Diabetes mellitus. Farmacología Clínica.

Material de apoyo complementario al tema: Medicamentos capaces de actuar sobre las funciones endocrino-metabólicas.

1- Dr. Marco J. Albert Cabrera. Máster en Ciencias. Especialista de 1^er y 2º Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina Interna.

2- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana (ISCMH).

3- Dra. Lina Martínez Acosta. Especialista de 1^er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana (ISCMH).

4- Dr. Isaac Medina González. Especialista de 1^er Grado en Medicina General Integral. Profesor Asistente del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana (ISCMH).

Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana. Facultad de Ciencias Médicas Comandante Manuel Fajardo. Policlínico Universitario Vedado.

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Sumario

Insulina e Hipoglicemiantes Orales. Tipos de Insulinas. Acciones fundamentales sobre las alteraciones metabólicas presentes en la Diabetes Mellitus. Mecanismo de acción. Efectos indeseables. Vías de administración. Hipoglicemiantes Orales: sulfonilureas. Mecanismo de acción. Efectos indeseables. Interacciones. Usos terapéuticos y contraindicaciones. Preparados y vías de administración. Nuevas estrategias farmacológicas y tratamiento de las complicaciones diabéticas

Objetivos.

Identificar el uso de los medicamentos capaces de actuar sobre las funciones endocrino-metabólicas a partir de las características farmacológicas y atendiendo a las características individuales de cada paciente.

La diabetes mellitus es un conjunto de síndromes caracterizados por la presencia de hiperglucemia crónica a la que en general se asocian, en grado variable, un conjunto de complicaciones vasculares y sistémicas.

En el tipo 1, antiguamente denominada  dependiente de insulina (DM de tipo 1), se aprecia en el momento del diagnóstico la virtual desaparición de las células b del páncreas encargadas de producir insulina, debido a un proceso autoinmune o, si éste no es apreciado, tipo 1 idiopático. Aparece por lo general antes de los 30 años, pero puede manifestarse a cualquier edad.

La Diabetes tipo 2 es mucho más frecuente y es de aparición más tardía, suele asociarse a la obesidad y previamente fue denominada diabetes no dependiente de insulina (DM de tipo 2). En este grupo de síndromes, el páncreas segrega cantidades muy variables de insulina, de forma que su concentración plasmática puede ser normal o incluso superior a la normal, pero relativamente insuficiente para mantener niveles normales de glucemia.

La terapéutica de la diabetes tiene dos objetivos fundamentales:

 
a) mejorar la utilización de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos.

b) normalizar los niveles de glucemia sin perturbar el estilo de vida del paciente.

Todos estos efectos no requieren la síntesis de nuevas proteínas. Finalmente, si se mantiene el contacto con la insulina, aparecen las acciones tardías: la inducción de la síntesis de ADN y ARN, proteínas y lípidos, la influencia sobre el crecimiento celular, la regulación por disminución del receptor insulínico.

Efectos fisiofarmacológicos de la insulina

En el hígado. Favorece la actividad de la glucógeno-sintetasa, estimulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa. Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoácidos y la de aminoácidos en glucosa (gluconeogénesis). A la larga, provoca la actividad de las enzimas glucolíticas, mientras que inhibe las enzimas gluconeogénicas.

En el músculo. Acelera el transporte de glucosa al interior de la célula por activación del sistema transportador, induce la glucógeno- sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo, estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior de la célula y promueve la actividad ribosómica para sintetizar proteínas.

En el tejido adiposo. Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo. Para ello, reduce la lipolisis intracelular mediante la inhibición de la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosa a las células para generar glicerofosfato, necesario para la esterificación de ácidos grasos y formación de triglicéridos, y activa la lipoproteínlipasa del plasma.

En el cerebro los receptores insulínicos es posible que actúen, modulando funciones neuronales de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal y regulando funciones de la homeostasia nutricional y metabólica del individuo.

Tipos y formas de insulina

La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y durante un espacio de tiempo corto. Su semivida de eliminación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción biológica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástrico hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que es necesario administrarla por vía parenteral. Se prepara en solución cristalina que puede ser inyectada por cualquier vía, incluida la intravenosa (IV).

Para retrasar su absorción y prolongar su acción se han utilizado diversas técnicas:

·         Adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH.

·         Obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralenta

·         Combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la duración prolongada: insulinas bifásicas.

Es preciso ajustar la dosis a cada paciente en los distintos momentos de su evolución. La absorción es más rápida en las siguientes circunstancias: pH neutro de la preparación, baja concentración, en el abdomen más que en el brazo y en éste más que en el muslo, y cuanto más profunda sea la inyección.

