Objetivo: Estudiar los genes implicados en la esclerosis múltiple, enfermedad degenerativa del sistema nervioso central de origen multifactorial.
Material y métodos: Se ha realizado una revisión bibliográfica en las bases Medline, Genetests y Omim y se han incluido artículos relacionados con genes implicados en la aparición de la esclerosis múltiple o a métodos de diagnóstico genético empleados en la misma.
Esclerosis múltiple: diagnóstico genético.
Multiple sclerosis: genetic diagnosis.
Zuil Escobar J.C. Diplomado en fisioterapia y licenciado en Humanidades. Profesor colaborador. Facultad de Medicina. Universidad CEU-San Pablo. Doctorando en el Programa “Biología y Patología Perinatal”. Universidad CEU-San Pablo.
Martínez Cepa C.B. Diplomada en fisioterapia y licenciada en Humanidades. Profesor titular de escuela universitaria. Facultad de Medicina. Universidad CEU-San Pablo. Doctorando en el Programa “Biología y Patología Perinatal”. Universidad CEU-San Pablo.
Resumen
Objetivo: Estudiar los genes implicados en la esclerosis múltiple, enfermedad degenerativa del sistema nervioso central de origen multifactorial.
Material y métodos: Se ha realizado una revisión bibliográfica en las bases Medline, Genetests y Omim y se han incluido artículos relacionados con genes implicados en la aparición de la esclerosis múltiple o a métodos de diagnóstico genético empleados en la misma.
Resultados: Se seleccionaron 30 referencias que cumplan los criterios de la revisión. Hay que destacar que, pese a las mejoras en los elementos de diagnóstico molecular y genético, no existe una unanimidad en la literatura sobre los genes implicados en la misma, existiendo una variación importante según el grupo población de estudio.
Conclusiones: De todos los genes encontrados en los diversos estudios, solo existe una clara implicación del gen 6p21, el cual es el responsable del complejo de histocompatibilidad mayor, participando en la respuesta inmune.
Palabras clave: Esclerosis múltiple, gen, diagnóstico, revisión bibliográfica.
Abstract
Objective: To study the genes related to the multiple sclerosis, a degenerative disease of the nervous central system of multifactorial origin.
Material and methods: A bibliographical review has been made in Medline, Genetests and Omim databases. Articles related to the involved genes responsible for the development of multiple sclerosis, as well as genetic diagnosis used for its identification have been included.
Results: Thirty references fulfill the review criteria. The results point out that in spite of the improvements in molecular and genetics diagnosis, there is no consensus about the damaged genes in the literature, which vary according to the group of population studied.
Conclusions: Of all the implied genes, only one of them is clearly related to this illness. Gene 6p21 which is responsible of the major hystocompatibility complex takes part in the immune response.
Key Words: Multiple sclerosis, gene, diagnosis, bibliographical review.
Introducción
La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, crónica, caracterizada por la aparición de lesiones de carácter inflamatorio, así como por la pérdida de mielina; en las zonas donde ésta desaparece, se encuentran placas de tejido endurecido, que van a provocar una interrupción en los impulsos nerviosos (1). Estas placas suelen tener un tamaño menor a 1,5 centímetros, aunque pueden encontrarse próximas entre sí, dando lugar a placas de mayor tamaño. Este daño también afecta a los axones, pudiendo aparecer el mismo en los primeros episodios (2).
A nivel histológico (3), se encuentra un infiltrado inflamatorio perivascular formado por células T CD4, junto a macrófagos y astrocitos. Esto se traduce en una desmielinización, con formación de placas de tejido endurecido, que van a alterar la conducción nerviosas. Actualmente, se ha observado que también se producen lesiones en el axón. Las lesiones pueden tener una localización múltiple, a lo largo de todo el sistema nervioso central, siendo los lugares de localización más frecuentes las estructuras periventiculares, el nervio y quiasma óptico, el tronco cerebral, los pedúnculos cerebelosos y la médula. Esto hace que entre los signos y síntomas más típicos de esta enfermedad se encuentren trastornos de visión, diplopía, alteraciones sensitivas (parestesias e hipoestesias) y motoras de las extremidades (puede llegar a impedir la marcha), alteraciones en la coordinación, fatiga, incontinencia urinaria, espasticidad, temblor, problemas en la memoria e intolerancia al calor (que puede aumentar el resto de los síntomas) (4). Los signos y síntomas se encuentran espaciados en el tiempo; además, se pueden presentar de forma aislada o conjunta, aumentando tanto su presencia como su intensidad a medida que la enfermedad va evolucionando.
