuye a hipersensibilidad a los andrógenos en la unidad pilosebácea, con aumento limitado a la piel de la actividad alfa-reductasa, y se ha propuesto también un incremento del número de receptores a andrógenos.
Muchos casos clasificados como idiopáticos corresponden probablemente a los extremos más leves del síndrome, con niveles hormonales normales o con elevaciones inespecíficas y cambiantes en el tiempo.
Se recomienda como prueba inicial en el estudio etiológico del hirsutismo análisis de las determinaciones basales de testosterona total y/o libre, androstenodiona, DHEAS, 17-OH-PG, estradiol, estrona, FSH, LH es aconsejable realizar todas las anteriores en fase folicular temprana con objeto de obtener valores más comparables entre sí, prolactina y hormonas tiróideas.
En caso de amenorrea se puede inducir la menstruación con progesterona durante 5 días, siempre que tengan suficiente grado de estrogenización, como suele ocurrir en estas pacientes.
A continuación se mencionan también las pruebas dinámicas de mayor utilidad señalando sus posibles indicaciones. En la mujer normal, la mitad de la T circulante procede de la conversión periférica de andrógenos ováricos y suprarrenales.
El resto se origina directamente en el ovario y en la suprarrenal.
Se encuentran valores aumentados en el 75% de las mujeres con hirsutismo. Determinaciones por encima de 3 ng de T libre) o 200 ng del valor de T total son propias de tumor.
La delta androstenodiona. Es la principal prehormona de la testosterona. Procede de ovario y de suprarrenal. Es posible encontrar elevaciones discretas en hirsutismos idiopáticos o por este síndrome, pero valores superiores a 400 ng se asocian a estados de hiperandrogenismo grave.
El estrógeno más potente y secretado en mayor cantidad por el ovario es el beta-estradiol.
La estrona se produce sobre todo a partir de la androstenodiona en tejidos periféricos.
Una mínima parte de los estrógenos circulantes procede de la suprarrenal.
La elevación de estrógenos puede ser resultado de la hipersecreción de andrógenos, del exceso de conversión de andrógenos en estrógenos –causa de la elevación de estrona en mujeres obesas– de la producción de estrógenos por tumores de la granulosa y por quistes foliculares.
El predominio de su elevación sobre la de testosterona señala un origen adrenal del hirsutismo.
Como ya se ha mencionado, los valores basales en la deficiencia parcial de hidroxilasa pueden solaparse con los encontrados en mujeres normales, por lo que es preciso realizar un test de estimulación con ACTH para llegar al diagnóstico.
En la hiperprolactinemia podemos encontrar ovarios poliquísticos y niveles disminuidos de testosterona, debido al efecto de la prolactina, que es inductora de la esteroidogénesis adrenal e inhibidora de la ovárica.
Por otra parte, la prolactina puede estar moderadamente elevada en el ovario poliquístico primario.
La medición de Cortisol en 24 horas, o sea Cortisoluria, cortisol tras supresión con 1 mg de dexametasona nocturna. En el síndrome de Cushing la cortisoluria es superior a 100 µg en 24 horas y, tras dexametasona, la cortisolemia no suprime por debajo de 5 µg Se debe solicitar cuando exista sospecha clínica.
En relación a la Ecografía o Sonografía Ovárica
Suele definirse ovario poliquístico cuando aparecen más de 10 folículos de unos 5 milímetros de diámetro situados en torno a una estroma central densa o bien dispersos en una estroma aumentada de cantidad.Sin embargo, estos mismos hallazgos pueden estar presentes en el 20-25% de mujeres aparentemente normales aunque tales alteraciones podrían implicar una leve disfunción ovárica, pero por otra parte, los ovarios poliquísticos pueden ser ecográficamente normales.Se ha señalado que el dato anatómico que mejor expresa la hiperfuncionalidad ovárica no son los quistes sino el aumento de estroma cortical y subcortical.La realización de una ecografía está indicada en mujeres con alteraciones menstruales y en aquellas con determinaciones hormonales basales que sugieran un origen ovárico, tanto de ovarios poliquísticos como tumoral.
