La anemia drepanocítica, anemia de células falciformes, hemoglobinopatía S o sickle hemoglobin se denomina así por la característica forma de hoz (sickle en inglés) que adoptan los eritrocitos cuando disminuye su oxigenación.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes y características son las crisis vasooclusivas (CVO) que precipitan episodios agudos de dolor y llevan, en última instancia, a fallo orgánico y muerte.
La anemia drepanocítica, anemia de células falciformes,hemoglobinopatía S o sickle hemoglobin se denomina así por la característica forma de hoz (sickle en inglés) que adoptan los eritrocitos cuando disminuye su oxigenación. (2)
Las manifestaciones clínicas más frecuentes y características son las crisis vasooclusivas (CVO) que precipitan episodios agudos de dolor y llevan, en última instancia, a fallo orgánico y muerte. (19)
El estado heterocigoto para la anemia drepanocítica parece conferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnóstico de anemia drepanocítica en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificación de la Hb por técnicas electroforéticas, cromatográficas o por espectrometría de masas, aunque otras técnicas más sencillas permiten sospechar su existencia, como la inducción de la falciformación o el estudio de la solubilidad en un tampón fosfato. (1) (2)
Objetivos
Realizar una breve descripción y valorar la importancia de los factores que intervienen en el desarrollo de las crisis vasooclusivas de la anemia drepanocítica y de sus repercusiones sistémicas.
Desarrollo
Epidemiología
La anemia drepanocítica es la enfermedad hematológica hereditaria más común en el hombre. (1)
La mayor incidencia de anemia drepanocítica corresponde a África tropical, donde hasta un 45% de la población es portadora de la mutación. El gen Beta S presenta tres haplotipos prevalentes: Benin, Senegal y Bantú, presentes también en la población negra de Estados Unidos y Jamaica. Los haplotipos Benin y Senegal son también prevalentes en la población norte de África y litoral mediterráneo, en especial, Grecia; Italia y parte de la Península Ibérica, lo que pone de manifiesto la expansión de población africana en estas áreas de raza blanca. En América Latina y Caribe 1 de cada 100 individuos de raza negra es portador del gen Beta y en Estados Unidos la incidencia de la anemia drepanocítica es de aproximadamente 1 de cada 700 nacimiento. (2)
Hemoglobina S
La Hb S difiere de la Hb A sólo en un aminoácido de la cadena Beta, en la cual la sexta posición, normalmente ocupada por ácido glutámico, es sustituida por valina. La alteración produce una marcada inestabilidad de la Hb, especialmente en su forma desoxigenada, que tiende a polimerizarse y precipitar. (31)
Las soluciones de Hb S libres de células sufren gran disminución de la solubilidad y aumento de la viscosidad cuando se desoxigenan. Si la concentración de Hb S en esas soluciones o en glóbulos rojos se aproxima a 30 g/dl se forma un gel semisólido. Este contiene partículas naviculares rígidas y pequeñas que polarizan la luz. Se trata de cristales líquidos neumáticos denominados tacoides. (1)
Estructura del polímero de HbS
Se dedujo a partir de microscopia electrónica. Es helicoidal y consta de 14 a 16 tetrámeros en cada estrato. Los puentes entre las cadenas incluyen fuerzas hidrófobas y electroestáticas. De 22 histidilos superficiales de la desoxi-Hb S, 7 tienen valores de pK distintos que de los de la Hb A. (1) (2) (3)
Desencadenantes fisiológicos de la polimerización.