La edad de presentación de esta patología se sitúa entre los 20 y los 40 años (5,6), siendo la enfermedad neurológica más frecuente en el adulto joven en Europa y Norteamérica. También puede presentarse en la infancia (7) y en personas por encima de los 60 años. Además, afecta el doble a las mujeres que a los hombres (8,9). Respecto a la prevalencia de la enfermedad (10), se calcula que a nivel mundial se sitúa entre 1,1 y 2,5 millones. Destaca la latitud geográfica como factor a tener en cuenta en su aparición. Así, hay una mayor prevalencia entre los 40º y los 60º de latitud norte y sur.
Las áreas geográficas con mayor prevalencia, de 50-120/100.000 serán: Europa del norte y del oeste, Canadá, Rusia, Israel, Estados Unidos, Nueva Zelanda y el sur de Australia. Con una prevalencia menor, de 5/100.000 se encontrarían Asía y el África subsahariana.
La evolución clínica de la esclerosis múltiple suele seguir una de las siguientes formas:
El diagnóstico de la esclerosis múltiple es fundamentalmente clínico (13). Se utilizan los criterios de diseminación en el tiempo y en el espacio, además de la resonancia magnética, el estudio del líquido cefalorraquídeo y los potenciales evocados. Será importante realizar un diagnóstico diferencial, en el cual se incluirán patologías infecciosas e inflamatorias del sistema nervioso central y lesiones cerebrales fundamentalmente.
El pronóstico de la enfermedad estará determinado por el tipo del que se trate, y, consecuentemente, con su sintomatología y grado de discapacidad. A pesar de ello, se puede dar un patrón evolutivo (14), por el cual, durante los primeros ocho, el 50% de los pacientes tienen limitada su deambulación; durante los primeros quince años, el 50% de los pacientes necesita ayudas para caminar y al cabo de treinta años, el 50% se encuentra recluido en su casa.
La supervivencia se sitúa entre los 25 y 30 años, dependiendo de la evolución y tipo. Para valorar la evolución de la enfermedad se han desarrollado varias escalas, siendo la más utilizada la desarrollada por Kurtzke en 1983, la Expanded Disability Status Scale, la cual valora sistema piramidal, cerebelo, tronco, función vesical e intestinal, sensibilidad, función visual y mental, además de valorar la capacidad de deambulación (15).
En el tratamiento a realizar se va a distinguir entre el realizado en el brote agudo y el tratamiento de mantenimiento. En el primero se utilizan fundamentalmente glucocorticoides, los cuales aceleran el ritmo de recuperación de los brotes, aunque no está demostrado que incidan en el grado de recuperación. Durante el tratamiento de mantenimiento son varios los fármacos utilizados, destacando los interferones. Son eficaces en el tratamiento, disminuyendo en 30% el número de brotes, en 50% la intensidad de los mismos, así como la progresión de la enfermedad (16).
El objetivo del presente estudio es realizar una revisión sobre las distintas causas y sus métodos diagnósticos genéticos implicados en el desarrollo de la esclerosis múltiple.
Material y métodos
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos: Genetests, OMIM y Medline. Como palabras clave en las búsquedas se han utilizado “multiple sclerosis”, “genome”, “gene” “diagnosis”, así como la localización de diversos genes (“6p21”, etc.).
Los criterios de inclusión para los artículos seleccionados han sido:
Idioma inglés.
Estudios realizados con humanos y animales.
Estudios realizados a partir de 1990.
Señalar que los artículos incluidos hacen referencia a genes implicados en la aparición de la esclerosis múltiple o a métodos de diagnóstico genético empleados en la misma. Además, se han incluido algunas referencias anteriores a 1990, debido a su importancia para el desarrollo de la revisión.
Resultados
Después de realizar la revisión bibliográfica, se han incluido en el estudio 30 referencias, las cuales cumplen los criterios arriba señalados. Los artículos seleccionados hacen referencia a las causas genéticas implicadas en la aparición de la esclerosis múltiple y a los métodos de diagnóstico genético empleados.
