El uso y abuso de antimicrobianos en los hospitales está incrementando la resistencia antimicrobiana. Partiendo de este conocimiento nos dimos a la tarea de realizar esta investigación, con el objetivo de evaluar el uso terapéutico de los antimicrobianos Cefepime y Meropenem en el Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez” en el año 2006. Se realizó un estudio de utilización de medicamentos (EUM) del tipo prescripción - indicación, descriptivo y retrospectivo, y se operacionalizaron variables de interés. Durante el periodo estudiado 82 pacientes en el Hospital recibieron tratamiento con fármacos Cefepime y Meropenem, el 54.9% de estos se correspondieron con el sexo masculino y 51.2% se correspondían con las edades geriátricas, 69 casos (84.1%) provenían de servicios de atención al grave.
¿Se utilizó de forma razonable Cefepime y Meropenem en el Hospital “Calixto García” durante el 2006?
Dra. Ismary Alfonso Orta. Especialista de 2º Grado en Farmacología. Profesor Auxiliar Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología
Tutores:
Dr. Bárbaro Pérez Hernández. Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular FCMH: “Calixto García Iñiguez”
Dra. Teresa Rodríguez Fernández. Especialista de 2º grado en Bioestadística. Profesor Auxiliar Hospital Universitario “General Calixto García”.
Ciudad Habana. Cuba
Pensamiento
“Cuando se nos otorga la enseñanza, se debe percibir como un valioso regalo y no como una dura tarea, aquí está la diferencia de lo trascendente”. Albert Einstein
Tabla de contenido
Introducción
Marco teórico
Objetivos
Método
Resultados
Discusión
Conclusiones
Recomendaciones
Bibliografía
Anexos
Resumen
El uso y abuso de antimicrobianos en los hospitales está incrementando la resistencia antimicrobiana, Partiendo de este conocimiento nos dimos a la tarea de realizar esta investigación, con el objetivo de evaluar el uso terapéutico de los antimicrobianos Cefepime y Meropenem en el Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez” en el año 2006. Se realizó un estudio de utilización de medicamentos (EUM) del tipo prescripción - indicación, descriptivo y retrospectivo, y se operacionalizaron variables de interés. Durante el periodo estudiado 82 pacientes en el Hospital recibieron tratamiento con fármacos Cefepime y Meropenem, el 54.9% de estos se correspondieron con el sexo masculino y 51.2% se correspondían con las edades geriátricas, 69 casos (84.1%) provenían de servicios de atención al grave. Las sepsis respiratorias asociadas o no a ventilación (29.6%), fueron las patologías que motivaron un mayor uso de estos tratamientos. la Pseudomona aeruginosa en un 34.7% se aisló en los pacientes con estudios microbiológicos. El 52.5 % de los pacientes tratados recibieron una dosis diaria de
Palabras Clave: cefepime, meropenem, infección nosocomial, uso racional de antimicrobianos
Introducción
Muchos descubrimientos tienen que ver con el azar y la suerte, aunque esta última requiere de la perspicacia del observador. Como dijo Louis Pasteur, y él sabía de lo que hablaba, “El azar solo favorece a los espíritus preparados”. El descubrimiento de los antibióticos no escapa a este axioma (1).
Es un hecho conocido por todos que el uso de los antibióticos en la práctica clínica constituye “una batalla entre los investigadores de la industria farmacéutica, que diseñan y buscan antibióticos y las bacterias que desarrollan los mecanismos para adaptarse a la introducción de estos fármacos” (2). Bastarían solo 2 ejemplos para comprender esto: la vancomicina empleada en el tratamiento de infecciones por gérmenes grampositivos resistentes a beta-lactámicos, hasta hace muy poco no se conocía resistencia a este antibiótico en patógenos humanos; en la actualidad, existen enterococos con distintos fenotipos de resistencia. (3) En EE.UU. ha aumentado el número de casos de tuberculosis producida por cepas multirresistentes, cuyo trata-miento es siempre más largo y con frecuencia ineficaz. (4,5) Es a un joven escocés, Alexander Fleming, a quien se debe tal hazaña. La historia dice que investigaba en un laboratorio del hospital Saint Mary de Londres, cómo luchar contra enfermedades infecciosas y, ante todo, cómo eliminar bacterias patógenas. Ya había tenido su hora de azar-éxito observando que un cultivo de Staphylococcus aureus se había lisado al caérsele una lágrima. Así descubrió el rol antiséptico de la lisozima y su presencia en varios exudados naturales (lágrimas, mucosidades, etc...). Como este compuesto no resultó suficientemente activo como agente terapéutico, continuó sus ensayos y así fue como se encontraba en 1928 sembrando esas mismas bacterias en una caja de Petri, pero se fue de vacaciones y se las olvidó. A su regreso dos semanas más tarde la placa mostraba, además de las colonias esperables, la presencia de un hongo invasor. ¡Se había contaminado el experimento! En lugar de tirar su placa a la basura, se puso a observarla. Alrededor del hongo ¡no había colonias! y sólo en los lugares más remotos al hongo estaban las colonias. Sospechó que del hongo debía difundir una sustancia inhibitoria. Así fue como se descubrió el primer antibiótico (AB), y se lo nombró Penicilina por el hongo Penicillium notatum (y luego P. chrysogenum), productores de dicho compuesto (1).
Pero son los trabajos posteriores realizados por Howard Florey y Ernst Chain los que permitirán purificar la penicilina. En 1945,
En la actualidad, las enfermedades infecciosas muestran una tendencia emergente, por lo que el conocimiento de los antibióticos, a quienes se prefiere denominar en la actualidad como drogas antibacterianas, resulta de suma importancia para los interesados en los temas de salud. Las IIH (infecciones intrahospitalarias) constituyen actualmente un importante problema de salud a nivel mundial, no solo para los pacientes sino también para su familia, la comunidad y el estado. Afectan a todas las instituciones hospitalarias y resultan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como un pesado gravamen a los costos de salud. Las complicaciones infecciosas entrañan sobrecostos ligados a la prolongación de la estadía hospitalaria (1 millón de días en hospitalización suplementaria cada año es una cifra constantemente citada); están asociadas también con los antibióticos costosos, las reintervenciones quirúrgicas, sin contar con los costos sociales dados por pérdidas de salarios, de producción, etc. Los estimados, basados en datos de prevalencia indican que aproximadamente el 5% de los pacientes ingresados en los hospitales contraen una infección que cualquiera que sea su naturaleza, multiplica por 2 la carga de cuidados de enfermería, por 3 el costo de los medicamentos y por 7 los exámenes a realizar.
En países como Francia el gasto promedio por enfermo es de 1.800 a 3.600 dólares en sobreestadías que van de
Las infecciones respiratorias por neumococos son una de las infecciones más comunes; ya en 1960 empezaron a aparecer cepas resistentes a penicilina. En 1980 tanto España como Hungría y Sud-África dieron señales de alarma, pues en más del 50% de los casos las cepas eran resistentes. Así fue como en Hungría los pediatras decidieron evitar su administración. Entre 1983 y 1992 se observó que las resistencias a antimicrobianos (AB) en las infecciones por Streptococcus pneumoniae bajaron del 50% al 34%. Este resultado indica que es posible revertir la situación, pues las cepas portadoras de resistencias utilizan parte de su energía al mantenimiento de dichas funciones, con lo cual su tasa de división es menor. En ausencia del antibiótico se ven favorecidas aquellas que no mantienen esta propiedad, las capaces de crecer más rápidamente, o sea, las cepas sensibles al antibiótico (10,11).
La aparición de cepas patógenas resistentes a antibióticos es proporcional al uso de estos: entre 1980-1990 se utilizaron cerca de cuatro toneladas de gentamicina y resultó que cerca del 4% de las bacterias patógenas se volvieron resistentes. En ese mismo periodo se administró cerca de 100 toneladas de ampicilina y ahora el 70% de las infecciones perdieron su sensibilidad a dicho antibiótico (12). Los animales de uso en nuestra alimentación han sido sospechosos de constituir una fuente importante de bacterias resistentes. Se les administran antibióticos tanto para el engorde (pollos, vacunos etc.…) como para evitar que contraigan infecciones, con lo cual estos animales-alimento se convierten en portadores de bacterias resistentes a antibióticos. Es así como se han podido detectar patrones plasmídicos con antibióticos Resistentes en cepas aisladas de estos animales, cuyo perfil es muy semejante al que se encuentra en los humanos que los comieron.