Es importante señalar que se pueden observar ovarios ecográficamente poliquísticos, indistinguibles del síndrome primario, en Hiperandrogenismo, síndrome de Cushing, neoplasia secretora deandrógenos, hiperprolactinemia, resistencia grave ainsulina, acromegalia o administración de andrógenosdurante largo tiempo.
Tomografía Computada y Resonancia Magnética abdominales. Se deben practicar cuando por los datos clínicos y hormonales exista sospecha de un tumor adrenal, ya que son las técnicas de imagen de mayor sensibilidad para descartar este diagnóstico.
Al considerar la actitud terapéutica ante una paciente con hirsutismo es conveniente reconocer que la magnitud del problema no sólo depende de la gravedad objetiva del mismo, sino también de aspectos psicosociales de la paciente concreta, que también deben pesar la decisión médica.
Consignar la gravedad del hirsutismo según una misma escala como la de Ferriman en la exploración inicial y en las sucesivas revisiones permitirá evaluar la respuesta al tratamiento.
Cualquier Medicamento necesita entre 6 meses y 1 año para demostrar su eficacia ya que tal es la duración del ciclo de crecimiento y recambio del pelo, aunque en general se observa cierta mejoría en los dos o tres primeros meses.
Por este motivo, el tratamiento farmacológico debe acompañarse de medidas físicas de depilación.Los hirsutismos debidos a neoplasia ovárica o suprarrenal, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, acromegalia o hipotiroidismo son subsidiarios de un tratamiento específico.
El acné, la caída del cabello y la seborrea suelen mejorar de forma paralela al hirsutismo. En ocasiones, sin embargo, requieren atención dermatológica simultánea.
En relación a Anticonceptivos Orales
En principio, es el tratamiento de elección en el hirsutismo por síndrome de ovarios poliquísticos ya que el componente progestágeno suprime la liberación de la hormona: LH y, por tanto, la producción de andrógenos en el ovario.
No limitan su utilidad a los hiperandrogenismos ováricos; también disminuyen la androgénesis adrenal.Otros mecanismos de acción descritos son el efecto estrogénico de incremento de los niveles de SHBG, de forma que se reduce la proporción de hormona libre y disminuye su acceso a los receptores en el folículo piloso.
En el hirsutismo de origen ovárico o idiopático, las indicaciones actuales de tratamiento fuera de estudios controlados podrían ser: hirsutismo leve sin alteraciones menstruales, un antiandrógeno como acetato de ciproterona o flutamida, asociados a anticonceptivo oral si existe riesgo de embarazo.
Si existe oligoamenorrea, se comenzará con un anticonceptivo oral solo, que, además de evitar el hiperestrogenismo, puede ser suficiente en algunos de estos casos para mejorar el hirsutismo.En hirsutismos moderados o graves el fármaco que por el momento ha demostrado mayor eficacia es el acetato de ciproterona asociado a anticonceptivos orales.Siempre se recomendarán técnicas de depilación definitiva.Los casos de otra etiología tumores ováricos o adrenales, hipotiroidismos, etc.recibirán tratamiento específico.
Espirolactona, cimetidina y ketoconazol han quedado fuera de uso en nuestro medio.
HIPERTIROIDISMO NUEVOS ASPECTOS ETIOLOGICOS.
Las causas más frecuentes de hiperfunción de la glándula tiroides están representadas por la enfermedad de Graves y los adenomas tiroideos tóxicos.El desarrollo de la biología molecular y del genoma humano ha permitido en los últimos años abrir nuevos caminos en ese conocimiento.
En relación con la enfermedad de Graves-Basedow, en estos enfermos la producción de autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH), que, dan lugar a una estimulación de la glándula tiroides con producción excesiva de de la hormona tiroxina.
Existen, casos de hipertiroideos que presentan las mismas características de la enfermedad de Graves, con elevada incidencia familiar.