Oxigeno
Las formas modificadas de la molécula Hb S no se agregan y de hecho, se excluyen del polímero. Durante la desoxigenación la afinidad por el oxígeno declina y la desoxi-Hb S se estabiliza. La acción del 2,3 DPG y el pH depende sobre todo de su influencia en la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. El incremento del 2,3 DFG la aumenta y favorece la gelificación. El descenso del pH la reduce por el efecto de Bohr y eleva así el monto de desoxi-Hb S a cualquier tensión de oxígeno dada. Sin embargo, aun en ausencia de oxígeno, el pH bajo promueve la polimerización, sugiriendo que su participación en la drepanocitosis no se explica por el efecto de Bohr. (1) (31)
Concentración de Hb S
Esta guarda correlación positiva con la gelificación. En condiciones de laboratorio habituales la polimerización tiene lugar a niveles de desoxi-Hb S superiores a 20,8 g/dl. Como la concentración media suele ser mayor de 30 g/dl, la gelificación intracelular de Hb S es una consecuencia previsible de la desoxigenación. Este fenómeno constituye la base de las pruebas de concentración gelificadora mínima y de solubilidad en equilibrio. (1)
Temperatura
Cuando se alcanza una temperatura crítica, los geles de desoxi-Hb S se disuelven. Como los valores requeridos son inferiores a los fisiológicos, la relevancia de este proceso es limitada. El calentamiento gradual de las soluciones de desoxi-Hb S permite estudiar la cinética de la polimerizacíón. (1)
Otras hemoglobinas
El impacto de otras hemoglobinas es variable. Las Hb A y F inhiben la polimerización. Cuando se desoxigenan ingresan en el polímero con más dificultad que la desoxi-Hb S y demoranla gelificación por dilución. Los homocigotas para Hb S revelan manifestaciones más que serias que los dobles heterocigotas para las Hb S y C. (1)
Factores determinantes de las CVO intrínsecos a los eritrocitos drepanocíticos
Los eritrocitos en la anemia drepanocítica tienen menos agua y una mayor concentración corpuscular media de hemoglobina (MCHC) que eritrocitos normales. (24)
Se caracterizan por presentar una viscosidad interna aumentada y menor capacidad de deformación. (24) Los siguientes factores condicionan de modo directo tales alteraciones:
Cantidad de polímero S presente
La solubilidad de la desoxi-Hb S es de 17 g/100 ml, cifra mucho menor a los 34 g/100 ml habituales dentro de los eritrocitos drepanocíticos. (3)
Con la desoxigenación, la desoxi-Hb S se sobresatura, adhiere y polimeriza rápidamente y sufre un retraso desde la agregación nuclear hasta la formación de polímeros que es inversamente proporcional a la trigésima potencia de la concentración de desoxi-Hb S. Los polímeros resultantes proporcionan núcleos adicionales para la formación de otros polímeros. (3)
Los eritrocitos drepanocíticos tienen un menor contenido de agua, mayor MCHC, fuerte tendencia a la polimerización y persistencia de polímeros de Hb S cuando varía la tensión de oxígeno arterial.(3)
El incremento de la MCHC se correlaciona con un aumento de la viscosidad intraeritrocitaria. Probablemente disminuya la cantidad de agua libre intracelular. (24)
El incremento de la viscosidad es más acentuado y rápido cuando la desoxigenación es repentina que cuando es gradual. (25)
Deshidratación de eritrocitos anemia drepanocítica
Durante la polimerización se forman cuerpos tacoides de desoxi-Hb S que se acompaña de la formación de sustancias oxidantes (ion superoóxido, peróxido de hidrógeno y radicales libres) que alteran la estructura de la membrana (modificación de la composición y distribución de los fosfolípidos en la bicapa) y producen alteración en el flujo de iones y agua. (3)
Hay un incremento del calcio citoplasmático que activa a los canales de potasio inducidos por calcio (efecto Gardos). (26) La salida de potasio mediada por el efecto Gardos reduce el pH intracelular y de esta forma activa la regulación de volumen a través del potasio y cloro, que a su vez extraen más agua y potasio de las células. (26) (3) (27) (6) (32)
La bomba sodio y potasio, al intentar restablecer las alteraciones en la homeostasis catiónica que produce la fuga pasiva de cationes inducida por la desoxigenación, agota las células de cationes monovalentes debido a que salen tres iones de sodio por cada dos iones de potasio que entran. (3) Hay por lo tanto un incremento en el flujo de sodio y potasio con ganancia neta de sodio y perdida de potasio, reducción del volumen y aumento de la viscosidad intracelular debido a la mayor pérdida de agua. (28) (32)
Interacciones entre la Hb S intracelular y membrana celular del eritrocito drepanocítico
La membrana celular del eritrocito drepanocítico contribuye por sí misma a aumentar la viscosidad intracelular. (24) El decremento de la flexibilidad refleja cambios en la membrana celular. (28)
La afinidad entre la Hb S con la membrana del eritrocito es mayor que la de la Hb A. (28)
Los cuerpos tacoides promueven el agrupamiento de la proteína de banda 3, de las glicoproteínas, y de la espectrina y ankirina.Se produce una pérdida de la bicapa lípida. (28)
También se ha observado distribución asimétrica de los fosfolípidos entre las dos hemicapas lipídicas y debilidad entre las uniones de proteínas estructurales de la membrana con el citoesqueleto. (28)