Reacciones adversas de la insulina

La principal y más frecuente es la hipoglucemia debida a un exceso, tanto absoluto como relativo, de la insulina administrada. Se entiende por exceso relativo el debido a un cambio en los hábitos del paciente que desequilibra la relación dosis de insulina/glucemia previamente establecida; por ejemplo, exceso de ejercicio, retraso en la comida o reducción calórica.

Para evitar la hipoglucemia, es preciso educar al diabético sobre las necesidades y acciones de la insulina, y alertarlo sobre los síntomas característicos. Con los preparados de acción rápida y corta predominan los síntomas de hiperactividad vegetativa, tanto simpática como parasimpática (sudor, temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas y sensación de hambre), que puede llegar a convulsiones y coma, mientras que con los de acción mantenida predominan los síntomas de afectación del sistema nervioso central (SNC): confusión mental, comportamientos extraños y coma.

Pueden aparecer reacciones lipodistróficas en forma de atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutáneo de los sitios de inyección, pero ya no son corrientes con las modernas insulinas. En muchos diabéticos con hiperglucemia o cetoacidosis grave que se controlan con insulina aparece algún grado de edema, meteorismo y visión borrosa. Esto se relaciona con el aumento de peso, el edema generalmente desaparece solo en el transcurso de varios días a una semana, a menos que haya enfermedad cardiaca o renal

Aplicaciones terapéuticas de la insulina

Es obligada la administración de insulina como tratamiento continuado de la DM de tipo 1, la cetoacidosis diabética, el coma hiperosmolar no cetósico en pacientes con DM de tipo 2, la lactacidosis diabética y la diabetes gestacional.

Se ha de emplear también la insulina en situaciones especiales de enfermos con DM de tipo 2, como episodios quirúrgicos, infecciones, pancreatitis y otras descompensaciones agudas. También se aplicará en pacientes con DM de tipo 2 sin obesidad cuando la dieta y los hipoglucemiantes orales adecuadamente administrados no basten para obtener un control metabólico correcto.

En el embarazo debe usarse la insulina porque el paso de sulfonilureas al feto estimula las células b de su páncreas, ya de por sí hipertrofiadas por la propia diabetes materna.

Nuevas formas de insulinoterapia

Se encuentran en estudio diversas técnicas experimentales para la terapia con insulina como el uso de nuevos tipos de insulina, vías nuevas de administración, aparatos novedosos para aplicación intraperitoneal, gránulos implantables (pellets), el páncreas artificial de bucle cerrado, el trasplante de células insulares y de tejido pancreático y la geneterapia.

El trasplante y tratamiento con genes son métodos interesantes para la restitución de la insulina. El trasplante pancreático segmentario ha sido utilizado con buenos resultados en varios cientos de enfermos, la intervención quirúrgica es muy compleja desde el punto de vista técnico, por lo que solo se han sometido a tratamiento pacientes con enfermedad avanzada y complicaciones. En teoría son menos complicados los trasplantes de células de islotes.

En roedores se ha utilizado la geneterapia con empleo de factores de transcripción que regulan la función de las células B para transdiferenciar hepatocitos, y volverlos células b del páncreas endocrino funcional y así eliminar la necesidad de administrar insulina durante meses en los modelos experimentales de DM. La más esperanzadora de las vías de administración es la inhalatoria que puede lograrse al añadir diversos coadyuvantes como el manitol, glicina y citrato de sodio a la insulina a fin de aumentar su absorción en la mucosa pulmonar.

Hipoglicemiantes orales

SULFONILUREAS: Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Se destacan en este grupo: las de 1ª generación como la tolbutamida, la clorpropamida, tolazamida, entre otros y las de 2ª generación la glibenclamida, glipizida, glicazida, glimepirida, entre otros.

BIGUANIDAS: Son derivados biguanídicos de los que el único actualmente aceptado es la metformina.

TIAZOLIDINEDIONAS: Son una nueva clase de fármacos hipoglicemiantes que incrementan la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en situaciones donde haya resistencia a la insulina. El producto más estudiado es la troglitazona, seguido de la pioglitazona y la ciglitazona. La troglitazona fue retirada del mercado por su toxicidad hepática.

INHIBIDORES DE LA α – GLUCOSIDASAS: Se conocen varios inhibidores de esta enzima (acarbosa, voglibosa y miglitol) siendo el más conocido y utilizado en clínica la acarbosa.

METIGLINIDAS son una nueva clase de secretagogos de la insulina, derivados del ácido benzoico que tuvieron una gran aceptación por su acción rápida antes de las comidas, para evitar la hiperglicemia postprandrial. Se encuentran en este grupo la Repaglinida y la Nateglinida

Mecanismo de acción de las sulfonilureas

Mecanismo de Acción: Es preciso distinguir entre la acción a corto y a largo plazo. A corto plazo, provocan la liberación de insulina preformada en las células b del páncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actúan con gran afinidad sobre receptores asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), como consecuencia de esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada facilita la secreción de insulina.