Nódulos Tiróideos
Los nódulos tiroideos hiperfuncionantes sintetizan y liberan la hormona tiroxina de forma autónoma.La coexistencia en una misma glándula tiroides de tejido funcionalmente inactivo y tejido funcionante autónomo sugiere, como responsable de dicha autonomía, la existencia de una causa intrínseca y limitada a los propios nódulos tiroideos tóxicos.
Control Tiróideo
El papel de la hormona estimulante del tiroides en el control de la función tiróidea representa uno de los aspectos fisiológicos clásicos de la endocrinología.
Esta hormona establece en la célula tiróidea una cascada metabólica mediante la cual estimula los mecanismos de la biosíntesis (transporte de yodo, oxidación del yodo, síntesis de tiroglobulina y síntesis de hormonas tiróideas) y liberación de las hormonas tiróideas.
Este proceso en cascada inducido por la hormona que estimula la tiroides, está constituido por: unión de la TSH con un receptor específico que es activado; el complejo hormona-receptor activado actúa sobre una proteína G ligada al receptor, dando lugar a la formación de guanosintrifosfato (GTP), y activación de las enzimas que generarán AMPc y diacilglicerol, respectivamente.El primer paso, por tanto, se inicia con la unión de la hormona estimulante con su receptor específico situado en la membrana de la célula tiróidea.
Esta hormona y su receptor constituyen el principal regulador de la glándula tiroides.
El receptor tiroideo para la TSH (TSH-R) representa una de las principales dianas moleculares de diversos procesos patológicos.
En primer lugar, en enfermedades autoinmunitarias su activación por autoanticuerpos estimulantes representa la causa de la enfermedad de Graves, mientras que en otros casos su inactivación por anticuerpos bloqueantes da lugar a hipotiroidismo.
Los bucles citoplásmicos contienen la secuencia de reconocimiento para la proteína G unida al receptor. La unión de la hormona estimulante del tiroides con su receptor condiciona la activación de éste, que al igual que el resto de los receptores de membrana acoplados a las proteínas G, promueve la liberación del GDP. Las proteínas G constituyen el elemento de transmisión entre el receptor y el efector.
Basándose en el grado de identidad de sus aminoácidos, las proteínas G han sido clasificadas en cuatro subgrupos:
Gs, Gi, Gq y G12.
La unión de la TSH con el receptor, modifica la estructura de éste, que es activado y favorece su unión con la proteína Gs.
El resultado final de este proceso de transmisión de la señal inducida por la TSH a la glándula tiroides está representado por la estimulación de la síntesis y liberación de hormonas tiróideas y la proliferación de las células tiróideas.
Fue demostrado que la expresión de un receptor de adenosina condiciona la activación de sus células tiróideas dando lugar a un hipertiroidismo, sin presencia de TSH. Como consecuencia de todo ello, se desarrolló la hipótesis de que los tumores tiroideos benignos hiperfuncionantes podrían ser una consecuencia de la activación autónoma.
Esta activación de la función tiróidea en ausencia del estímulo fisiológico de la TSH constituye lo que conocemos como autonomía funcional tiróidea.
Este proceso autonómico lleva consigo la activación del receptor de la TSH, su consiguiente efecto. Esta cascada tiene como efectos: estimulación de todos los aspectos de la función tiróidea (captación del yodo, síntesis de tiroglobulina, proteólisis y liberación); estimulación del crecimiento y proliferación de las células tiróideas, y aumento de la expresión y diferenciación de dichas células.
En ella, los anticuerpos estimulantes del tiroides, uniéndose al receptor para la TSH, ponen en marcha toda la cascada metabólica intracelular, condicionando una hiperfunción de la glándula tiroides.
Conceptualmente, puede considerarse que otros agentes o mutaciones genéticas podrían activar de manera similar a los anticuerpos dirigidos contra el TSH-R, estimulando la cascada metabólica intracelular, condicionando una situación de autonomía funcional de la glándula tiroides.