Estas alteraciones se correlacionan con un incremento en la rigidez y menor deformabilidad de los eritrocitos drepanocíticos. (29)
La hoja externa de la capa lipídica es más rica en fosfadiletanolamina y contiene fosfatidilserina. Este hecho se compensa por desplazamientode la fosfadilcolina de la hoja externa a la interna. Esta redisposición de los aminofosfolípidos podría ser importante en la patogenia de la oclusión microvascular porque la fosfatidilserina proporciona una superficie catalítica para la fijación de los factores de la coagulación y acelera así el tiempo de coagulación. Los eritrocitos Hb S poseen y generan niveles elevados de malonildialdehído (MDA). Este derivado de la peroxidación de los lípidos reviste particular interés porque podría crear ligaduras cruzadas entre las proteínas y/o los aminofosfolípidos. (1)
Factores determinantes de las CVO extrínsecos a los eritrocitos drepanocíticos
Incremento de la viscosidad plasmática
El plasma presenta un comportamiento reológico de tipo newtoniano o sea que la relación shear stress-shear rate es lineal y queda definido por el valor de la viscosidad.(17)
Los pacientes con este tipo de hemoglobinopatía presentan un valor de viscosidad plasmática mayor a valores de shear rate comprendidos entre los 10-2 y 102 sec-1 y concentración plasmática de proteínas que sujetos normales. (16)
La alta concentración de proteínas plasmáticas resultan primariamente de los niveles elevados de gammaglobulinas. (16)
Se detectan también aumentos de globulinas alfa2, beta1 y beta2. Aisladamente, no constituyen aumentos estadísticamente significativos comparándolas con las concentraciones en individuos normales, pero sí pueden serlo en conjunto con el aumento de las gammaglobulinas. (16)
Al ser anemia depanocítica una enfermedad inflamatoria crónica cursa con niveles normales de fibrinógeno, aumento de las globulinas y valores normales o disminuidos de albúmina. (17) (14)
Existe un aumento significativo de IgG1 e IgG2 en los pacientes con antecedentes de complicaciones clínicas en el último año como así también de IgG1, IgG2 y IgG4 durante las crisis vasooclusivas. (23)
Expresión aumentada del Factor Tisular
El sistema de coagulación sanguínea establece un delicado balance entre las funciones procoagulantes y anticoagulantes de la sangre y la pared de los vasos. (7)
Constituye el punto de inicio de la vía extrínseca. Tiene lugar cuando la activación del factor X se produce por el FVIIa, que ha sido activado por el factor tisular. (8)
En pacientes con anemia drepanocítica está anormalmente expresado el factor tisular. Se observó expresado en el 66±13% de los pacientes con anemia drepanocítica fuera del período de crisis, en el 83±19% de los pacientes cursando las crisis vasooclusivas y solo en el 10±13% de los controles normales. (7)
Figura. 3. La mayoría de los donantes normales no muestran positividad para el Factor Tisular. Al menos el 50% de los pacientes con anemia drepanocítica en estado estable son positivos. El porcentaje de positividad en significativamente más alto en pacientes que están cursando las crisis vasooclusivas. (7)
Mientras que el estímulo específico para la expresión del Factor Tisular en la anemia drepanocítica no ha sido identificado, posiblemente sustancias tales como IL-1, TNF, LPS y trombina que están elevadas crónicamente jueguen un rol importante. (7)
Incremento de la producción de radicales libres
Durante los períodos de reperfusión hay un incremento de la producción de moléculas oxidantes tales como O2-, H2O2, -OH. Estos compuestos llevan a la activación de segundos mensajeros como el factor nuclear kB, resultando en una regulación positiva de las moléculas de adhesión endotelial. (15)
Las moléculas de adhesión, tales como VCAM-1 e ICAM-1, facilitan la unión de los eritrocitos drepanocíticos y leucocitos al endotelio vascular. Pueden jugar un rol en el desarrollo de las crisis vasooclusivas. (15)
Figura 4. Mecanismos de producción de radicales libres en eritrocitos drepanocítcos. En los eritrocitos drepanocíticos hay un deficit de superóxido dismutasa lo que lleva a incrementos de la producción de O2-, H2O2 y glutation oxidado. (15)
Expresión aumentada de endotelina-1
La endotelina-1 es un poderoso agente vasoconstrictor liberado por células endoteliales. La endotelina-1 es rápidamente depurado de la circulación pero tiene un largo efecto en el tono vascular. (8) (9)
Factores tales como trombina, TGFbeta, shear stress e hipoxia aumentan los niveles de endotelina-1. (9)
Los eritrocitos luego del proceso de drepanocitosis aumentan la transcripción del gen de la preproendotelina-1. (9)
Figura 5. Eritrocitos luego del proceso de drepanocitosis inducen la secreción de endotelina-1 en cultivos de células endoteliales. (9)
El contacto físico entre los eritrocitos drepanocíticos con las células endoteliales no es requerido para la regulación del gen endotelina-1. La generación de radicales libres, incluyendo la excesiva formación de radicales hidroxilos inducidos por la autooxidación espontánea del hierro de los eritrocitos drepanocíticos pueden, teóricamente, afectar al endotelio a distancia. (9)
La producción endógena de óxido nítrico regula de manera negativa la transcripción del gen de la endotelina-1. (9)
Defectos en las acciones y biodisponibilidad del óxido nítrico.
