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Bases fisiomoleculares y farmacológicas de la Histamina

Bases fisiomoleculares y farmacológicas de la Histamina

RESUMEN

Un mensajero químico es una sustancia química que sirve para que las células se comuniquen entre sí, generando una respuesta de la célula receptora, dando lugar a cambios en la función de esta última. En esta clasificación se incluyen los autacoides, situándose en una categoría intermedia entre los neurotransmisores y las hormonas. Constituyendo la Histamina un grupo clásico entre ellos; involucrada en las respuestas locales del sistema inmune, también regula funciones normales en el estómago y actúa como neurotransmisor en el Sistema Nervioso Central.

Bases fisiomoleculares y farmacológicas de la Histamina

Autores: Jenny Teresa Sera García (1), Maybel Leonard Cedeño (2), Laidelbis Minier Pouyou (3), Marelis Martínez Álvarez (4).

1-            Especialista de primer grado Bioquímica Clínica. Profesor Asistente.

2-            Especialista de Medicina general e Integral. Residente de tercer año en Farmacología Clínica.

3-            Profesora Instructora. Especialista de primer Grado en Farmacología Clínica.

Master en Atención Integral al Niño.

4-            Licenciada en Enfermería.

Universidad de Ciencias Médicas. Santiago de Cuba. Facultad de Ciencias Médicas 2

Se realizó un estudio descriptivo de tipo revisión bibliográfica, utilizando diferentes revistas médicas, libros actualizados e INTERNET, con el objetivo de elucidar las bases fisiomoleculares y farmacológicas de la Histamina. Concluyendo que el análisis integral de este potente neurotransmisor en el desempeño de sus diferentes acciones en procesos fisiológicos y patológicos del organismo, dada su composición molecular, justificando así el uso farmacológico, mediado por agonistas o antagonistas, potencializando o inhibiendo su acción; nos permite caracterizar la respuesta que desencadena así como comprender su uso en la práctica médica.

Palabras Clave: histamina, neurotransmisor, agonista y antagonista.

Abstract

A chemical messenger is a chemical substance that suits its purposes stops than the cells among themselves, generating an answer of the receiving cell, giving rise to changes in the show of this one last. In this classification they include the autacoides, in an intermediate category among the neurotransmisors and the hormones. Constituting Histamine a classical group among themselves; Implicated in the local answers of immune system, also he regulates normal functions in the stomach and act as neurotransmisor in the Central Nervous System. Bibliographic revision accomplished fellow’s descriptive study itself, utilizing different medical magazines, updated books and INTERNET, for the sake of elucidating the bases fisiomoleculares and pharmacologic of the Histamine. Concluding than the integral analysis of this powerful neurotransmisor in the performance of his different stock in physiological and pathological processes of the organism, once his molecular composition was given, justifying his pharmacologic use thus, agonists and antagonists, potentiating or inhibiting his action; permits characterizing us the answer that he triggers as well as understanding his use in the medical practice.

Key words: Histamine, Neurotransmisor, Agonist and Antagonists.

Introducción

Un mensajero químico es una sustancia química que sirve para que las células se comuniquen entre sí, generando una respuesta de la célula receptora, dando lugar a cambios en la función de esta última.

Los principales mensajeros químicos son:

  • Las hormonas: según la definición de Roger Guillemin, hormona es cualquier sustancia que liberada por una célula actuase sobre otra célula del mismo organismo.
  • Los neurotransmisores (aunque, para algunos autores, son hormonas con un funcionamiento muy concreto).
  • Las feromonas: son mensajeros químicos producidos por un organismo que provocan respuesta en otro individuo, en lugar de en el mismo que las produce. Quedarían, por tanto, fuera de la categoría de hormonas, o en todo caso podríamos considerarlas «hormonas externas».
  • Sustancias autacoides.

Los autacoides son sustancias de estructura y actividades farmacológicas muy diversas y se han descrito como hormonas locales, agentes autofarmacológicos. El término se debe a sir Edward Schäfer (1916) y viene del griego autos, «mismo», y akos, «agente medicinal».

Siendo los AUTACOIDES sustancias endógenas, con estructura química y naturaleza muy diversa, que participan en numerosos procesos fisiológicos y patológicos del organismo, contribuyendo a la homeostasis del mismo, se liberan en pequeñas cantidades y actúan brevemente, sobre células adyacentes o sobre las mismas células que las secretan.

Importancia biomédica

Aunque los farmacólogos discuten diversas hipótesis acerca de la función de los autacoides, se acepta generalmente que cada uno de ellos tiene importancia para el buen funcionamiento del organismo manteniendo la homeostasia.

Todos los autacoides son agentes que ejecutan diversas funciones tanto en la salud como en la enfermedad y no hay duda al respecto de que forman parte integrante de los fenómenos fisiológicos y patológicos que sirven de base racional a la farmacoterapia y su existencia ofrece numerosas posibilidades de intervención terapéutica mediante el uso de drogas que imitan o antagonizan su acción o que interfieren en una u otra manera en su metabolismo. (1)

– Se sitúan en una categoría intermedia entre los neurotransmisores y las hormonas. Denominados por muchos autores como hormonas locales o secreción paracrina.

– Desempeñan un importante papel en numerosos procesos fisiológicos y patológicos del organismo, por lo tanto el estudio de su participación en diferentes procesos ofrece numerosas posibilidades de intervención terapéutica mediante el empleo de fármacos que por analogía estructural imitan sus acciones, o tienen efecto agonista ó antagonista en sus receptores, o que modifiquen sus concentraciones en el sitio de acción al interferir en su síntesis, liberación, metabolismo o recaptación.