Cuando los receptores mutados son transferidos a células COS-7, se demuestra en éstas un aumento variable de AMPc, lo que confirma que dichas mutaciones confieren activación autonómica y mantenida del receptor sin intervención de la TSH.
Existe también la posibilidad, de que algunos casos de autonomía funcional tiróidea pudiesen estar determinados por mutaciones activadoras de otros intermediarios de la cascada metabólica.
Por contra, mutaciones inactivadoras de alguno de los elementos de esa misma cascada metabólica podrían ser la causa de nódulos tiroideos no funcionantes o, como se ha comprobado también recientemente, de algunos casos de hipotiroidismo con resistencia a la acción de la TSH por mutación genética.
En relación a los adenomas tiroideos tóxicos El mecanismo íntimo responsable del desarrollo de los nódulos tiroideos y concretamente de los adenomas tiroideos tóxicos es conocido de forma parcial. Se acepta que los adenomas morfológicamente homogéneos, bien delimitados, tienen un origen monoclonal, mientras que los nódulos heterogéneos pueden ser mono o policlonales.
El crecimiento de los adenomas monoclonales está condicionado por una mutación genética activadora en el mecanismo de control ejercido por la TSH. En el caso de los adenomas tiroideos tóxicos (ATT) existirían dos posibilidades de activación autónoma determinadas genéticamente: a) mutaciones en el gen del TSH-R, y mutaciones en el gen que codifica la subunidad * de la proteína Gs.
El término de bocio multinodular hiperfuncionante (BMH) desde un punto de vista clínico corresponde a un espectro de entidades clínicas diferentes, que puede englobar desde un solo nódulo hiperfuncionante en un tiroides hiperplásico con otros nódulos no funcionantes, hasta la existencia de múltiples áreas hiperfuncionantes.
Desde el punto de vista etiopatogénico constituye otra forma de hipertiroidismo de origen no autoinmunitario.
El hecho de que el Bocio Multinodular Hipertiroideo se desarrolle con la máxima frecuencia en áreas con carencia en el aporte de yodo sugiere la posibilidad de que la carencia de este elemento favorezca la estimulación mitogénica de las células tiróideas y que esta carencia pudiese predisponer a la mutación genética, sin embargo es posible que existan también otros factores que puedan contribuir al desarrollo de estas mutaciones. La observación de mutaciones del gen del TSH-R, tanto en ATT como en BMH, indica que el mecanismo de la formación de los nódulos tóxicos podría ser el mismo en ambos casos, considerándose que la carencia de yodo y una estimulación mantenida de la célula tiróidea desempeñan un papel fundamental en la expresión de las mutaciones del gen del TSH-R.
Hiperplasia Tiróidea Tóxica no Autoinmunitaria La presentación familiar de la enfermedad de Graves es un hecho bien conocido.
Existen, sin embargo, casos de hipertiroidismo, con hiperfunción de la totalidad de la glándula tiroides, que característicamente presentan una elevada incidencia familiar. Esta forma particular de hipertiroidismo, fue definida como una entidad diferente de la enfermedad de Graves, basándose en la ausencia en estos pacientes de anticuerpos frente a antígenos tiroideos y otros signos de autoinmunidad (oftalmopatía, mixedema pretibial, etc.) que caracterizan a esta enfermedad.
Al comprobarse la existencia de activación autonómica del receptor de TSH, por mutación del mismo, en algunos pacientes con ATT, fue lógico suponer que mutaciones similares a nivel germinal podrían ser la causa de la hiperplasia tiróidea tóxica en aquellos pacientes en los que no existía alteración inmunológica. La edad de comienzo del hipertiroidismo en estos casos es variable, desde casos neonatales hasta casos con inicio en la vida adulta; esta diferencia en la expresión de la mutación es comúnmente observada en las enfermedades transmitidas con carácter dominante.
La intensidad del cuadro de hipertiroidismo también puede variar desde una situación subclínica hasta un hipertiroidismo grave.
Además de los casos con presentación familiar, se han descrito también algunos casos de hipertiroidismo congénito esporádico en los que también se han identificado mutaciones en el gen del TSH-R.