El abuso de antimicrobianos en los hospitales como medida de profilaxis en las operaciones quirúrgicas está incrementando la resistencia antimicrobiana sin realmente beneficiar en muchos casos al paciente. Se siguen recetando las tetraciclinas para combatir infecciones que podrían ser tratadas más eficientemente con otros antibióticos menos tóxicos, y con un espectro más limitado (13). Muchas personas se automedican antibióticos. No es aconsejable dispensar antibióticos sin receta médica. Los tratamientos incompletos, donde el paciente abandona al antibiótico implican que se seleccionen ahora patógenos resistentes. Y solo hay que esperar que se multipliquen suficientemente para provocar los trastornos iniciales y de vuelta…
En general el tratamiento con potentes y, a veces, modernos antibióticos, como: cefalosporinas de tercera generación, quinolonas, aminoglucósidos, ureidopenicilinas, carbapenémicos entre otros, es altamente costoso y debe ser utilizado en pacientes gravemente enfermos. Los antimicrobianos de desarrollo reciente no siempre son los más efectivos. Ejemplo de ello es la mayor potencia farmacológica de las penicilinas naturales frente a Streptococcus pneumoniae (sensible a penicilina), en comparación con las carboxipenicilinas y ureidopenicilinas; las cefalosporinas de primera generación también poseen una mayor potencia antimicrobiana frente a Stafilococcus aureus en comparación a las cefalosporinas de tercera generación (15,16).
Conociendo el gran papel causal que juega el sobreuso o uso irracional de los antibióticos en el fenómeno de resistencia bacteriana a los fármacos antimicrobianos, nos dimos a la tarea de emprender la presente investigación, en la que se pretendió contestar la interrogante siguiente: ¿Son utilizados de forma racional los antimicrobianos Cefepime y Meropenem en el Hospital Universitario “Calixto García Iñiguez”?
Marco teórico
Al revisar la literatura, es impresionante la magnitud a la cual se ha expandido el arsenal de antibióticos en los últimos años. Desde que el término antibiótico (ATB) fuera propuesto hace más de 50 años por Waksman, descubridor de la estreptomicina, basado en el concepto de "antibiosis" de Vuillemin (1889) para describir cómo sustancias producidas por algunos seres vivos tenían efectos deletéreos sobre otros organismos; ahora contamos con más de 15 derivados de la penicilina, y más de 15 derivados de las cefalosporinas para escoger. Como contraparte, el espectro de microorganismos ha ido no sólo ampliándose, sino que también, han ido variando sus patrones de resistencia.
El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semisintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos (11).
El resultado global es que los antibióticos constituyen actualmente los agentes terapéuticos más empleados en todo el ámbito de la medicina, por ejemplo, se estima que un 25 - 60% de pacientes hospitalizados reciben uno o más antibióticos. La presión de la industria farmacéutica, la manera como los médicos reciben información sobre nuevas drogas, la enseñanza sobre su uso en
En países donde no existe venta restringida de antibióticos, el uso incontrolado de éstos es responsable de la existencia de cepas resistentes de microorganismos en la población general. Actualmente varios de los microorganismos causales de las infecciones más frecuentes en la comunidad, incluyendo Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Escherichia coli y la mayoría de microorganismos aislados en infecciones intrahospitalarias como Staphylococcus y los bacilos gramnegativos no fermentadores, han adquirido resistencia frente a uno o varios de los antimicrobianos habitualmente incluidos en los tratamientos de elección. La preocupación por las dificultades que puede plantear el tratamiento de estas infecciones, ha propiciado el desarrollo de estudios encaminados a identificar las situaciones de mayor consumo o de consumo posiblemente incorrecto de antimicrobianos. Se han reconocido dos áreas potencialmente corregibles, el masivo empleo de antimicrobianos en la ganadería y la prescripción inadecuada en el curso de infecciones víricas, especialmente en la población infantil y realizada más a menudo por médicos no pediatras (12).
En los hospitales, el uso innecesario o el sobreuso de antimicrobianos favorecen la selección y proliferación de cepas resistentes y su diseminación. Una vez seleccionadas, las cepas resistentes son favorecidas por el uso de antibióticos y diseminadas a través de infecciones cruzadas. Cuando la resistencia está codificada en plasmidios transmisibles, puede también esta diseminarse entre distintas especies bacterianas. No existe la menor duda respecto al hecho de que el empleo de los antimicrobianos conlleva la aparición y posterior propagación de bacterias resistentes.
Tampoco existe duda respecto al hecho de que esta relación es directamente proporcional. Pero, ¿hasta qué punto es así?, ¿la relación es lineal o se alcanza una meseta? Es decir, ¿el uso continuado de un antimicrobiano conduce a un aumento constante del porcentaje de cepas resistentes o, por el contrario, se alcanza un valor máximo a partir de un determinado volumen de consumo? En el primer caso (relación lineal), cualquier contención en el uso del antibiótico se traducirá en una reducción de las resistencias. En cambio, si se alcanza una meseta, el problema se basa en conocer en qué lugar de la curva nos sitúa el uso apropiado de los antibióticos, puesto que, pudiera darse el caso de que la cantidad de antibióticos estrictamente necesarios para el tratamiento de las infecciones bacterianas fuera lo suficientemente elevado como para alcanzar la meseta de la curva o punto de máxima producción de resistencias. En esta situación las resistencias serían, en gran medida una consecuencia inevitable de la utilización correcta de los antibióticos y su reducción pasaría por estrategias distintas de la simple reducción de su empleo. Los modelos matemáticos de cinética de crecimiento bacteriano bajo la presión selectiva de un antimicrobiano y algunas experiencias clínicas, indican que la aparición de las resistencias ocurre según una curva de trazado sigmoideo.
Cómo y cuándo actúan. Blanco de acción
Los antibióticos se agrupan de acuerdo a su blanco de acción, aunque no compartan una estructura química similar. Algunos actúan sobre la síntesis de las envolturas bacterianas, membrana o pared (betalactámicos, glicopéptidos, polimixinas…) otros sobre el proceso de replicación del ADN (quinolonas…), de transcripción (rifampicina), el aparato de biosíntesis de proteínas (tetraciclinas, eritromicina, lincomicina, estreptomicina, cloranfenicol…) o sobre el metabolismo (sulfamidas). A su vez, para su actividad requieren que las bacterias se encuentren en división activa y que el antibiótico encuentre su blanco.
Pero las bacterias no se quedan quietas frente al antibiótico y pueden desarrollan todo una serie de procesos que le permiten inhibir su ingreso o excretarlo, modificar al antibiótico para que pierda eficiencia o alterar el blanco. Durante mucho tiempo una alternativa desarrollada por
El acceso del antibiótico a su sitio de acción no es un problema menor, pues como cualquier compuesto orgánico o iónico, excepto el agua, su acceso al blanco requiere sortear la barrera de las envolturas bacterianas. De ahí que muchos de los antibióticos más eficientes tienen su blanco en las envolturas. Este es el caso de las penicilinas (primer antibiótico), vancomicina (antibiótico de último recurso), y en la actualidad sigue siendo un polo importante de investigación. Pero además de las estructuras clásicas de envoltura descriptas, muchos microorganismos desarrollan envolturas adicionales (S-layers, cápsulas, biopelículas o matrices de exopolisacáridos, de ácidos mucólicos etc...) que impiden el ingreso de los AB. Estas estructuras a su vez no se desarrollan siempre en condiciones de laboratorio, pero si en los procesos infecciosos (Pseudomonas aeruginosa y fibrosis quística, Bacillus anthracis y ántrax etc…) y explican la ineficiencia de los antibióticos en algunas situaciones. Otro aspecto importante de los antibióticos es que no todos terminan matando y lisando a las bacterias (acción bactericida y bacteriolítica como la penicilina), algunos sólo impiden su crecimiento (acción bacteriostática) (9,10).