Entre las más importantes de las múltiples acciones biológicas del óxido nítrico en el aparato cardiovascular son la estimulación de la vasodilatación e inhibición de las adhesión celular vascular y agregación. (10) (12)
Se reconoce a la anemia drepanocítica como una enfermedad inflamatoria crónica en la cual los episodios repetidos de crisis vasooclusivas puede deberse también a defectos en las acciones del óxido nítrico. (10)
En la anemia drepanocítica la producción local de óxido nítrico está aumentada no así sus efectos. (10)
Dentro de la causas posibles se encuentran: incrementos de los niveles circulantes de citocinas, regulación en alza de moléculas de adhesión y aparición de macrófagos y linfocitos activados que resultan en el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno que junto a un aumento en la producción de xantino oxidasa provocan un aumento del consumo de NO dentro de las células endoteliales. (10) (14)
Figura 6. Mecanismos por el cual los radicales libres alteran la biodisponibilidad y actividad endotelial del óxido nítrico. (15)
Compromiso de la vasodilatación mediada por el shear stress.
El shear stress, que refleja las fuerzas mecánicas ejercidas por la sangre sobre las células endoteliales, es un importante estímulo fisiológico para la actividad de la óxido nítrico sintetasa y para la liberación del óxido nítrico del endotelio. (11) (12)
El compromiso de dicho mecanismo puede llevar a un incremento de la resistencia vascular y en consecuencia presión sanguínea elevada. (12)
En la anemia drepanocítica, el volumen minuto aumentado y el incremento relativo de la viscosidad plasmática contribuyen a incrementar el shear stress. (11)
El aumento agudo o crónico del shear stress en grandes y pequeñas arterias provoca un ajuste en el calibre del vaso sanguíneo para retornar el shear stress a valores basales. (11)
La falla en el ajuste del diámetro de los vasos sanguíneos para adaptarse a condiciones reológicas de la anemia drepanocítica, puede favorecer las interacciones entre los eritrocitos drepanocíticos y la pared endotelial y en consecuencia precipitar las crisis vasooclusivas. (11)
El aumento del shear stress en esta enfermedad produce una liberación insuficiente de óxido nítrico lo que ocasiona una menor relajación de las células musculares lisas, mayor agregación plaquetaria y expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1. (11) (13).
Interacciones adhesivas entres eritrocitos drepanocíticos con el endotelio
Hay una fuerte correlación entre la adhesividad de los eritrocitos drepanocítcios con las células endoteliales y severidad de las crisis vasooclusivas. (19)
Dichas interacciones son mas acentuadas en áreas vasculares caracterizadas por flujos sanguíneos con bajo shear rate (< 1 dyn/cm2) tales como las vénulas postcapilares. (19)
La expresión de moléculas de adhesión en el endotelio vascular es consecuencia no solo de la membrana de los eritrocitos sino también del ambiente en el cual se hallan los mismos. (19) (33)
Las moléculas VCAM-1 e ICAM-1 son las mas características que se expresan en esta enfermedad. (15) (34)
Figura 6.Mecanismos identificados por los cuales los eritrocitos Hb S se adhieren a las células endoteliales. FB, fibrinógeno; Fc-R, receptor Fc; FN, fibronectina; LM, laminina; Ig, inmunoglobulina; TSP, trombospondina; VCAM, molécula de adhesión vascular. (19)
Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio vascular
Al igual que lo que sucede con los eritrocitos drepanocíticos, los leucocitos muestran mayor tendencia a adherirse al endotelio vascular en sitios con bajo shear rate. (20) (19)
Hay un aumento del TNF-α que produce una mayor expresión de las selectinas P y E que no sólo permiten la unión de los leucocitos al endotelio sino también a los eritrocitos drepanocíticos. Por lo tanto tiene un papel importante en el desarrollo de las crisis vasooclusivas. (20) (33)
Se ha demostrado que la leucocitosis se correlaciona con un aumento en la morbimortalidad en pacientes con anemia drepanocítica. (20)
Agregación plaquetaria inducida por el aumento shear stress
En presencia de shear stress elevado de la anemia drepanocítica, los eritrocitos drepanocíticos desplazan a las plaquetas hacia la periferia al mismo tiempo que aumenta la presencia de ADP que, a su vez, favorece el depósito y la agregación plaquetaria. En presencia de una lesión profunda y extensa, el depósito plaquetario continúa aumentando en forma proporcional con el shear stress. (22)
La presencia de una lesión arterial aguda se asocia con vasoconstricción, existiendo una relación directa entre la misma y la cuantía del trombo plaquetario , lo cual incrementa la velocidad sanguínea y, en consecuencia, el shear stress, creándose un círculo vicioso. (22)
Las plaquetas también mayor expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1, ICAM-1 entre otras. (21)
También se produce un aumento de la expresión del factor plaquetario 3 y de la retención plaquetaria a las perlas de vidrio. (23)
Estado protrombótico