Además de la ausencia de manifestaciones de naturaleza autoinmune, se ha descrito como característica de estos tipos de hipertiroidismos congénitos no autoinmunitarios la agresividad del hipertiroidismo, con persistencia y progresión de la enfermedad durante el tratamiento con dosis elevadas de antitiroideos y una incidencia alta de recidivas del hipertiroidismo después de la tiroidectomía subtotal.
Si bien la ausencia de fenómenos autoinmunitarios se considera característica de esta forma de hipertiroidismo, en un caso descrito por Roux et al de comienzo congénito, en el que se demostró la existencia de mutación del gen de TSH-R, existía cierto grado de protusión ocular con importante retracción palpebral, cuyo significado exacto en este caso y su relación con la mutación observada en el mismo (Met 453*Thr) es por el momento difícil de explicar.
Hipertiroidismos por Mutación de la Proteína Gs Se ha comprobado que mutaciones en las proteínas G asociadas a los receptores dan lugar a activación autonómica celular, siendo responsables de diversas enfermedades hereditarias.
La existencia de mutaciones activadoras en el gen de la proteína Gs* se ha identificado como causantes de acromegalia en sujetos con adenomas hipofisarios secretores de GH, considerándose que un 40% de los pacientes con acromegalia son portadores de una mutación activadora de la subunidad * de la proteína Gs en las células adenomatosas hipofisarias.
En los adenomas tiroideos tóxicos se ha observado que además de existir mutaciones en el gen del TSH-R, anteriormente descritas, existen algunos casos en los que la activación autonómica se encuentra relacionada con una mutación de la proteína Gs* en las células del tejido adenomatoso.
La aplicación durante los últimos años de conceptos y métodos de genética molecular ha revolucionado diversos campos de la medicina y entre ellos, particularmente, la endocrinología.
Además de permitir un mejor conocimiento de los mecanismos fisiológicos a nivel molecular de la función de las células de las glándulas endocrinas, ha abierto un nuevo camino, con implicaciones en muchos casos todavía limitadas, a la patología endocrina.
La identificación de mutaciones en el gen del TSH-R, o de la proteína Gs a éste asociada, como causa de enfermedad tiróidea, abre un nuevo campo en la tiroidología, permitiendo la identificación de nuevos aspectos etiopatogénicos, tanto de la hiperfunción como de la hipofunción tiróidea.
El papel de estas mutaciones en la etiopatogenia de los nódulos tiroideos hiperfuncionantes. La repercusión de estos conocimientos en la etiopatogenia del bocio difuso hiperfuncionante, si bien cabe suponer que la frecuencia de estas mutaciones como causa del mismo es baja, dado que en la gran mayoría de los pacientes con bocio difuso hiperfuncionante es posible demostrar su naturaleza autoinmune, no es menos cierto que el conocimiento de su existencia y su diagnóstico reviste gran importancia, especialmente desde el punto de vista terapéutico, ya que como señalamos anteriormente requiere una actitud terapéutica agresiva.
Durante la gestación, el sistema inmunitario materno sufre una serie de cambios que permiten el desarrollo normal del feto y evitan su rechazo. Debido a esto, la evolución de las enfermedades autoinmunitarias, entre éstas las que afectan al tiroides, puede modificarse en el embarazo y en el período posparto.
En este último, pueden producirse exacerbaciones de enfermedades tiróideas autoinmunitarias ya conocidas, como la enfermedad de Graves-Basedow, o bien iniciarse otras alteraciones de la función tiróidea. Una de estas alteraciones es la tiroiditis posparto (TPP), que suele aparecer en el primer año después del parto.
La Tiroiditis Postparto fue descrita por primera vez en 1948.
No hubo más referencias al respecto hasta 1976, año en que se describió en un grupo de mujeres japonesas el cuadro de tiroiditis transitoria pospartum. Desde entonces, varios han sido los estudios epidemiológicos prospectivos que han valorado su incidencia. Estos trabajos, han hallado incidencias que oscilan entre el 1 y el 16%.