Criterios para la elección de un antibiótico
Al escoger un antibiótico que se ha de utilizar en un régimen terapéutico determinado, han de tenerse en cuenta la edad del enfermo, el cuadro clínico que presenta, el sitio de la infección, su estado inmunitario, otros factores y la prevalencia de resistencia local. Una persona anciana puede presentar una disminución de la función renal, que haría necesaria la prohibición de algunos medicamentos y el cálculo adecuado de la dosis a utilizar de otros, especialmente aquellos que tienen una excreción principalmente renal. Lo mismo sucederá en pacientes de cualquier edad portadores de una insuficiencia renal crónica.
En las primeras edades de la vida, las dosis de los antibióticos han de ser cuidadosamente calculadas teniendo en cuenta el peso del niño. El cuadro clínico específico que presente el enfermo es clave para la selección del antibiótico, pues la experiencia indica la mejor selección según el germen que con más frecuencia produce dicho cuadro. El sitio de la infección es importante porque el antibiótico escogido debe ser capaz de llegar a él para poder actuar. El estado inmunitario influye grandemente. Un paciente con compromiso inmunitario es más débil y menos capaz de enfrentar y vencer la infección. El déficit inmunitario es frecuente en los ancianos, en los bebedores, en los que utilizan asiduamente drogas, esteroides. Es clave en los portadores y enfermos de sida. En todos ellos se requieren dosis mayores y, con frecuencia, la utilización de combinaciones de antibióticos (17).
Principios del tratamiento antibiótico
Siempre que sea posible, obtener muestra del material infectado para análisis microscópico y cultivo. Esta es una regla de oro, en la que nunca se insistirá lo suficiente. La muestra mostrará el germen causante y su susceptibilidad y resistencia ante los diversos antibióticos. Identificado el germen y su susceptibilidad a los agentes antibacterianos, elegir el régimen con el espectro antibacteriano más estrecho.
La elección del agente antibacteriano estará guiada por:
- la farmacocinética (vía de administración, mecanismo de acción, etc.)
- las posibles reacciones adversas
- el sitio de la infección
- el estado del huésped (inmunidad, embarazo *, infecciones virales concomitantes como mononucleosis y SIDA, edad, sexo, estado excretorio)
- la evidencia de la eficacia, documentada en ensayos clínicos controlados
- elegir, con estos elementos, el régimen menos costoso.
* Embarazo: contraindicadas: fluoroquinolonas, claritromicina, eritromicina estolato. Tetraciclinas, contraindicadas en el tercer trimestre: cloranfenicol, nitrofurantoína, sulfonamidas.
Factores que influyen en el uso irracional de los antibióticos: escasos medios diagnósticos, poco acceso a información médica o información médica inadecuada, calidad de dispensación, dificultades en el abastecimiento , pacientes ya tratados, información al paciente, supersticiones y preferencias, insuficiente formación terapéutica en pre y post grado, divulgación e información farmacológica de laboratorios fabricantes.
Antibioticoterapia combinada: Es la utilización de más de un agente antibacteriano en el tratamiento de una enfermedad infecciosa. Estas combinaciones se utilizan con el objetivo de impedir o retrasar la aparición de resistencias, aumentar el espectro de cobertura en las infecciones polimicrobianas, buscando el efecto aditivo y tratando de disminuir la toxicidad. Un ejemplo clásico de esta modalidad terapéutica es el tratamiento de la tuberculosis pulmonar, que ha incluido cuatro drogas: isoniacida, rifampicina, estreptomicina y piracinamida.
Sin embargo, la combinación de antibióticos tiene diversos inconvenientes. Pueden producirse incompatibilidades físico químicas entre los agentes combinados; puede crearse antagonismo in vivo entre ellos; puede favorecerse la aparición de multirresistencias; el riesgo de yatrogenia aumenta (la yatrogenia es el daño que puede producir el médico a un enfermo con su actuar); y finalmente, puede aumentar el costo. Lo ideal es la utilización de un solo agente con espectro de actividad estrecho contra el patógeno, lo cual disminuye la afectación de la flora normal, limita el sobrecrecimiento de organismos nosocomiales (propios de los hospitales, más agresivos) resistentes, evita la toxicidad potencial de los regímenes multidrogas, reduce los costos.
Pero en ocasiones es necesaria la antibioticoterapia combinada:
- prevención de la emergencia de mutantes resistentes (ej. Imipenem + aminoglucósidos para Pseudomona)
- actividad sinérgica o aditiva (ej. Betalactámico + aminoglucósido frente a enterococos o Pseudomona)
- terapia dirigida contra múltiples patógenos potenciales (infección intraabdominal, absceso cerebral, infección de miembros en diabéticos con enfermedad microvascular)
Aunque algunas combinaciones muestran actividad indiferente (la combinación no es mejor que la mayor actividad de los agentes aislados), algunas combinaciones pueden ser antagonistas (ej. Penicilina + tetraciclina), la combinación es peor que la droga sola. El costo es mayor, puede aumentar el riesgo de yatrogenia, puede aparecer multirresistencia.
Varios autores en sus trabajos coinciden que
El incremento en la supervivencia en pacientes con NAVM depende de la rápida y adecuada terapia inicial. En los pacientes críticos no hay posibilidad de una segunda oportunidad de tratamiento, por lo que un antibiótico de amplio espectro será en general la decisión inicial hasta obtener los resultados de microbiología (20,21).
A la hora de decidir sobre el uso empírico de antimicrobianos se debe considerar los siguientes principios: Los agentes deben ser bactericidas. Se debe utilizar habitualmente combinación de antibacterianos. Los antibacterianos deben ser de amplio espectro de acuerdo al cuadro clínico y a la epidemiología local. (17).
En los últimos años ha surgido una cuarta generación de cefalosporinas que aportan las siguientes ventajas terapéuticas: Grupo betalactámico mucho más estable. Mayor resistencia a betalactamasas. Mayor penetración celular. Más activa contra gérmenes anaerobios. Mayor acción antipseudomona. Penetra más del 90% en tejidos no especializados y en tejidos especializados entre el 30 y el 90%. (22)
Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generación. La estructura química de base que poseen las hace tener una buena penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad por las betalactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación con otras cefalosporinas. In vitro tienen un espectro de actividad más amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae resistentes a la ceftazidima, microorganismos patógenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las cepas meticilino y cefazolino-resistentes, y gramnegativos, como la Pseudomona aeruginosa. No obstante, tienen poca actividad frente a especies de Bacteroides y no son activos contra Enterococcus faecalis y Clostridium difficile. Se pueden usar en neumonías por Streptococcus pneumoniae penicilino-!resistentes, infecciones nosocomiales y comunitarias, complicadas y no complicadas, del tracto respiratorio inferior, urinarias asociadas o no con bacteriemia, así como de la piel, tejidos blandos, quirúrgicas, del sistema reproductor femenino y en estados febriles de pacientes neutropénicos y pacientes críticos. Se administran por vía parenteral y se excretan por el riñón. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente
De ellas el cefepime es el que ha gozado de mayor aceptación y utilidad en el tratamiento de sepsis polimicrobianas, donde se incluyen naturalmente gérmenes anaeróbicos. Algunas de estas cefalosporinas de cuarta generación han sido combinadas con inhibidores de betalactamasas como el tazobactán, lo que se traduce en una mayor estabilidad frente a los gérmenes capaces de producir estas enzimas y ampliar su cobertura antimicrobiana contra grampositivos, gramnegativos, también enterobacterias y anaerobios. (23)
Cefepime (Maxipime®): Es una cefalosporina de cuarta generación, bactericida, con actividad sobre bacterias Grampositivas similar a cefotaxima y sobre bacilos Gram negativos comparable a ceftazidima. Tiene excelente penetración a bacterias Gramnegativas y baja afinidad por b-lactamasas. La vida media es de 2 h (dosificación cada 12 h), tiene excreción renal de aproximadamente un 80%. Las reacciones adversas son poco frecuentes. Se utiliza en el tratamiento empírico de episodios de neutropenia febril, neumonía nosocomial, infecciones intraabdominales y otros cuadros infecciosos graves.