Hay un aumento en algunos pacientes de la concentración plasmática de fibrinógeno, factor VII, actividad del sistema fibrinolítico, acortamiento del tiempo de trombina y aumento de liberación de serotonina. (23)
Estas alteraciones, junto a los trastornos plaquetarios, reflejan una predisposición a los fenómenos trombóticos, podrían tener importancia en el desencadenamiento de las crisis vasooclusivas y también valor pronóstico, ya que son más acentuadas en los enfermos más sintomáticos. (23)
Comportamiento reológico de los eritrocitos drepanocíticos
El cuadro clínico de la anemia drepanocítica guarda relación directa o indirecta con el incremento de la viscosidad sanguínea. La influencia de la rigidez de la membrana, la polimerización de la hemoglobina y el ascenso de la hemoglobina intracelular en la modificación del flujo dependen en parte del método de estudio y las propiedades reológicas y mecánicas de los eritrocitos drepanocíticos. (1)
En condiciones de gran estrés, la mayor viscosidad intercelular parece determinar la conducta reológica de los eritrocitos con drepanocitosis irreversible, mientras que en caso contrario la rigidez de la membrana adquiere mayor relevancia. En circunstancias fisiológicas el aumento de la viscosidad se debe sobre todo a la deshidratación celular. La deformabilidad de los eritrocitos con drepanocitosis irreversible establecida mediante ectacitometría puede corregirse por hidratación osmótica hasta normalizar la CHCM. La rigidez de la membrana de los eritrocitos drepanocítocos oxigenados también puede revertirse por reemplazo de la Hb S por la Hb A, de manera que la interacción de la Hb S con la membrana parece ser importante. El incremento de la cantidad de la resistencia vascular periférica es proporcional a la cantidad de magnitud de la desoxigenación y la densidad de las células Hb S. (1) (24)
Las propiedades reológicas de los eritrocitos que contienen polímeros de Hb S a saturaciones de oxígeno arteriales pueden afectar la perfusión microvascular antes del desarrollo de cambios morfológicos. (1)
Cerca de la tercera parte de los eritrocitos Hb S experimenta hemólisis intravascular y los macrófagos retiran de la circulación a los dos tercios restantes. Se piensa que la hemólisis intravascular se debe al desprendimiento de microfilamentos durante la reversión de la drepanocitosis y la destrucción de los eritrocitos drepanocíticos sometidos a estrés, como ocurre durante el ejercicio. La base de la remoción extravascular acelerada es incierta. Si la función esplénica estuviera preservada, la configuración anormal y la mayor rigidez serían menos importantes. (1)
Varios factores se vinculan con la tasa de hemólisis. El más destacado es la cantidad relativa de eritrocitoscon drepanocitosis irreversible. El grado de formación de polímeros que se calcula a partir de la CHCM, y la proporción de fracciones hemoglobínicas también se correlacionan con la gravedad de la destrucción. El nexo entre la hemólisis y la adherencia de los eritrocitos drepanocíticos a los macrófagos es muy interesante. Este proceso, a su vez, se asocia a mayor fagocitosis. Como ya se dijo, la eritrofagocitosis se inhibe en parte por bloqueo de los receptores Fc, sugiriendo mediación inmunológica. Esta hipótesis está avalada además por el hallazgo de aumento de la IgG en los eritrocitos drepanocíticos. Los autoanticuerpos se unen sobre todo a las células densas con sobrevida muy limitada. Este fenómeno recuerda al mecanismo de reconocimiento de los eritrocitos seniles por parte de los macrófagos, señalando que la lesión de la membrana de los eritrocitos drepanocíticos podría involucrar la expresión prematura de un “antígeno de senectud”. La mayor generación de subproductos de la peroxidación de los lípidos podría ser responsables de la exposición anticipada de antígenos crípticos. (1)
Fisiopatología de las crisis vasooclusivas
Las crisis vasooclusivas tienen un origen multifactorial y en su aparición pueden intervenir factores tan diferentes como la polimerización de la desoxi-Hb S, la pérdida de la deformabilidad, y aumento de viscosidad sanguínea, la mayor adherencia al endotelio vascular y activación de la hemostasia, variaciones de la tonicidad vascular, efectos directos de los granulocitos o plaquetas y también la presencia de factores facilitadores del entorno ambiental. (2)
De todos ellos, no obstante, el que parece más importante es la mayor adherencia de los eritrocitos drepanocíticos al endotelio vascular. Este proceso puede ser desencadenado por una infección o inflamación, con activación de granulocitos o plaquetas. Ambas activaciones, por mecanismos diferentes, pero convergentes, aumentan la adhesión de los eritrocitos al endotelio vascular y junto a la disminución de la deformabilidad, facilitan la obstrucción vascular y con ello las crisis vasooclusivas. (2)
La vasooclusión constituye un factor local que amplifica por efecto de la hipoxia local el proceso de falciformación y enlentecimiento de la circulación sanguínea local. (2)