Así, en los estudios que han seguido la metodología más adecuada la incidencia de Tiroiditis Postparto es aproximadamente de un 5%.
La etiología de este tipo de tiroiditis es casi con toda seguridad autoinmunitaria.
A favor de esta posibilidad están los siguientes datos:
el mayor riesgo de desarrollarla si existen antecedentes familiares y/o personales de patología autoinmunitaria, tiróidea o no, habiéndose incluso descrito una asociación familiar de Tiroiditis Postparto, la mayor frecuencia de los haplotipos DR3, DR4 y DR5 en estas pacientes, la detección de anticuerpos antimicrosomales, en el primer trimestre de gestación o en el período posparto, en gran número de mujeres que posteriormente desarrollan Tiroiditis Postparto, o la positividad de dichos anticuerpos una vez se produce la enfermedad y la presencia de infiltrados linfocitarios en la glándula tiróidea afectada. Se han descrito una serie de factores que parecen, en mayor o menor grado, predisponer al desarrollo de Tiroiditis Postparto.
La existencia de antecedentes familiares y/o personales de patología autoinmunitaria está estrechamente relacionada con una mayor posibilidad de presentar Tiroiditis Pospartum.
Entre las mujeres con más riesgo se encuentran también las gestantes con anticuerpos antimicrosomales positivos durante el primer trimestre del embarazo o en el período posparto, que presentan patología tiróidea postpartum hasta en el 50-85% de casos, especialmente si el título de estos anticuerpos es elevado.
Igualmente, presentan mayor frecuencia de este tipo de tiroiditis las mujeres con diabetes mellitus tipo I, en las que la incidencia llega a ser del 25% y las pacientes con antecedentes de un episodio de Tiroiditis posparto previo, en las que la incidencia de Tiroiditis, en una posterior gestación o sin relación con ésta, se cifra en un 10-20%.
Tabaquismo
La existencia previa de bocio, el gestar un feto de sexo femenino, el hábito de fumar, los anticuerpos antitiroglobulina positivos, la multiparidad, o la lactancia, son otros factores que se han relacionado con un incremento en la incidencia de Tiroiditis Postpartum aunque, por ahora, no existe acuerdo respecto a esta relación.
También existe controversia sobre el papel de la ingesta de yodo en la aparición de Tiroiditis Posparto, aunque sí parece claro que ocasiona un incremento en la intensidad de la fase de tirotoxicosis si se desarrolla la enfermedad.
La Tiroiditis Postparto cursa, desde el punto de vista clínico y analítico, en dos fases: una primera, de tirotoxicosis, que se inicia entre el primer y tercer mes posparto, y cuya sintomatología suele ser leve y muy frecuentemente indiferenciable de la sintomatología de astenia, irritabilidad y pérdida de peso propias del período posparto y una segunda fase de hipotiroidismo, entre el tercero y sexto mes posparto, cuya sintomatología puede abarcar desde leve astenia a clínica de hipotiroidismo franco.
En la práctica, puede darse sólo la fase de tirotoxicosis sin hipotiroidismo posterior, o bien detectarse el hipotiroidismo sin la fase de tirotoxicosis previa. Aunque no existe unanimidad al respecto, varios autores han relacionado la depresión posparto con alteraciones en la función tiróidea, como la Tiroiditis postpartum, e incluso con la positividad aislada de los anticuerpos antitiroideos en este período.
Además de las alteraciones descritas, existen otros datos que ayudan al diagnóstico de Tiroiditis. Así, la exploración cervical muestra la existencia de bocio (grado I o II) en el 50% de los casos y los anticuerpos antitiroideos (especialmente los antimicrosomales o antiperoxidasa) son positivos hasta en un 95% de las pacientes con Tiroiditis postparto.
La gammagrafía tiróidea, si se realiza durante la fase de tirotoxicosis, muestra una falta de captación del isótopo, si bien pocas veces suele practicarse en ese momento.