Los carbapenemes son una clase de medicamentos antimicrobianos parenterales que se pueden considerar del tipo b-lactámico, pero que difieren de las penicilinas por su composición química: un átomo de carbono ha sido substituido por un átomo de sulfuro y existe una adición de un doble enlace en el anillo pentagonal del núcleo de la penicilina. Estos son derivados de la tienamicina, un producto natural de un hongo que reside en el suelo llamado Streptomyces cattleya.
El meropenem no es hidrolizado por la dehidropeptidasa tubular renal debido a que tiene un grupo metilo en el carbono 1 (C1). Meropenem tiene una alteración de su cadena lateral C2, que le confiere más actividad en contra de bacilos Gramnegativos aerobios y potencial epileptogénico reducido. (24)
El mecanismo de acción antimicrobiano es fundamentalmente el mismo de otros b-lactámicos. Se une a las peptidasas bacterianas, las proteínas de unión de la penicilina (penicillin-binding proteins, o PBP), que son responsables de la elongación y la unión cruzada del peptidoglicano de la pared celular. Esto resulta en el desarreglo de la construcción de la pared celular, inhibición del crecimiento celular y frecuentemente en lisis y muerte bacteriana.
El amplio espectro de los carbapenemes se atribuye a tres factores: su habilidad de penetrar la membrana celular de múltiples bacilos Gramnegativos, su afinidad por proteínas de unión a penicilina perteneciente a un amplio espectro de bacterias, su resistencia a un amplio espectro de b-lactamasas tanto de bacterias Grampositivas como Gramnegativas
Cuando aparece resistencia ésta ha sido mediada por la modificación de las porinas en los bacilos Gramnegativos que previenen la penetración por el imipenem (ejemplo: en Pseudomonas aeruginosa), alteración de las PBP que reducen la afinidad del imipenem sobre la pared celular (ejemplo: Enterococcus faecium y estafilococos meticilino-resistentes) o desarrollo de b-lactamasas capaces de hidrolizar e inactivar el anillo b-lactámico. (24)
Los carbapenemes tienen la actividad más amplia de todos los antibióticos de uso en humanos. Son altamente activo contra la mayoría de patógenos Gram-positivos, incluyendo estafilococos, neumococos y estreptococos. A diferencia de las cefalosporinas y en similitud a las penicilinas tiene actividad inhibitoria contra listerias, enterococos ampicilino-sensibles y Rhodococcus equi. Nótese que los estafilococos meticilino-resistentes, enterococos ampicilino-resistentes y corinebacterias del grupo JK son resistentes.
La mayoría de patógenos Gramnegativos son sensibles incluso las especies de enterobacterias, Neisseria, Haemophilus, Moraxella y algunas cepas de Pseudomonas. Aunque la frecuencia de resistencia entre las enterobacterias y Pseudomonas se ha incrementado con el tiempo de uso clínico, este antibiótico se mantiene confiablemente más activo contra estos patógenos que los antibióticos b-lactámicos. Hay bacterias típicamente resistentes:
Los carbapenemes son de elección en el tratamiento de las infecciones nosocomiales por Acinetobacter baumanii, un bacilo Gram-negativo emergente en las Unidades de Cuidado Intensivo. Los carbapenemes tienen actividades inhibitorias contra Listeria, y diversas cepas de Mycobacterium chelonae, fortuitum, causantes de infecciones dermatológicas crónicas, e incluso Mycobacterium tuberculosis. Son altamente activos contra todas las bacterias anaerobias Grampositivas y Gramnegativas, incluyendo a todas las subespecies de Bacteroides fragilis. En este aspecto aparece generalmente igual o superior a la clindamicina, el metronidazol, la ampicilina-sulbactam y el cefoxitin. Demuestran buena actividad in vitro contra
Propiedades farmacológicas: Estas son similares a las de las cefalosporinas de tercera generación, que tienen secreción renal y no están altamente ligadas a las proteínas séricas (para el imipenem alrededor de un 20%). Los niveles de meropenem en el líquido cefalorraquídeo en niños que han recibido 40mg/kg/día para meningitis han estado entre
El meropenem en dosis de
En el manejo de la meningitis bacteriana en el adulto también ha sido comparable a dosis de
Los efectos adversos más frecuentes flebitis del sitio de infusión (5%), náusea o vómito (4%), diarrea (3%), exantema o fiebre medicamentosa (2.7%) y convulsiones (1.5%). Los efectos sobre los valores de laboratorio fueron infrecuentes (1.5%) y desaparecieron al suspender la terapia: leve aumento de las enzimas hepáticas, eosinofilia, pruebas de Coombs positivo, trombocitopenia y aumento del tiempo de protrombina. La presencia de Clostridium difficile en las heces fue reportada solamente en el 0.76% de los 2.516 casos tratados, y la presencia de colitis pseudomembranosa fue del 0.16%.
Los factores de riesgo para desarrollar convulsiones son las lesiones cerebrales previas, epilepsia y la presencia de insuficiencia renal asociada a una dosificación no ajustada/reducida del antibiótico. Medicamentos como la teofilina, las quinolonas, el metronidazol, el ganciclovir y la ciclosporina reducen el "umbral convulsivo" en pacientes concomitantemente tratados.
En resumen Meropenem (Meronem®): Carbapenémico bactericida, con excelente penetración dentro de las bacterias, con alta afinidad por PBPs y muy estable frente a b-lactamasas de bacilos Gram negativos. Se excreta por vía renal (requiere ajuste dosis en insuficiencia renal), vida media 1 h y no es degradado por la dihidropeptidasa-1 tubular renal (no requiere adicionarle inhibidor como cilastatina). Se hemodializa. Es activo frente a cocáceas Gram positivas (menos que imipenem), bacilos Gram negativos (igual o superior a Imipenem) y anaerobios. Está indicado en neumonía, meningitis bacteriana aguda, infecciones intraabdominales, infecciones urinarias, bacteriemia y episodios de neutropenia febril en pacientes con procesos cancerosos. Los efectos adversos más frecuentes son hipersensibilidad, diarrea por Clostridium difficile y tiene una mucho menor incidencia de convulsiones.
El uso de medicamentos es la parte final de la consulta terapéutica. Los profesionales de la salud tienen la responsabilidad de asegurar la prescripción y uso del medicamento correcto. Al mejorar el uso de los medicamentos mejora la calidad del cuidado de la salud y frecuentemente disminuyen los costos. El uso racional de medicamentos requiere que los pacientes reciban los medicamentos apropiados a sus necesidades clínicas, en las dosis adecuadas para sus requerimientos individuales, por un periodo adecuado de tiempo, y al más bajo costo para ellos y su comunidad.
Actualmente se recetan aproximadamente 200 millones de antibióticos al año en Estados Unidos. Se estima que la mitad de estas prescripciones son inapropiadas debido a que el origen de la infección es viral (26). Además su uso ayuda a seleccionar a las resistentes de entre nuestras buenas bacterias saprofitas, con todo lo que ello implica para el futuro. Existe una tendencia a utilizar antibióticos de amplio espectro para combatir infecciones menos graves, lo que puede disminuir a posteriori la posibilidad de su uso en infecciones más virulentas y también reacciones tóxica (14,15). Muchos antibióticos se recetan sin identificar al microorganismo o realizar antibiogramas, incluso cuando dichos ensayos están claramente aconsejados (14). Normalmente se recetan los antibióticos más caros cuando otros más baratos son igual de efectivos.
Existe por lo tanto un vínculo entre el uso (o abuso) de antibióticos y la emergencia de bacterias resistentes que causan infecciones intrahospitalarias (IIH). No es posible eliminar del todo ese fenómeno evolutivo, pero puede ser retardado con un uso prudente de antimicrobianos. Teniendo en cuenta estas reflexiones anteriormente comentadas y tomando como referencia el consumo de Antimicrobianos sistémicos de elevado costo en el Hospital durante el año 2006 (anexo 1), nos dimos a la tarea de realizar y profundizar esta investigación.