Discusión. Causas
Se trata de una enfermedad de etiología desconocida (17), de origen multifactorial. Existen varias hipótesis sobre el origen de la enfermedad, que es considerada como una respuesta del sistema inmunológico ante una infección, la cual provoca una respuesta autoinmune. Parece claro que la esclerosis múltiple presenta un componente genético. Así, hay que destacar el hecho de que la presencia de esclerosis múltiple es entre 10 y 50 veces mayor en familias que en la población general (18). A esto hay que añadir que en gemelos monocigotos la frecuencia de aparición de la esclerosis múltiple es del 40%, frente al 4% de gemelos dicigóticos (19). Esto se ve reforzado por el hecho de que los hijos adoptados de pacientes que tienen la enfermedad tienen el mismo riesgo de padecer la enfermedad que el resto de la población.
También hay que señalar que existe una mayor frecuencia de la enfermedad en población blanca, existiendo, además, ciertas etnias con resistencia a la misma, como los maoríes, los lapones o los gitanos búlgaros (20). A este respecto, es importante mostrar la hipótesis descrita por Poser, según la cual la esclerosis múltiple se produciría en población escandinavas, que, a través de sus incursiones durante la Edad Media, llegaron a Francia, Gran Bretaña y España. Posteriormente, por medio de los movimientos emigratorios del siglo XIX, llegarían a Estados Unidos (21). A pesar de todo esto, también existen ciertas evidencias que hacen pensar en la influencia de otros factores. Así, destaca la existencia de una mayor prevalencia en mujeres que en hombres, a lo que hay que unir el hecho de que su aparición ha variado a lo largo de periodos cortos de tiempo, encontrándose aumentos y disminuciones (22). Incluso se han descrito epidemias, las cuales tuvieron lugar en Islandia y las islas Feroe, durante la Segunda Guerra Mundial. Esto pone de manifiesto la posibilidad de ciertos factores ambientales en el desarrollo de la esclerosis múltiple, lo cual se ve reforzado por la constatación de la existencia de un periodo de susceptibilidad a contraer la enfermedad, entre los 10 y 15 años de edad, existiendo un periodo de latencia de 18-20 años (23).
Otro posible factor causal a tener en cuenta es la influencia viral. Aunque no se ha encontrado ningún virus en tejido de esclerosis múltiple, sí que existen ciertos datos epidemiológicos que apoyan esta teoría. Destacan el virus del sarampión, el del herpes zoster y el de la varicela, entre otros. Además, se ha observado que la presencia de estados febriles puede provocar una exacerbación de la sintomatología (24). Por tanto, se puede afirmar que la esclerosis múltiple es una patología multifactorial, en la cual existiría una base genética, a la cual se sumarían una serie de factores ambientales, dando lugar al desarrollo de la patología.
Diagnóstico genético
El origen multifactorial de la enfermedad hace que sea difícil la búsqueda del gen o genes implicados en la misma. Destaca que algunos autores consideran que no se trataría de un único gen, sino de la interacción de varios genes independientes (25). El hecho de que la enfermedad se produce debido a una alteración del sistema inmunitario, de modo que los linfocitos T, macrófagos y anticuerpos atacan a la sustancia blanca del sistema nervioso central, es una de las razones por las que muchos estudios se han centrado en la influencia de los genes responsables de la respuesta inmune. A este respecto hay que señalar que el mayor determinismo genético ha sido asignado al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el cual presenta la localización 6p21, conteniendo alrededor de 4 millones de pares de bases (26). El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un conjunto de genes que desempeña un papel muy importante en el reconocimiento de células propias del organismo, lo que permitiría diferenciarlas de agentes patógenos. Es, por tanto, una pieza clave en las reacciones inmunológicas a los antígenos proteicos. Si no funciona de forma correcta, se producirían respuestas autoinmunes. Cabe destacar que se han encontrado hasta 150 alelos para algunos de los loci del HLA.