La ecografía tiróidea suele mostrar un parénquima tiroideo con patrón hipoecogénico y el estudio citológico del material obtenido mediante punción-aspiración de la glándula con aguja fina es diagnóstico de tiroiditis linfocitaria en la mayoría de casos.
Respecto al tratamiento de la Tiroiditis postpartum, pocas pacientes lo requieren durante la fase de tirotoxicosis, al ser ésta habitualmente asintomática. Sólo en casos excepcionales puede ser necesaria la administración de bloqueadores beta.
Durante el período de hipotiroidismo, se recomienda tratamiento con levotiroxina sódica (0,05-0,2 mg/día) si la paciente presenta datos clínicos y/o analíticos de hipofunción tiróidea franca o si desarrolla bocio de gran tamaño.
Hasta no hace mucho tiempo, padecer una anomalía seminal severa podía significar la imposibilidad de obtener descendencia propia.
Ni siquiera la fertilización in vitro era capaz de solventar los casos más graves de patologías seminales como la astenospermia, teratospermia, oligospermia, la criptospermia o la combinación de algunas de las anteriores. La aparición de la inyección intracitoplásmica de espermatozoides ha permitido dar solución a muchos de los problemas mencionados sin necesidad de recurrir a la adopción o al semen de donante.
Esta técnica de reproducción asistida consiste en microinyectar un solo espermatozoide en el citoplasma de un óvulo, consiguiendo así resultados en cuanto a fertilización y gestación en pacientes en los que, sin la inyeccion, estos parámetros eran prácticamente nulos. Según la etiología de las azoospermias, éstas pueden ser de dos tipos: obstructivas o secretoras.
En los casos de azoospermias obstructivas en los que resulta imposible la reconstrucción del tracto epididimario o en las que la recanalización del mismo no ofrece los resultados esperados, así como cuando se presenta agenesia de deferentes, aún existe una alternativa para obtener los espermatozoides necesarios para la fertilización. Esta alternativa se basa en la estrecha colaboración entre los urólogos/andrólogos y embriólogos de Fertilización in vitro.
Se realiza una cirugía sencilla.
El fin es obtener espermatozoides directamente de la vía seminal, mediante una micro punción y aspiración de su contenido.
El líquido aspirado del epidídimo se somete a un exhaustivo examen por parte del embriólogo para identificar y recuperar los espermatozoides.
Con la intención de facilitar aún más el proceso de obtención de espermatozoides del epidídimo, se han desarrollado nuevas técnicas de las que la más importante por el momento es la PESA (aspiración percutánea de espermatozoides epididimarios.
Con este método, se accede al epidídimo por punción percutánea, evitando así la microcirugía.
Tradicionalmente, ante una azoospermia de origen secretor, cualquier posibilidad de tratamiento era descartada ya que se creía que la espermatogénesis estaría totalmente detenida o cuando menos muy severamente afectada. Actualmente, se sabe que incluso en aquellos pacientes en los que los valores de la hormona FSH están muy elevados (hasta tres veces por encima de la normalidad) y acompañados de hipoespermatogénesis severa es posible encontrar algunos espermatozoides tras una biopsia testicular.
En el 50% de las biopsias practicadas a pacientes azoospérmicos con altos niveles de FSH y afectadas en su mayoría por síndromes incompletos de sólo células de Sertoli, se encuentran espermatozoides.
Esto demuestra que la determinación de los valores séricos de FSH no debe considerarse como el único criterio para evaluar las posibilidades que tiene un varón azoospérmico de obtener descendencia propia. La biopsia testicular en el procedimiento que más completa información puede dar al respecto al permitir localizar los pequeños focos de espermatogénesis que puedan quedar en el testículo y obtener así espermatozoides.
El uso de los espermatozoides obtenidos por biopsia testicular para la ICSI es una buena alternativa, no sólo en pacientes con azoospermia secretora, sino también en las de origen obstructivo en las que, por cualquier motivo, no se recuperen espermatozoides epididimarios.