Figura 7. Esquema de la fisiopatología de los eritrocitos drepanocíticos. (3)
Manifestaciones sistémicas
El cuadro clínico de la enfermedad por anemia drepanocítica es muy variable entre los distintos genotipos de la enfermedad, ya que se han encontrado pacientes asintomático aun dentro del genotipo más grave, mientras que las complicaciones incapacitan a otros. (3)
Por lo general la variante homocigota (HbSS) es sintomática y la heterocigota (HbAS) es asintomática. (2) La mayor parte de los órganos y encuentran sujetos a oclusión vascular lo que ocasiona falla orgánica múltiple aguda y crónica. (4)
Figura 8. Fisiopatología de los eritrocitos drepanocíticos y compromiso sistémico. (4)
Lesiones agudas
Crisis vasooclusivas: Estos episodios abarcan varios síndromes recurrentes y en ocasiones catastróficos. Las manifestaciones clínicas comienzan en forma súbita y se atribuyen a obstrucción de la microcirculación por drepanocitosis intravascular. (1) Las crisis vasooclusivas se manifiestan principalmente con dolor. (4) Los indicadores potenciales de laboratorio son disminución en la fracción densa de células falciformes y aumento en la deformidad global de los eritrocitos, los reactivos de fase aguda, LDH, IL-a, el TNF y la viscosidad sanguínea. (3)
Síndrome mano y pie: se manifiesta como dactilitis. Afecta a por lo menos dos y en general a los cuatro miembros. Se observa tumefacción no eritematosa pero muy dolorosa del dorso de las manos y los pies. (1)
Crisis óseas y articulares: después de los 2 o 3 años se produce estasis sanguínea en los huesos largos de las extremidades, el raquis, la parrilla costal y las estructuras periarticulares, que provoca crisis osteoarticulares. Los sinusoides de la médula ósea ofrecen el lecho vascular ideal para la drepanocitosis. Se producen infartos y tumefacción profundas osteoarticulares. (1) (2)
Crisis abdominales: consisten en infartos pequeños del mesenterio y las vísceras abdominales, y consisten en dolor acentuado y signos de irritación peritoneal. (1)
Crisis del sistema nervioso central: se observan dos síndromes principales: uno debido a oclusión de vasos sanguíneo importantes que afecta a niños de 2 a 15 años y otro que resulta de hemorragia intracerebral o subaracnoidea e involucra a niños mayores y adultos. (1) La oclusión de los vasos cerebrales es causa frecuente de accidentes neurológicos agudos, como hemiplejía, monoplejía y convulsiones. (2) Las personas que corren mayor riesgo de ACV son quienes tienen una anemia más intensa, reticulocitosis más acentuada, Hb F más baja, leucocitosis más elevada. (3)
Síndrome torácico agudo: El cuadro incluye fiebre, taquicardia, dolor torácico, leucocitosis e infiltrados pulmonares. El menor oxígeno a los segmentos pulmonares infectados podría potenciar la drepanocitosis local y provocar trombosis microvascular. La obstrucción súbita de los vasos pulmonares puede causar muerte súbita. (1) Las causas más comunes de tromboembolismo pulmonar con la oclusión vascular por infección y embolia grasa pulmonar por médula ósea infartada. (3) Cursa con insuficiencia cardiorrespiratoria grave. Constituye la causa mas frecuente de hospitalización de pacientes con este tipo de hemoglobinopatía. (2)
Durante la fase aguda, la reducción de la saturación arterial de oxígeno es especialmente ominosa, porque promueve la drepanocitosis masiva. (4)
Crisis hematológicas: asociados a exageración de la anemia. Si no se detectan o no se tratan, el descenso de la hemoglobina puede ser tan rápido y acentuado como para provocar insuficiencia cardíaca y llevar a la muerta en pocas horas. (1)
Crisis aplásticas: Son muy frecuentes. Se asocian a procesos infecciosos. La aplasia deriva de los efectos tóxicos directos sobre los precursores eritroides, en especial las unidades formadoras de colonias (UFC-E). (1)
Crisis de secuestro esplénico: Se aprecia secuestro de la sangre en el bazo. El tamaño del bazo aumenta rápidamente a expensas de la volemia. El shock hipovolémico y la muertepueden sobrevenir en horas. (1)
Crisis hiperhemolíticas: Debido a la menor vida media de los drepanocitos probablemente a la alteración de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y a hemolísis por radicales de oxígeno producidos por los neutrófilos durante las crisis vasooclusivas. (1)
Crisis infecciosas: Se relacionan con la desaparición de la función esplénica. Las hemorragias perivasculares reiteradas y los infartos reducen el bazo a un vestigio siderofibrótico pequeño. Predominan las infecciones por S. Pneumoniae, H.Influenzae y S.Aureus. No solo constituyen una complicación del cuadro drepanocítico sino que son, en sí mismas, un factor desencadenante de las crisis. (1)
Osteomielitis: La osteomielitis es más frecuente en la drepanocitosis, quizá por la infección del hueso infartado. (3)
Infarto esplénico: Es frecuente que el bazo se infarte en los primeros 18 a 36 meses de vida, lo que provoca susceptibilidad a las infecciones. (4)
Lesiones crónicas