A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los niveles plasmáticos de insulina, tanto basal como después de glucosa, no permanecen altos sino que pueden ir descendiendo.

Efectos farmacológicos y farmacocinética de las sulfonilureas

El efecto fundamental es la reducción de los niveles plasmáticos de glucosa. Este descenso en los niveles de glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sensibles las células B del páncreas. Pueden producir efectos no relacionados con la glucemia. La clorpropamida tiene propiedades antidiuréticas e inhibe la alcohol-deshidrogenasa, por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram en presencia de alcohol.

Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a proteínas. La eliminación renal es muy variada, pero en general la insuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipoglucemiante de manera notable. Las sulfonilureas deben darse con cautela en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche materna.

Reacciones adversas e interacciones de las sulfonilureas

La más frecuente es la hipoglucemia, que puede ser muy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se la trate con soluciones de glucosa. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en los ancianos y en los enfermos hepáticos y renales, y deben tenerse en cuenta las interacciones que incrementen la actividad de estos fármacos.

Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis).

Las tiazidas, la furosemida y el diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. También la ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis.

Aplicaciones terapéuticas y contraindicaciones de las sulfonilureas

Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la que coexisten con frecuencia menor capacidad de segregar insulina, resistencia celular a la acción de la insulina y mayor capacidad de producir glucosa.

Están contraindicadas las sulfonilureas en diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgicas, en situaciones de mucho estrés, en traumatismos y en pacientes con intensa insuficiencia hepática o renal; estos diabéticos requieren lógicamente insulina. En ocasiones se puede asociar una sulfonilurea a la insulina o a otros hipoglucemiantes (metformina o acarbosa) para mejorar el control de la glucemia.

Acciones farmacológicas de las biguanidas

No provoca liberación de insulina. Entre las acciones que producen destacan las siguientes: aumento del metabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de la glucólisis anaerobia, reducción de la gluconeogénesis hepática e inhibición de la absorción de glucosa, aminoácidos y otros compuestos a nivel intestinal. A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde podrían alterar los sistemas de transporte.

Características farmacocinéticas de la metformina

La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fija a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, eliminándose casi por completo por orina en forma activa (el 90% de una dosis oral en 12 horas). Su semivida de eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al día con las comidas.

Reacciones adversas y contraindicaciones

De la metformina

Las más frecuentes son las gastrointestinales: anorexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, que aparecen en el 5-20 % de los pacientes. Estos efectos se minimizan al incrementar lentamente la dosificación y tomar el fármaco con las comidas.

La reacción más grave, aunque rara, es la acidosis láctica, que puede llegar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicas o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática, alcoholismo o en mujeres embarazadas, por lo tanto no se debe usar en estos enfermos y en situaciones en las que pueda existir acumulación de lactatos (cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayuno, dietas reductoras de peso y shock.

Aplicaciones terapéuticas de la metformina

La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2, cuando se cumplen los requisitos expuestos para las sulfonilureas. Puede sustituir a éstas cuando no son toleradas o han fracasado, y administrarse en asociación con insulina pues se ha comprobado que mejora el control de la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insulina sea inestable o con muestras de resistencia.

Disminuye ligeramente el peso corporal, a diferencia de las sulfonilureas y la insulina, reduce de manera modesta la presión arterial y puede mejorar algunos síntomas de hiperandrogenismo

Acciones farmacológicas de las tiazolidinedionas

Retinopatía. Sólo el buen control de la glucemia puede retrasar la aparición o enlentecer la progresión de la retinopatía. Ni el ácido acetilsalicílico como antiagregante plaquetario ni otros fármacos han mostrado eficacia alguna. La laserterapia es eficaz para prevenir la pérdida visual en la retinopatía proliferativa o en el edema macular, una vez establecidos.

La acción de las tiazolidinedionas exige de la presencia de insulina. Ellos disminuyen la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, pero también pueden aminorar la producción de glucosa en el hígado. Por otra parte aumentan el transporte de glucosa hacia el tejido muscular y adiposo al incrementar la síntesis de formas específicas de la proteína transportadora de glucosa y la translocación de las mismas.

Mecanismo de acción, farmacocinética y efectos adversos de las tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas son agonistas selectivos para el receptor gamma activado por proliferación de peroxisomas (PPAR) nuclear. Estos fármacos se unen al PPAR que a su vez activa a genes que tienen capacidad de respuesta a la insulina y que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. La rosiglitazona y la pioglitazona se administran una vez al dia, se absorben en alrededor de dos horas, pero el efecto clínico máximo no se observa hasta después de las 6-12 semanas. Se metabolizan en el hígado por el citocromo P₅₀.

Pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, y no en presencia de hepatopatía activa ni de aumentos importantes de las transaminasas hepáticas séricas. La Troglitazona fue retirada el mercado porque se acompañaba de toxicidad hepática. En general se han descrito para esta clase de fármacos la aparición de edemas cuando se combinan con insulina. Los efectos adversos de hepatotoxicidad que surgieron con las tiazolidinedionas de 2da generación al parecer son menos intensos que los que aparecen con la troglitazona.

Acciones farmacológicas, farmacocinética y efectos adversos de las meglitinidas

La Repaglinida (Prandin) y la Nateglinida (Starlix) son fármacos secretagogos de la insulina eficaces por vía oral, derivados del acido benzoico. Al igual que las sulfonilureas, estimulan la liberación de insulina al cerrar los canales de potasio dependientes de ATP en las células B del páncreas.

El principal efecto es reducir los aumentos de glucemia postprandiales en diabéticos tipo 2. Se absorben con rapidez por el tubo digestivo, son más eficaces si se administran 1-10 minutos antes de las comidas, en una dosis de 120 miligramos. Se metabolizan en el hígado, debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Del 10-16% del fármaco se excreta por la orina sin alteraciones.

Tratamiento farmacológico de las complicaciones diabéticas

Nefropatía. El control de la glucemia reduce la prevalencia y la velocidad de progresión de la nefropatía. Si existe hipertensión, cualquier antihipertensor reduce la proteinuria. Los IECA han mostrado capacidad de reducir la microalbuminuria en diabéticos normotensos, llegando a reducir la progresión de la albuminuria y a mejorar la función renal. Son actualmente considerados los fármacos de primera elección en la persona diabética hipertensa, solos o combinados con antagonistas del calcio.

Neuropatía. El tratamiento con insulina a largo plazo puede disminuir la prevalencia y la intensidad de los síntomas, y provocar una mejoría en la gravedad de los diferentes tipos de neuropatía. El dolor de la neuropatía periférica dolorosa responde mal a los analgésicos comunes, debiendo recurrirse a analgésicos coadyuvantes; de ellos, el más eficaz es el antidepresivo tricíclico amitriptilina. Si sus efectos secundarios lo aconsejan, puede recurrirse a otros tricíclicos o a la fluoxetina.

La gastroparesia puede ser tratada con fármacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal y vaciamiento gástrico: eritromicina (750 mg/día), Metoclopramida (10 miligramos cada 8 horas) o cisaprida (10 miligramos cada 6 horas).

La diarrea diabética se trata con tetraciclina, 250- 500 mg cada 6 horas, con la que se corrige la disbacteriosis producida por la hipotonía intestinal secundaria a la neuropatía vegetativa.

La hipotensión ortostática, si no es debida al uso de diuréticos o antihipertensores, puede requerir el uso de 9a-fluorohidrocortisona (0,1 mg/día) o la colocación de vendajes compresores de las piernas.

La disfunción eréctil puede ser tratada con alprostadil intracavernoso o vasodilatadores locales.

Nuevas estrategias terapéuticas

La reconocida resistencia a la insulina provocada por la hiperglucemia se debe a un factor de regulación por disminución de los transportadores de glucosa.  Junto a ello, existen dos vías metabólicas de la glucosa que pueden originar acumulación de dos tipos de productos: los polioles, por la vía de la aldosa-reductasa y los productos terminales originados por glucosilación avanzada (PTGA).

Se han sintetizado inhibidores de la aldosa-reductasa. Sus resultados clínicos son todavía escasos y poco convincentes a pesar de su eficacia en modelos experimentales entre los cuales se encuentran el tolrestat, zopolrestat y epalrestat. En pacientes con neuropatía diabética, el tolrestat mejora las alteraciones morfológicas de fibras mielínicas, así como alguno de los síntomas clínicos.

La formación de productos terminales originados por glucosilación avanzada (PTGA), debida al exceso de glucosa en los tejidos, es fruto de una reacción inicial no enzimática de condensación de la glucosa. Los PTGA se acumulan junto a proteínas de vida larga como el colágeno y alteran su estructura y su función. De este modo pueden alterar las proteínas de los vasos con cambios en la elasticidad del colágeno contribuyendo así a la glomerulopatía diabética. La aminoguanidina inhibe la formación de los productos terminales originados por glucosilación avanzada (PTGA). Tanto in vitro como in vivo, evita la alteración del colágeno, impide la alteración de alteraciones retinianas, glomerulares y neuríticas en animales diabéticos. En la especie humana se ha comprobado que puede reducir los PTGA, pero debe comprobarse todavía si previene las complicaciones.

Bibliografía

  1- Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.

  2- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.

  3- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.

  4- Formulario OMS, 1994.

  5- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006

  6- Mark H. Beers, M.D., y Robert Berkow, M.D. el manual merck de diagnóstico y    tratamiento. Décima edición.