Conviene resaltar que los espermatozoides epididimarios y testiculares también se pueden congelar para ser utilizados en ciclos posteriores, evitando así la repetición de todo el proceso de la aspiración epididimaria o de la biopsia testicular.
Representa el último paso en el campo de la reproducción asistida para el tratamiento del factor masculino. Se trata de microinyectar, en el citoplasma del óvulo, espermátidas obtenidas por biopsia testicular. Está indicado en los casos en que no se localicen espermatozoides con ninguna de las técnicas anteriormente descritas.
Las espermátidas son las células que preceden inmediatamente al espermatozoide en el proceso de formación del mismo y, como él, tienen un número haploide de cromosomas.
Aunque es pronto para tener resultados definitivos, los embriones obtenidos son perfectamente viables, como lo demuestra el hecho de que Tesarik et al8, en 1995, hayan conseguido el nacimiento del primer niño, siendo éste absolutamente normal.
La radioterapia, la quimioterapia, la criptorquidia o los varicoceles pueden provocar síndromes completos de «sólo células de Sertoli» en los que no queda ningún foco de espermatogénesis en el testículo. En estos casos, no es posible encontrar espermatozoides y los pacientes afectados no pueden beneficiarse de los avances actuales en el campo de la reproducción asistida para obtener descendencia propia. Así mismo, en los casos de astenozoospermia total (excluyendo el síndrome de Kartagener) las probabilidades de éxito son muy pocas. Se sabe que los espermatozoides inmóviles procedentes de eyaculado o de epidídimo ofrecen escasas garantías de fertilización y gestación, hasta el punto de no haber ocurrido nunca un embarazo.
Esto puede deberse a que en algunas astenozoospermias la inmovilidad espermática indica muerte de los espermatozoides por envejecimiento y degeneración de los mismos a lo largo del tracto genital.
En gran número de las astenozoospermias totales, sin embargo, se pueden encontrar espermatozoides móviles en el testículo para hacer ICSI con plenas garantías aunque, de no ser así, estaríamos de nuevo ante la imposibilidad de conseguir descendencia propia.
De los pacientes que van a ser sometidos a MESA por ausencia congénita del vaso deferente (un 1-2% de los varones infértiles), hay que tener presente que esta patología tiene una alta incidencia en pacientes con fibrosis quísticas.
Entre un 42 y un 62% de los varones con ausencia del vaso deferente son portadores de mutaciones en el gen de la fibrosis quística (CFTR).
Por tanto, a todo varón que consulta por infertilidad y se le diagnostica una ausencia del vaso deferente, es obligatorio hacerle un estudio genético para detectar si es portador de mutaciones en el gen CFTR. En caso de ser portador de mutaciones en este gen, al varón se le explica que el uso de sus espermatozoides no es recomendable ya que engendraría un hijo con fibrosis quística.
En este caso (si el varón lo acepta) la única solución es usar semen procedente de donante.
Hoy sabemos que, por lo menos un 10% de los varones con oligospermia severa de origen no obstructivo son portadores de microdeleciones en el gen DAZ (situado en el cromosoma Y). Por tanto, cabe la posibilidad de que en estos casos, el uso de espermatozoides obtenidos por MESA o TESA para la ICSI pueda transmitir a generaciones posteriores la misma patología generadora de la oligospermia.
El consejo genético en estos pacientes es obligatorio. En conclusión, aunque la ICSI y la combinación de ésta con las técnicas descritas anteriormente permite, en la mayoría de los casos, obtener espermatozoides directamente del testículo o del epidídimo, aún existen casos (astenozoospermias totales, síndromes completos de «sólo células de Sertoli» o anorquidias bilaterales) para los que esta solución es extremadamente difícil o incluso imposible.
Por ello, las parejas afectadas sólo podrán resolver su problema de infertilidad recurriendo a semen de donante. Así mismo, conviene aconsejar el uso de semen procedente de donante si existe riesgo de transmitir enfermedades congénitas por utilizar espermatozoides genéticamente alterados.
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Nutrición en Adolescentes
Desórdenes por Deficiencia de Yodo
Bibliografía
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