Esta relación entre el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y la esclerosis múltiple se basa en varios estudios realizados durante los años 90 en poblaciones de Inglaterra (27), Estados Unidos (28), Canadá (29) y Finlandia (30), realizándose barridos genómicos, por medio de marcadores polimórficos. Además, hay que añadir la asociación entre la esclerosis múltiple y el alelo HLA-DR2 y su haplotipo DRB1*1501, el cual incrementa la posibilidad de padecer esclerosis múltiple en tres veces. Este alelo se encuentra en un 15-30% de la población del norte de Europa (31).
Existen varias investigaciones de los últimos años que avalan dicha relación. Así, Godde et al (32) realizaron un estudio en 100 pacientes con esclerosis múltiple y 100 controles, en el cual, mediante barrido genómico encontraron la asociación del gen localizado en 6p21. Otros estudios también realizados con barrido genómico y marcadores de ADN, en grupos de entre 136 y 235 pacientes con controles, realizados en grupos poblacionales concretos muestran la misma relación. Así ocurre con estudios realizados en Cerdeña (33), Portugal (34), Escandinavia (35), Finlandia (36), Alemania (37) y Australia (38).
Sin embargo, otros estudios, presentan la posible influencia de otros genes. En este sentido, destaca el meta-análisis realizado por GAMES, en el cual presenta la influencia del locus 6p21, así como de otros dos, 17q21 y 22q13 (39). En el estudio presentado por Sawcer et al en 2005 (40), en el cual se utilizaron 5282 marcadores de calidad, previa selección sobre un total de 5858, en un total de 2692 individuos procedentes de 730 familias, procedentes de Australia, Escandinavia, Gran Bretaña y América del Norte. En el mismo, sólo se ha hallado una relación clara entre la esclerosis múltiple y el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), localizado, como ya se ha señalado, en 6p21, apareciendo evidencias posibles de la influencia de 17q23 y 5q33.
Llegados a este punto, hay que señalar que son muy diversos los estudios que muestran la posible relación de otros muchos genes. Sin embargo, no existe una clara constatación en la bibliografía de la aportación de estos genes en la aparición de la enfermedad. Como se ha señalado anteriormente, el estudio realizado por Sawcer et al en 2005, el cual es uno de los más completos llevados a cabo hasta la actualidad, presenta una relación posible, aunque no claramente constatada, de los locus 17q23 y 5q33.
Sobre la posible relación del gen localizado en 17q23 conviene señalar lo aportado por un par de estudios. Así, Brennan et al, presentaron en 2001 un estudio en el cual se mostraba la posible relación de este gen con la encefalomielitis autoinmune experimental, modelo animal comparable a la esclerosis múltiple (41). Además, Nelissen et al, en su estudio de 2000, presentaron un trabajo en el cual realizaron una búsqueda sobre posibles polimorfismos en los loci 17q21-24, encontrándose tres genes implicados: el gen de la mieloperoxidasa, PECAM1 y PRKAR1A. Después se realizó un estudio sobre la posible presencia de polimorfismos en estos genes en individuos con esclerosis múltiple de Suecia y Cerdeña, utilizándose un grupo control. Los resultados mostraron que no existía ninguna relación entre dichos polimorfismos y la presencia de esclerosis múltiple (42). Por tanto, se observa que no existe una evidencia clara en la literatura sobre la posible influencia del locus 17q21 y la esclerosis múltiple.
Respecto al locus 5q33, no se ha encontrado en la bibliografía ninguna referencia a su posible implicación. Además, existen otros estudios donde se habla de la posible participación de otros genes distintos a los anteriormente señalados. Así Coraddu et al hablan, en 2003, de la posible relación de los genes localizados en 2q36, 6p25, 7p12 y 16p12, además de constatar la participación de 6p21 anteriormente señalada. Cabe señalar que la población de estudio es de origen sardo, utilizándose 229 casos y 264 controles (33). De los genes anteriormente señalados, hay que indicar que sólo en 7p12 se ha encontrado otro estudio donde se hable de su posible influencia (43). Martins et al muestran un estudio publicado en 2003, realizado en 200 pacientes de la región de Oporto (Portugal), utilizando también 200 controles. En el mismo utilizan 3974 marcadores, encontrándose relación en los loci 6p21, 6q14 y 7q34 (34). Hensiek et al presentan un estudio sobre población en Gran Bretaña, en el cual, mediante 242 microsatélites, en 129 familias, muestran la relación de varias regiones: 10p, 11p, 19p, 20p, 1p, 6p, 14q, 17q y Xq (44).