III. Objetivos
Objetivo general:
Evaluar el uso terapéutico de los antimicrobianos Cefepime y Meropenem en el Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez” en el año 2006.
Objetivos específicos
IV. Método
- Se realizó un estudio de utilización de medicamentos (EUM) del tipo prescripción - indicación, descriptivo y retrospectivo en el Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”, durante el año 2006.
- Se trabajó con el universo de estudio, el cual estuvo constituido por todos los pacientes que recibieron tratamiento antimicrobiano con los fármacos Cefepime y Meropenem en el período de estudio.
Para dar salida a los objetivos propuestos se operacionalizaron las variables siguientes
| definición | tipo de variable | Escalas / Concepto | Indicador |
| Edad | Cuantitativa continua discretizada | Número real en años que representa el tiempo de vida del paciente | % en cada grupo de edad |
| Sexo | Cualitativa dicotómica | Masculino, Femenino | % |
| Servicio | Cualitativa Politómica | Unidad de Terapia Intensiva (UTI) Unidad de Cuidados Intermedios Unidad de Cuidados Intermedios Quirúrgicos UCIQ), NEFROLOGIA, salas abiertas | % |
| Diagnóstico | Cualitativa Politómica | Sepsis Respiratoria intrahospitalaria, Sepsis Hematógena Sepsis Intraabdominal Sepsis de Herida Quirúrgica Sepsis SNC Post-quirúrgicas Endocarditis Bacterianas Infecciones Urinarias Intrahospitalarias Sepsis de Piel, Shock Séptico, Otros | % |
| Uso Microbiología | Cualitativa dicotómica | Si, No | % |
| Clasificación muestra cultivo | Cualitativa dicotómica | Monobacteriano: Positivo a una sola bacteria Polibacteriano: Positivo a más de una bacteria | % |
| Bacteria aislada | Cualitativa Politómica | AEROBIOS 1. COCOS GRAM POSITIVOS: 2. COCOS GRAM NEGATIVOS: 3. BACILOS GRAM POSITIVOS: Microorganismos ácido-resistentes 4. BACILOS GRAM NEGATIVOS: Enterobacterias: 1.Enterobacterias no fermentadoras: 2.No fermetantadoras, no enterobacterias: 5. COCOBACILOS GRAMNEGATIVOS: ANAEROBIOS 1. BACILOS GRAMNEGATIVOS: 2. COCOS GRAMNEGATIVOS: 3. BACILOS GRAM POSITIVOS NO FORMADORES DE ESPORAS: 4. BACILOS GRAM POSITIVOS FORMADORES DE ESPORAS: 5. COCOS GRAM POSITIVOS: (Ver anexo 2) | % |
| Patrón de sensibilidad | Cualitativa Politómica | Sensible Resistente (acorde al patrón de sensibilidad descrito en el antibiograma) | % |
| Antimicrobiano Administrado | Cualitativa dicotómica | Cefepime, meropenem | |
| Esquema terapéutico | Cualitativa dicotómica | Patrón de referencia: Formulario nacional de medicamentos 2006 ADECUADO: se corresponde con los criterios emitidos en el Formulario Nacional de medicamentos 2006 (indicaciones, posología) (27) INADECUADO: No se corresponde con los criterios emitidos en el Formulario Nacional de medicamentos 2006 (indicaciones, posología). Anexo 4 | % |
| Duración del tratamiento | Cuantitativa Discretizada | Número real. | % |
Recolección de la información
Fuentes secundarias: Registro de casos de
Para la recogida de la información se confeccionó un cuestionario (anexo 3) que contenía las variables del estudio y para el vaciamiento de la información se utilizó una base de datos previamente diseñada en función de los objetivos del estudio, la cual se automatizó en la aplicación EXCEL y fue interrogada posteriormente para permitir el llenado de las tablas previamente diseñadas para satisfacer los objetivos.
Presentación y análisis estadístico:
Fueron presentados los datos resumidos en distribuciones de frecuencias absolutas y relativas (estas últimas expresadas como porcentajes) y en gráficos. Contrastamos las hipótesis estadísticas de igualdad entre porcentajes para las variables sexo y edad mediante la Prueba de una Proporción Simple en comparación con un Valor Proporcional Hipotético (en todos nuestros casos, 50%), y la de los porcentajes de pacientes clasificados según distintas categorías a través de la de Diferencia entre Proporciones en Categorías Mutuamente Excluyentes de un mismo grupo en cuanto al servicio de dónde procedía cada paciente y al número de patologías que habían presentado. El nivel de significación utilizado para todas las hipótesis estadísticas fue de 0.05.
Aspectos éticos: No hubo violación de la privacidad de los pacientes (el estudio fue retrospectivo y la información obtenida fue usada solo con fines investigativos).
V. Resultados
TABLA 1. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según Sexo. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Sexo | Nº | % |
| Femenino | 37 | 45.1 |
| Masculino | 45 | 54.9 |
| Total | 82 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006, y revisión de Historias Clínicas.
Durante el periodo estudiado 7572 pacientes utilizaron antimicrobianos sistémicos, de ellos 82 pacientes en el Hospital recibieron tratamiento antibiótico con fármacos de última generación como Cefepime y Meropenem lo que representó el 1.08%. El 54.9 % de estos se correspondieron con el sexo masculino y el 45.1% al femenino (Tabla 1). Contrastamos la hipótesis estadística nula de igualdad de ambos porcentajes, encontrando un valor de Z = 0.887, con una probabilidad asociada de 0.1874, por lo que no podemos rechazarla, e interpretamos este resultado como una consecuencia de que las proporciones en cuanto al sexo fueron semejantes en nuestro estudio.
TABLA 2 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según Edad. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Edad | Nº | % |
| 15 – 30 años | 11 | 13.4 |
| 31 – 59 años | 29 | 35.4 |
| ≥ 60 años | 42 | 51.2 |
| TOTAL | 82 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
Contrastamos la hipótesis de igualdad entre el porcentaje de pacientes de 60 o más años a través de la Prueba de una Proporción Simple en comparación con un Valor Proporcional Hipotético, encontrando un valor de Z = 0.217, con una probabilidad asociada de que ese valor hubiera sido hallado por casualidad tan alta como 0.4140, por lo que consideramos que la mitad de los pacientes en los que se usaron estos antibióticos en el año considerado pertenecían a la tercera edad.
TABLA 3 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según Servicio de procedencia. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| | Servicios de Procedencia | |||||
| Salas Abiertas | Salas Cerradas | |||||
| UTI | UCIM | UCIQ | Nefrología | Post NC | ||
| Nº | 13 | 14 | 13 | 12 | 22 | 8 |
| % | 15.8 | 20.3 | 18.8 | 17.4 | 31.9 | 11.6 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
TABLA 4 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según número de patologías que motivaron la indicación. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Nº Diagnósticos | Nº pacientes | % |
| 1 Diagnóstico | 54 | 65.9 |
| 2 Diagnósticos | 18 | 21.9 |
| 3 Diagnósticos | 10 | 12.2 |
| TOTAL | 82 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
La distribución según el numero de patologías que motivaron la indicación médica de cefepime y meropenem muestra que predominaron en pacientes con una sola patología representando el 65.9%, aunque hay que destacar que el 34.1% de los pacientes presentaba más de un diagnostico infeccioso (Tabla 4). El contraste de la hipótesis estadística nula de igualdad entre ambas proporciones (Prueba de Diferencia entre Medias de Categorías Mutuamente Excluyentes en un Grupo) dio como resultado un valor de Z = 3.037, con una probabilidad asociada de haber sido encontrado por casualidad igual a 1.194 x 10-3, menor al nivel de significación utilizado por nosotros para todas las pruebas y que nos permite interpretar que la cantidad de pacientes a quienes se administraron estos antibióticos y que presentaban una sola enfermedad es estadísticamente mayor que el número de los que tenían más de una enfermedad.