Crecimiento y desarrollo: el retraso en el crecimiento es más evidente en el peso que en la talla y no existe diferencia en cuanto a sexos. Los pacientes por lo general alcanzan una altura normal durante la edad adulta, pero el peso permanece bajo. Hay retraso en la maduración sexual. (3)
Patología ósea y articular: Las lesiones evolucionan con lentitud a partir del efecto acumulativo de la isquemia o el infarto recurrente de la esponjosa. Hay destrucción ósea osteoarticular crónica y progresiva. En adolescentes y jóvenes las epífisis proximales femorales y humerales son muy vulnerables a la isquemia. Sus vasos nutricios son largos y tortuosos y después de la obliteración de la arteria de ligamento redondo la circulación es escasa. El peso del cuerpo podría colapsar la cabeza femoral y provocar los signos clínicos y radiológicos de la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes. (1) (4)
Los infartos reiterados de las arterias vertebrales determinan lesión isquémica del sector central de las placas de crecimiento de los cuerpos vertebrales. (1)
Las articulaciones a menudo presentan necrosis avascular del hueso adyacente y ocasionan dolor artrítico, edema y derrame. (1) (3)
Puede producirse embolia grasa pulmonar, cuya complicación clínica es grave. (1)
Los adultos pueden tener deformaciones de manos y pies, con acortamiento digital como secuela tardía de la dactilitis sufrida en la primera infancia. (1)
Manifestaciones cardiovasculares: cardiomegalia debida al aumento del volumen minuto cardíaco impuesto por la anemia crónica comienza en la primera infancia.El incremento del flujo a través de las válvulas normales genere diversos soplos. (1) (2) (3) Puede ocasionar insuficiencia ventricular izquierda. (2)
El cortocircuito de la sangre a través de los segmentos pulmonares infartados y no ventilados reduce la saturación arterial de oxígeno, y la estasis de los drepanocitos en las arterias pequeñas podría ocasionar hipertensión pulmonar. (1)
La hipertensión intermitente durante las crisis vasooclusivas durante las crisis vasooclusivas, sumada a la elevación transitoria de la renina plasmática, se atribuye a la estasis reversible de los glóbulos rojos en los vasos renales pequeños. (1)
En ocasiones, aparecen signos clínicos de infarto agudo de miocardio sin afectación coronaria o ateroesclerosis. (2)
Manifestaciones pulmonares: La sangre pasa a través de segmentos poco aireados o colapsados y crea una disparidad entre la ventilación y perfusión. Hay reducción del árbol vascular pulmonar funcional que provoca descenso de la tensión arterial de oxígeno (70-90 mmHg) y desaturación de la sangre arterial (80-90%). Sin embargo, en la mayoría de los adultos el aporte tisular está limitado por el volumen minuto más que por el deterioro pulmonar. (1) Se favorece la hipoxia que contribuye a incrementar la frecuencia de las crisis de drepanocitosis y con ello la gravedad del cuadro clínico. (2) (5)
Los episodios repetidos de crisis pulmonares agudas o subagudas llevan a la hipertensión pulmonar y a la cardiopatía pulmonar. (4)
Manifestaciones hepatobiliares: Al año de edad se documenta hepatomegalia que persiste durante toda la vida. El examen histológico revela distensión de los sinusoides con drepanocitos, células de Kupffer eritrofagocíticas y grados variables de fibrosis periportal y hemosiderina. Se producen infartos subcapsulares y trombosis de vena porta. (1)
Las consecuencias histológicas de la drepanocitosis intrahepática consisten en taponamiento de los sinusoides, parches de necrosis hepatocelular, ingurgitación de las células de Kupffer y estasis biliar. (1)
A causa del aumento sostenido del metabolismo del hem, la frecuencia de litiasis biliar pigmentaria es elevada. (1) (3)
Manifestaciones renales: las complicaciones renales son relativamente frecuentes y obedecen mayoritariamente a la necrosis papilar que aparece como consecuencia de microtrombosis en la región de las asas de Henle. El aumento local del hematocrito, osmolaridad y la disminución del pH y presión parcial de oxígeno (pO2), hacen de esta región un lugar idóneo para la falciformación y microinfartación de las papilas y pirámides de la pelvis renal. (2) Se detectan infartos corticales pequeños de distinta antigüedad, depósito de hemosiderina en el epitelio de los túbulos contorneados proximales, dilatación y congestión de las arteriolas glomerulares, incremento del área glomerular con respecto al tamaño del riñon y grados variables de hipertrofia y esclerosis glomerular yuxtamedular. Puede agregarse necrosis papilar franca. (1) (5)
Hipostenuria: El mecanismo responsable de la limitación de la concentración podría ser la disrupción del sistema multiplicador de contracorriente por estasis de los drepanocitos en los sectores más hipertónicos de la médula renal. Hay también restricción de la perfusión y destrucción gradual de las estructuras de las papilas renales. Este proceso podría provocar lesión selectiva de las nefronas con asas de Henle larga y respetar la función en las mas cortas de la medular externa . (1)