También se encuentran estudios realizados en población del hemisferio sur, fundamentalmente en Australia, donde la gran mayoría de la población proviene de las migraciones de los siglos XIX y XX procedentes de Europa, existiendo, por tanto, una población con una carga genética similar a la de los países europeos. Así, cabe señalar el realizado por Ban et al, en 2003, donde, utilizando 4346 microsatélites marcadores en 217 pacientes y 187 controles, encontrándose asociación en siete regiones (12q15, 16p13, 18p11, 19p13, 11q12, 11q23 y 14q21) (38). Ban et al, utilizando 397 marcadores microsatélites en 54 afectados por la patología muestran una asociación en cuatro regiones: 2p13, 4q26-28, 6q26 y Xp11, así como una posible asociación en otras 18: 1q43-44, 3q13-24, 4q24, 4q31-34, 5q11-13, 6q27, 7q33-35, 8p23-21, 9q21, 13q31-32, 16p13, 16p11, 16q23-24, 17p13, 18p11, 20p12-11, Xp21-11 y Xq23-28 (45).
Son muy numerosos los estudios realizados con población escandinava, ya que es una de las zonas con mayor prevalencia, destacando que, a pesar de ser grupos poblacionales similares, no se han encontrado tampoco relaciones claras en las distintas referencias bibliográficas. Así, Harbo et al presentan un estudio, en 2003, realizado sobre 200 pacientes con esclerosis múltiple y 200 controles, en el que, usando 6000 marcadores de ADN identifican ocho regiones genómicas que pueden tener una potencial relación con la enfermedad; se trata de 1p33, 3q13, 6p21, 6q14, 7p22, 9p21, 9q21 y Xq22 (35). Akesson et al muestran un estudio sobre 136 casos de Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia, donde, utilizando 399 marcadores encuentran 17 regiones con posible influencia. Estas regiones son: 1q11-24, 2q24-32, 3p26.3, 3q21.1, 4q12, 6p25.3, 6p21-22, 6q21, 9q34.3, 10p15, 10p12-13, 11p15.5, 12q21.3, 16p13.3, 17q25.3, 22q12-13 y Xp22.3 (43). Laaksonen et al trabajaron con 195 sujetos con esclerosis múltiple y 205 controles finlandeses, mediante microsatélites marcadores, encontrándose asociación de dos o más marcadores en cinco zonas: 1q43, 2p16, 4p14, 4q34 y 6p21 (36). Cabe señalar el estudio realizado por Giedraitis et al, los cuales utilizan 834 microsatélites en un grupo poblacional proveniente de un mismo pueblo de Suecia: 54 pacientes y 114 familiares sanos. Todas las familias presentan un antepasado común en el siglo XVII. Se encontró que las regiones 2q23-31, 6p24-21, 6q25-27, 14q24-32, 16p13-12 y 17q12-24 se encontraban como responsables de la transmisión de la enfermedad. Estos autores señalan la importancia del gen 14q24-32 (46).
Conclusiones
La esclerosis múltiple es una patología crónica inflamatoria del sistema nervioso central, cuya sintomatología es dependiente de las zonas lesionadas, en las cuales aparecen placas de esclerosis, debido al daño en la mielina y en el axón. Existen varias formas de presentación y de evolución, siendo más frecuente entre los 20 y 40 años, y en el sexo femenino. Se trata de una patología de etiología multifactorial, donde destaca la base genética sobre la que actúan ciertos factores ambientales, provocando una respuesta autoinmune.
Son muy diversos los estudios realizados sobre la posible influencia genética en la aparición de la esclerosis múltiple (muchos realizados en zonas de alta prevalencia), pero, como queda constatado, no existe ningún tipo de unanimidad sobre los posibles genes implicados en dicha patología. El único gen con una clara relación en la aparición de la esclerosis múltiple es el 6p21, responsable del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Respecto al resto de posibles influencias, no existen coincidencias apreciables en los resultados de los distintos estudios presentados. Incluso en grupos poblacionales similares, como pueden ser las poblaciones escandinavas, los resultados obtenidos en los diversos estudios que trabajan con dichas poblaciones, solo muestran como resultado común el anteriormente señalado correspondiente al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
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