TABLA 5. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según Diagnósticos que motivaron la indicación. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Diagnósticos | Nº | % |
| Sepsis Respiratorias Intrahospitalarias | 29 | 29.6 |
| Sepsis Hematógenas Intrahospitalarias | 18 | 18.4 |
| Sepsis Intraabdominal | 16 | 16.3 |
| Sepsis Herida Quirúrgica | 9 | 9.2 |
| Sepsis del SNC post- quirúrgica | 9 | 9.2 |
| Endocarditis Bacteriana | 5 | 5.1 |
| Infección Urinaria Intrahospitalaria | 5 | 5.1 |
| Sepsis Piel Intrahospitalaria | 4 | 4.1 |
| Shock séptico | 3 | 3.1 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
TABLA 6. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según utilización de la microbiología. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Uso de microbiología | Nº | % | |
| NO | 25 | 30.5 | |
| SI | 1 germen | 30 | 36.6 |
| 2 gérmenes | 14 | 17.1 | |
| 3 gérmenes | 10 | 12.2 | |
| Más de 3 | 3 | 3.6 | |
| TOTAL | 82 | 100 | |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
El uso de la microbiología como base para la indicación médica de Cefepime y Meropenem se observa en
TABLA 7 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según Tipo de germen aislado. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Gérmenes específicos | Nº | % |
| Pseudomonas aeruginosa | 33 | 34.7 |
| Proteus sp. | 13 | 13.7 |
| Staphylococcus aureus. | 12 | 12.6 |
| Acinetobacter calcoaceticus | 12 | 12.6 |
| Citrobacter sp. | 6 | 6.3 |
| Escherichia coli. | 4 | 4.2 |
| Klebsiella sp. | 4 | 4.2 |
| Serratia marcescens. | 4 | 4.2 |
| Providencia | 3 | 3.2 |
| Enterobacter | 3 | 3.2 |
| Pantoca A | 1 | 1.1 |
| TOTAL | 95 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas
La tabla 7 muestra el universo de gérmenes aislados en los pacientes que recibieron tratamiento con cefepime y meropenem durante el 2006, donde es válido destacar el papel protagónico de
TABLA 8 Distribución de los principales gérmenes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según % de resistencia a los antibióticos. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Gérmenes | % resistencia a los antimicrobianos | |||||
| Amikacina | Ceftriaxona | Ceftazidima | Cefepime | Meropenem | Ciprofloxacino | |
| Pseudomonas | 32.5 | 80.2 | 55.2 | - | 7.1 | 53.5 |
| Proteus sp. | 46.5 | 60.3 | 60.3 | - | 2.1 | 16.5 |
| Staphylococcus aureus. | 23.1 | 83.3 | 56.9 | - | 6.2 | 33.2 |
| Acinetobacter | 56.4 | 66.5 | 67.7 | - | 5.2 | 61.5 |
| Citrobacter sp. | 28.4 | 66.6 | 75.5 | - | 3.3 | 49.9 |
| Escherichia coli. | 18.2 | 37.5 | 58.4 | - | 3.7 | 60.7 |
Fuente: Mapa Microbiano del Hospital 2006. Departamento de Microbiología
Los porcentajes de resistencia a los antimicrobianos se muestran en
TABLA 9 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento único o combinado con Cefepime y Meropenem. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Fármaco indicado | Nº | % |
| Cefepime | 52 | 63.4 |
| Meropenem | 23 | 28.1 |
| Cefepime + Meropenem | 7 | 8.5 |
| Total | 82 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas.
A pesar de carecer del dato de resistencia al Cefepime, éste fue indicado en el 63.4% de los pacientes como monoterapia o combinado con Aminoglucósidos, y el 28.1% de los casos se trató con Meropenem. El 8.5% de los pacientes recibieron previo al Meropenem tratamiento con Cefepime (que evidentemente no había sido satisfactorio el resultado, pues requirió de la posterior intervención terapéutica).
TABLA 10 Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem, según posología empleada y valoración de la misma. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Posología | Cefepime | Meropenem | ||||
| Nº | Adecuada | Inadecuada | Nº | Adecuada | Inadecuada | |
| 1 g/día | 17 | 17 | 0 | 3 | 3 | 0 |
| 1g c/12 horas | 31 | 31 | 0 | 2 | 2 | 0 |
| 1 g c/ 8 horas | 0 | 0 | 0 | 17 | 17 | 0 |
| 1 g c/6 horas | 0 | 0 | 0 | 5 | 0 | 5 |
| 2 g c/12 horas | 11 | 11 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 2 g c/8 horas | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 |
| TOTAL | 59 | 59 | 0 | 30 | 24 | 6 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas.
Los esquemas de dosis empleadas se muestran en
TABLA 11. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según duración del tratamiento. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Días de Tratamiento | Cefepime | Meropenem | ||
| Nº | % | Nº | % | |
| 7 días | 34 | 57.6 | 18 | 60 |
| 10 días | 14 | 23.7 | 4 | 13.3 |
| 14 días | 7 | 11.9 | 3 | 10 |
| 21 días | 4 | 6.8 | 1 | 3.3 |
| 30 días | 0 | 0 | 2 | 6.7 |
| Mas 30 días | 0 | 0 | 2 | 6.7 |
| Total | 59 | 100 | 30 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas.
TABLA 12. Distribución de los pacientes que recibieron tratamiento con Cefepime y Meropenem según tratamiento antimicrobiano previo, por grupo farmacológico. Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”. Ciudad Habana. 2006.
| Grupos farmacológicos | Nº | % |
| Cefalosporinas | 91 | 44.6 |
| Aminoglucósidos | 52 | 25.5 |
| Quinolonas | 26 | 12.8 |
| Metronidazol | 19 | 9.3 |
| Glicopéptidos | 9 | 4.4 |
| Penicilinas | 7 | 3.4 |
| TOTAL | 204 | 100 |
Fuente: Registro de casos del Comité de Antibióticos del Hospital 2006 y revisión de Historias Clínicas.
Es importante destacar que previo a la decisión de indicar Cefepime y Meropenem se administraron 204 tratamientos con otros antimicrobianos a razón de 2.5 tratamientos previos por paciente, esto aparece reflejado en
VI. Discusión
El uso de antimicrobianos aumenta constantemente. Según el CDC, en EEUU se realizan 150 millones de prescripciones de antibióticos anuales y se consumen más de 20 millones de kilos de antibióticos (
Durante el año 2006 en el Hospital Universitario “General Calixto García Iñiguez”, 7572 pacientes recibieron tratamientos antimicrobianos donde el 0.8% de los casos recibieron Cefepime y el 0.4% Meropenem, es decir a 82 pacientes se les indico: Cefepime, Meropenem o ambos. Realmente los % de utilización son bajos y esto nos complace pues estamos hablando de fármacos de última generación, con amplio espectro de actividad antimicrobiana, costosos, con bajo % de resistencia que deben reservarse para aquellas infecciones nosocomiales por gérmenes multirresistentes donde terapéuticas anteriores fracasaran.
Con relación a los datos obtenidos en cuanto a la edad y sexo de los pacientes que recibieron estos fármacos, no fueron significativos lo que concuerda con lo reportado en la literatura nacional e internacional (30, 34) donde queda claro que los factores que influyen en la aparición de sepsis nosocomiales son tres elementos importantes que están involucrados, debiendo mantenerlos presentes, sobre todo por sus características en las unidades de atención al grave, el primero es el uso indiscriminado de antimicrobianos de amplio espectro, en segundo lugar la violación por parte del personal del hospital de las normas básicas para el control de la infección, tales como el lavado de manos entre el contacto con los pacientes, así como no tener en cuenta las normas de asepsia y antisepsia ante el apremio de una urgencia y el tercero es el aumento cada vez mayor de pacientes inmunocomprometidos internados en el hospital, aunque no se debe olvidar que la edad del paciente es un elemento a tener en cuenta, a pesar de que no está totalmente definido el comienzo de la llamada senectud inmunológica, se sabe que los pacientes ancianos tienen disminuida sus defensas inmunológicas, lo cual favorece que los mismos sean más fácilmente afectados por un grupo mayor y más agresivo de gérmenes que los adultos jóvenes. (30)
La mayoría de las IIH son endémicas y se propagan continuamente, se presentan con mayor frecuencia en los servicios de Atención al Grave, aunque ninguna área del Hospital está exenta. A diferencia de los brotes epidémicos, en que las medidas a adoptar deben ser tomadas con rapidez, en las infecciones endémicas se requiere de una concertación de medidas de diversos grados de complejidad para enfrentarlas que, en general, precisan de tiempo, organización y recursos.