Hematuria: Muy común y podría ser activa y prolongada. La lesión habitual es una úlcera en la pelvis renal, a nivel papilar. (1)
Síndrome nefrótico: Como consecuencia de una glomerulonefritis membranoproliferativa producida por loe eventos trombóticos vasculares y la retención de hierro no hémico en las células del mesangio. (1)
Insuficiciencia renal: Aparece en sólo un 4% de pacientes con anemia falciforme, constituye una importante causa de muerte en la edad adulta. (2)
La oclusión vascular, la hiperperfusión y la nefropatía por complejos inmunes ocasionan las anormalidades glomerulares. (3)
Manifestaciones en sistema nervioso central: Durante la fase crónica, aunque pueden observarse crisis de apoplejía, los trastornos más comunes son la existencia de un cierto retraso psicomotor que explica las dificultades de aprendizaje y el déficit neuropsicológico que suelen presentar estos pacientes durante la edad escolar. (2)
Manifestaciones genitales: Muchos niños y adultos experimentan priaprismo que a menudo se inicia durante el sueño. Resulta de la obstrucción venosa en los cuerpos cavernosos sin formación de trombos. El secuestro reiterado de las células en los cuerpos cavernosos, se realice o no cirugía, podría llevar a la fibrosis de los tabiques e impotencia. (1) (2)
Manifestaciones oculares: Las lesiones asientan sobretodo en arteriolas terminales y soy muy susceptibles al daño irreversible. (1)
La oclusión de la arteria central de la retina puede producir amaurosis. (2)
La detención de la sangre en los vasos conjuntivales es responsable del signo conjuntival, que consiste en fragmentos aislados de color rojo oscuro, en forma de coma o tirabuzón. (1)
La vasooclusión retiniana determina alteraciones no proliferativas y proliferativas (neovascularización). (1)
Las primeras consisten en “parches de color marrón” debidos a hemorragias retinianas pequeñas. Las hemorragias que tienen lugar en el espacio virtual entre la retina sensorial y el epitelio pigmentado estimulan la producción y migración del pigmento y originan cicatrices discoides oscuras denominadas explosiones solares negras. Las hemorragias importantes que alcanzan el eje visual pueden comprometer la visión. Con el tiempo, las hemorragias reiteradas causan degeneración del vítreo y tracción vitreorretiniana, que a su vez produce fenestraciones, desgarros y desprendimientos retinianos pudiendo culminar en la pérdida de la visión. (1) (3). Se pueden producir desprendimientos de retina. (4)
Las lesiones proliferativas comienzan con el establecimiento de anastomosis arteriovenosas, seguido del desarrollo de frondas vasculares semejantes a gorgonias. Estos vasos se extienden hacia delante, en dirección a la porción preecuatorial isquémica de la retina. (1) Tiene una evolución muy similar a la retinopatía diabética. (2)
Otra complicación relativamente frecuente en el hifema o sufusión hemorrágica en la cámara anterior del globo ocular. (2)
Ulceras en los miembros inferiores: Las ulceraciones cutáneas sobre los maléolos y en el tercio distal de las piernas son problemáticas durante la vida adulta. La estasis sanguínea a ese nivel parece interferir con la cicatrización de traumatismos menores. La curación es muy lenta y siempre se observan recurrencias. (1) (3) Se observan en mas del 50% de los pacientes. (2)
Embarazo: El embarazo podría ser peligroso para la paciente con anemia drepanocítica, así como también para el feto y el recién nacido. (1)
El riesgo que implicación se explica por el estado de salud marginal antes de la concepción y la circulación sinusoide de la placenta, merced a la cual la gran extracción de oxígeno proporciona un medio excelente para la drepanocitosis, la estasis y el infarto. (1)
Las complicaciones fetales se relacionan relacionan con deficiencia en el flujo placentario e incluyen aborto espontáneo, retraso en el crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, preeclampsia y muerte. (3)
La anemia se acentúa y podría agregarse la carencia de folato. (1)
Al final de la gestación y en el posparto pueden reducirse infartos pulmonares, renales o cerebrales importantes. La toxemia, insuficiencia cardíaca y endometritis puerperal son más frecuentes que en la población en general. (1)
La anemia drepanocítica constituye la hemoglobinopatía hereditaria más frecuente. Se caracteriza por episodios recurrentes de vasooclusión y anemia hemolítica crónica. Produce lesiones agudas y crónicas multiorgánicas que se manifiestan durante la infancia y se extienden a la edad adulta. La mayoría de los pacientes fallecen debido a las complicaciones sistémicas.
En la búsqueda de una cura de la anemia drepanocítica se han estudiado numerosos medicamentos sin éxito. Las líneas de investigación apuntan a anular uno o varios de los factores determinantes de las crisis vasooclusivas. Los avances recientes en la terapia génica son muy prometedores para tratamiento futuro de esta enfermedad. (3)
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