Dichas medidas se enmarcan dentro del programa de lucha contra esas infecciones, que constituyen la estrategia más útil para lograr su prevención y control, y que son llevadas a cabo a través de una estructura, el comité de prevención y control de las IIH, que aúna a toda la capacidad científica del hospital en función de esta labor (31). Nuestro trabajo guarda estrecha relación con lo antes expuesto ya que el predominio de estos pacientes en las salas cerradas, sobretodo Nefrología (básicamente pacientes sometidos a hemodiálisis) e infección del tracto urinario (ITU o UTI), estadísticamente significativo, es una consecuencia del problema.
Con relación a los diagnósticos para los cuales se administro el tratamiento con Cefepime y Meropenem el 65.9% portaban una sola enfermedad infecciosa grave con compromiso para la vida, pero el 34.1% de los pacientes tenían más de una enfermedad infecciosa debido a que la mayoría son pacientes politraumatizados o post-operados graves, que experimentan un síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SRIS) y obligan a inmediatas intervenciones invasivas con fines de diagnóstico terapéuticos, de modo tal que al violarse la integridad de la barrera mucocutánea defensiva, se impone acudir al monitoreo y apoyo vital orgánico “cruento,” que favorecen la colonización de agentes patógenos resistentes o la exacerbación de la virulencia de la flora gramnegativa endógena (32,33).
Aunque la neumonía nosocomial representa un porcentaje relativamente bajo de las infecciones intrahospitalarias (15%), es la patología con mayor mortalidad. La mortalidad bruta de la neumonía nosocomial oscila entre el 20 y 70%, y en
Según Polkm (35), la actual epidemia silente de neumonía nosocomial por gérmenes gramnegativos es inherente al “nuevo paciente” endeble y sustentado por el avance tecnológico de la terapia sustitutiva en la UTI. Aun así, la evolución de estas infecciones revela que ante tantos avances científicos “comprometedores”, el médico contribuirá a controlarlas categóricamente y a reducir sus tasas de morbilidad solamente con la aplicación estricta de sabias medidas imperecederas, que van desde el lavado de las manos hasta una acertada decisión al valorar el riesgo/beneficio de cualquier proceder invasivo a utilizar, incluidas todas sus implicaciones higiénico-epidemiológicas.
Otro tipo de sepsis a analizar, es la sepsis por cuerpo extraño (bacteriemias asociadas a catéter), en pacientes del servicio de Nefrología con Insuficiencia Renal Crónica, que se les realiza hemodiálisis (18.4%), resultado mayor que el reportado por la literatura (13.2%) (34), el cual se debió a la aparición de una cepa de Pseudomona Aeruginosa multirresistente sobretodo a
Las infecciones de
Las sepsis de piel que motivaron la utilización de los fármacos del estudio fueron ulceras por presión en pacientes politraumatizados cuadripléjicos donde la etiología fue polimicrobiana y los gérmenes más frecuentes que encontramos fueron Staphylococcus aureus, , Enterobacterias, Pseudomonas. Con implicación sistémica extensas y graves resistentes a cefalosporinas de 3ra. Generación, y quinolonas (42, 43).
La piedra angular del tratamiento antimicrobiano consiste en la identificación del gérmen causante de la sepsis observada y la determinación de su susceptibilidad antimicrobiana. Es necesario apoyarse estrechamente con el estudio microbiológico que, junto a los elementos de análisis previo, permitan seleccionar la manera más efectiva de lograr la identificación del agente patógeno. Usualmente se realiza esta labor a través de cultivos bacterianos del medio en el cual se espera encontrar el germen causante de la sepsis. (44)
La sensibilidad in vitro no siempre se corresponde con la sensibilidad in vivo, Por tal razón la utilidad del antibiograma más bien radica en la definición de cuál es el antibiótico que no debemos usar, pues se pone en evidencia su resistencia. La selección del antimicrobiano a utilizar debe llevar un análisis más amplio (14).
Factores como la administración previa de antibióticos, el tiempo de hospitalización y la presencia de comorbilidades pueden influir en la probabilidad de aislar un microorganismo en particular (34).
En nuestro estudio el 30.5% de los pacientes fueron tratados de forma empírica, sin la identificación del germen o los gérmenes en ningún momento del tratamiento, lo cual no quiere decir que al inicio de cuadro séptico se realice de esta manera pues es conocido y reportado por la literatura que el “retraso” o la “administración inadecuada” del antibiótico en las sepsis nosocomiales se asocia a un incremento significativo de la mortalidad (47).
En el 69.5% de los pacientes si se uso la microbiología, aislándose en un 36.6 % un solo germen y en 32.9% aislamientos polimicrobianos, donde predominó la aparición de Pseudomona como principal gérmen identificado en un 33.7%, seguido de Proteus, Staphylococcus aureus, Acinetobacter, Citrobacter y E. Coli dentro de los más relevantes, esto se corresponde con lo reportado en la literatura como los gérmenes más frecuentes causantes de sepsis nosocomiales. (47)
Los pacientes que presentaron más de tres gérmenes estuvieron dados por: Caso 1: Pseudomona más Acinetobacter más Proteus más Serratia, Caso 2: Pseudomona más Acinetobacter más Citrobacter más Staphylococcus aureus, caso 3: Proteus más Acinetobacter más Klebsiella más Providencia más Serratia más Pantoea a.
Se demuestra entonces en nuestro estudio como la Pseudomona aeruginosa es un microorganismo de gran importancia, Se reconoce una mortalidad atribuible superior al 10% (45) incluso con tratamiento adecuado y prolongado. Los factores asociados con mayor posibilidad de aislamiento son: enfermedad pulmonar crónica (bronquiectasias, EPOC); exposición previa a antibióticos, ventilación mecánica por más de 7 días y el aislamiento previo del microorganismo como infección y/o colonización (45, 46 ,47). El agua del grifo es un reservorio común a tener presente en epidemias [47],
El SARM debe sospecharse en pacientes con enfermedad pulmonar previa, corticoides, VM prolongada y sobre todo, en aquéllos que han tenido exposición previa a antibióticos (45). La importancia de su reconocimiento y tratamiento radica en que el SARM es la segunda causa de muerte por NAV. La bacteriemia y el shock séptico son tres veces más frecuentes en la neumonía, mientras que la mortalidad es 20 veces mayor que la registrada en los episodios de NAV causados por SASM (46)
Acinetobacter, su adquisición es exógena, y cuando se presenta como causante de NAV precoz se asocia con mal manejo de la vía aérea y alta presión de colonización. A pesar de la elevada resistencia a múltiples antibióticos, su impacto sobre la mortalidad es marginal si es tratado adecuadamente (39).
En muchas unidades de atención al grave, los problemas fundamentales están asociados con la emergencia de patógenos multirresistentes. Definiéndose como multidrogorresistentes aquellos microorganismos que son resistentes a una o más clases de agentes antimicrobianos. (47)
En nuestro estudio no se pudo constatar el patrón de sensibilidad al Cefepime pues nuestro departamento de Microbiología carece de estos discos de sensibilidad, por lo cual obligo al uso del mismo solo con la identificación del germen e infiriendo que por su poca utilización y básicamente en los servicios cerrados el porcentaje de resistencia seria bajo.
El patrón de resistencia para Meropenem oscilo entre 2.1% para Proteus hasta 7.1%para Pseudomona, porcientos realmente bajos pero no despreciables, pues como hemos comentado a lo largo de nuestro trabajo si se usara de forma irracional rápidamente se elevarían (37).
Si nos preocupa el elevado porcentaje de resistencia de los gérmenes aislados en los pacientes del estudio al Ceftriaxone, donde todos los gérmenes excepto la Escherichia coli en un 37.5% tenían una resistencia mayor al 50%, similar situación con la ceftazidima en la que todos los gérmenes muestran un patrón de resistencia mayor del 50%, obviamente esto trae consigo fracasos de terapéuticos anteriores y utilización de fármacos más eficaces y de mayor espectro como el Cefepime y Meropenem. La mayoría de los autores coincide en que la etiología de las Infecciones Intrahospitalarias es muy variada y está en dependencia del hospital, la unidad, así como el tipo de paciente (18).
En cuanto a la elección del antibiótico debe estar relacionada con la institución y con las particularidades del paciente. En nuestro estudio consideramos que se procedió de manera adecuada y oportuna a la hora de administrar estos tratamientos, pues en primer lugar las indicaciones para las cuales fueron prescritas ya comentadas con anterioridad se encuentran descritas en nuestro Patrón de Referencia cito en el Formulario Nacional de Medicamentos del año 2006. (27). Además se contó en el 69.5 % de los casos de la identificación del germen y su sensibilidad a los fármacos.
La literatura consultada (34) recomienda iniciar la terapia empírica con antibióticos de amplio espectro para pacientes con sospecha de Infecciones Intrahospitalarias, y luego realizar una reevaluación del plan antibiótico de acuerdo a los resultados de microbiología, enfatizando la necesidad de realizar desescalamientos del espectro cuando esto sea posible a fin de reducir la presión de selección
Es difícil decidir la opción inicial en pacientes que recibieron antibióticos previos. Un nuevo agente antibiótico puede tener mecanismos cruzados de resistencia con antibióticos previos. Es probable que los pacientes que han recibido beta-lactámicos hayan desarrollado resistencia a esos agentes, por lo cual un carbapenem puede ser una buena opción de inicio. Si en cambio, el paciente recibió este grupo de antibiótico (carbapenem), las fluoroquinolonas (p.ej: ciprofloxacina) pueden ser empleadas como opción de cambio. Sin embargo, si el paciente recibió quinolonas, los carbapenem no se deben emplear, por la posibilidad de resistencia cruzada (37).
En los pacientes críticos resulta también de mucha importancia, administrar la dosis correcta del antibiótico. El estado de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que desencadena la sepsis, junto al elevado aporte de fluidos (necesarios para la estabilización hemodinámica) y el empleo de VM, se asocian a un incremento en el volumen de distribución que puede ser superior al 50% [37). Como resultado de ello, tanto la concentración pico como la vida media de los antibióticos disminuyen respecto de los valores esperados en pacientes no críticos [37). La principal causa de aparición de resistencia de los patógenos y de fallo en la terapéutica es la utilización de dosis subóptimas de antibiótico (37). En nuestro estudio 20 pacientes recibieron dosis de
Sin embargo, adecuar la dosis no asegura que el agente logre la concentración adecuada en todos los tejidos. La pobre penetración de los antibióticos en tejidos infectados se asocia a fracaso terapéutico. (15, 16,17)
La duración del tratamiento es un tema debatido ampliamente, con poco nivel de evidencia científica y con recomendaciones que surgen del consenso de expertos. Las guías de antimicrobianos (15,16) recomiendan una duración variable del tratamiento según el microorganismo que se considere, entre 7-14 días para SASM y Haemophilus influenzae, mientras que para P. aeruginosa, Acinetobacter spp. o neumonía necrotizante por Gram negativos ese período se extiende hasta 21 días. Se han utilizado cursos más cortos de antibióticos con la finalidad de reducir la utilización de antibiótico, disminuir los costos y evitar la aparición de resistencias Por otra parte, se emplean periodos prolongados para intentar evitar la recurrencia de los episodios de NAV. Sin embargo, esta actitud selecciona cepas resistentes, incrementa el riesgo de efectos adversos y por supuesto los costos, sin prevenir las recurrencias [45].
Suele haber falta de consenso entre los expertos porque está sujeta a múltiples factores, por lo que las sugerencias acerca del tema son empíricas (15). No obstante, en determinadas infecciones la duración del tratamiento está bien establecida, como en la endocarditis bacteriana y osteomielitis, con una duración de la antibioticoterapia de
En otros tipos de sepsis es difícil definir la duración del tratamiento, ya que en este proceso intervienen factores disímiles, propios cada paciente, como el estado del sistema inmunológico, inoculación, severidad de la sepsis, tipo de germen infectante, etc.(37). Por tanto, es la evolución clínica la que definirá la duración de la Antibioticoterapia.
Atendiendo a lo comentado en la literatura muestro trabajo mostró que 57.6% de los casos con Cefepime y 60% de los casos con meropenem se utilizo el tratamiento por 7 días, aspecto a favor de reducir la utilización de antibiótico, disminuir los costos y evitar la aparición de resistencias (37). En cuatro pacientes se extendió el tratamiento específicamente de Meropenem a 30 días y más, hasta 6 semanas esto se correspondió con casos de endocarditis bacteriana y shock séptico.
Es importante destacar que nuestros pacientes recibieron 2.5 veces tratamiento previo Antimicrobiano, para después requerir Cefepime y meropenem, Los fármacos más utilizados fueron la cefalosporinas sobretodo 3ª generación (ceftriaxona, ceftazidima) que si recordamos los porcentajes de resistencia de los gérmenes para estos fármacos explica por sí solo la necesidad de un nuevo tratamiento, en segundo lugar también se usaron aminoglucósidos específicamente amikacina, la cual ha mostrado un patrón de resistencia no tan elevado, y en menos cuantía Quinolonas, Metronidazol y glicopéptidos. .
Todos los autores coinciden en que el tratamiento de pacientes gravemente enfermos debe ser EV, debido a la necesidad de obtener lo más pronto posible
El uso de la vía venosa está indicado en pacientes que tienen un compromiso vascular importante, el cual no garantiza la absorción y distribución del medicamento a través de otra vía, como ocurre con pacientes diabéticos, pacientes en estados de shock, insuficiencia cardiaca, etc. Todos nuestros pacientes del estudio fueron tratados con esta vía. (49)
Por último y teniendo en cuenta todos los elementos para valorar si los tratamientos impuestos fueron adecuados o no (ANEXO 4), consideramos que
Conclusiones
Hubo franco predominio de pacientes provenientes de salas cerradas entre los tratados con Cefepime y Meropenem, aunque no se encontró diferencia significativa entre el número de pacientes masculinos o femeninos ni entre edades anteriores a 60 años y adultos mayores en los mismos. Todos los pacientes fueron portadores de sepsis nosocomiales, y las dos terceras partes de ellos presentaron una sola enfermedad. Las sepsis más frecuentes fueron las respiratorias, las hematógenas y las intraabdominales.
Casi la tercera parte de los pacientes tratados con estos antibióticos recibieron tratamiento sin estudio microbiológico y al no contar con discos de sensibilidad para el Cefepime, se desconoce el patrón de resistencia al mismo.
El Cefepime fue indicado casi en las dos terceras partes de los pacientes –en monoterapia o con Aminoglucósidos-, mientras que aproximadamente uno de cada cinco casos se trató con Meropenem. Menos de la décima parte de los pacientes recibieron tratamiento con Cefepime antes del Meropenem. La mayoría de los tratamientos fueron evaluados según dosis utilizadas como adecuados y más de la mitad de los pacientes se trataron sólo por 7 días. Previamente a la administración del Cefepime o el Meropenem se administraron casi tres tratamientos antibióticos en promedio a los pacientes, indicándose cefalosporinas casi en la mitad de los casos y aminoglucósidos en uno de cada cuatro pacientes.
Recomendaciones
Informar, analizar y discutir los resultados de esta Tesis con las autoridades y especialistas del Hospital sobre todo de las unidades de atención al grave, para diseñar pautas iniciales de tratamiento, en base a la información obtenida y readecuar las Políticas de Antimicrobianos.
Elevar la capacitación de nuestros especialistas en este tema en particular para lograr un Uso Racional de estos Medicamentos.
Ver anexos, gráficos, tablas y bibliografía en :
¿Se utilizó de forma razonable Cefepime y Meropenem en el Hospital Calixto García durante el 2006? Parte 2.