Clasificación de los autacoides:

1. Derivados de aminoácidos {Histamina, Serotonina

2. Derivados de lípidos de las membranas:

Eicosanoides: Prostaglandinas (Pgs), Tromboxanos (Tx), Leucotrienos (LT)

– Fosfolípidos Factor activador de plaquetas (PAF)

3. Polipéptidos endógenos

Vasoconstrictores: Angiotensina II, Vasopresina, Endotelina

– Vasodilatadores: Bradiquininas y otras quininas, Péptido natriurético auricular, Péptido intestinal vasoactivo, Neuropéptidos (Sustancia P, Neurotensina, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina)

4. Citoquinas: Interleukinas, Interferones, Factor de crecimiento nervioso, Factor de necrosis tumoral

5. Óxido nítrico (2)

Las acciones que desencadenan en el organismo cada grupo de autacoides tienen en particular una vital importancia, siendo más específicos en la histamina, tema en cuestión; como un mediador químico derivado de aminoácido.

La histamina es una amina sintetizada en 1907, que posteriormente fue aislada en los tejidos. Está compuesta por un anillo imidazólico y una cadena lateral etilamina. Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en las células basófilas de la sangre.

Estas células son eminentemente secretoras y constituyen un sistema que responde a una gran variedad de estímulos endógenos y exógenos a través de múltiples mecanismos celulares. En los mastocitos se encuentran, además de la histamina, heparina, factores quimiotácticos de eosinófilos y neutrófilos, proteasas neutras y glucosidasas, pero ciertos estímulos además son capaces de generar de forma inmediata mediadores del tipo de los prostanoides y el factor activante plaquetario.

En condiciones normales, toda la histamina de los mastocitos se encuentra almacenada en 500-1.000 gránulos secretores por célula. Los gránulos contienen una matriz de heparina y de diversas proteínas. La histamina, junto con varias hidrolasas, se halla asociada débilmente en su mayor parte a la matriz por enlaces iónicos, pero una pequeña parte puede estar en forma libre.

Fuera de estos grupos celulares se encuentra una pequeña fracción de histamina. El ejemplo más significativo es el del cerebro, donde la histamina se encuentra irregularmente distribuida por diversos grupos neuronales, en particular en el hipotálamo posterior, desde donde proyectan terminaciones a la corteza cerebral y a otros territorios; se tiende a considerarla un neurotransmisor central.

Este potente autacoide que se encuentra involucrado en las respuestas locales del sistema inmune. También regula funciones normales en el estómago y actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso central en condiciones normales y patológicas, constituye su uso de gran repercusión internacional, ya sean fármacos agonistas o antagonistas, en el tratamiento de disimiles patologías.

En Cuba se mantiene el uso según protocolo internacional en dependencia de los grupos de receptores de forma frecuente; siendo de necesidad e interés de los profesionales de la salud el conocer con un nivel de profundidad mayor acerca de la histamina, desde una óptica integral: molecular, fisiológica y farmacológica; siendo impactante esta integralidad para una mejor comprensión de su acción en el organismo. Es por esto que este artículo de revisión, tiene como objetivo elucidar las bases fisiomoleculares y farmacológicas de la Histamina. (3)

Las bases de la Histamina

La histamina es una amina idazólica

– Fórmula: C5H9N3

– Masa molar: 111,15 g/mol

– Denominación de la IUPAC: 2-(1H-imidazol-4-yl) ethanamine

– Punto de fusión: 83,5 °C

– Punto de ebullición: 209,5 °C

– Soluble en: Agua

Síntesis y metabolismo 

La histamina proviene de la descarboxilación del aminoácido histidina, una reacción catalizada por la enzima L-histidina descarboxilasa. Es una amina hidrofílica vasoactiva. Una vez formada la histamina, se almacena o se inactiva rápidamente. La histamina liberada en las sinapsis de las neuronas es degradada por la enzima acetaldehído deshidrogenasa. La deficiencia de esta enzima dispara una reacción alérgica cuando la histamina fluye en las sinapsis. Además, la histamina es degradada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina oxidasa. Algunas alergias alimenticias se deben a la conversión de histidina en histamina en los alimentos cocidos, por ejemplo en el pescado.

Requisitos necesarios para la formación de Histamina en alimentos

  • Crecimiento de microorganismos con actividad descarboxilasa
  • Disponibilidad de aminoácidos precursores y cofactores (Piridoxal-5P)
  • Condiciones ambientales desfavorables para la síntesis y actividad de las descarboxilasas (Ph, Aw, Ta)4

Almacenamiento y liberación 

La mayor parte de la histamina en el tejido corporal se encuentra en gránulos de células llamadas mastocitos o en los basófilos. Los mastocitos son especialmente numerosos en sitios de lesiones potenciales (la nariz, la boca y los pies), superficies internas del cuerpo, y en los vasos sanguíneos. La histamina que no proviene de los mastocitos se encuentra en varios tejidos, incluyendo el cerebro, donde funciona como un neurotransmisor. Otro sitio importante de almacenaje y liberación de la histamina son las células enterocromafines del estómago.

El mecanismo patofisiológico más importante de liberación de histamina a partir de los mastocitos y los basófilos es de tipo inmunológico. Si estas células son sensibilizadas por los anticuerpos de IgE (Inmunoglobulina E) enlazados a sus membranas, se desgranulan al exponerse al antígeno apropiado. Ciertas aminas, incluyendo drogas como la morfina y la tubocurarina, pueden desplazar la histamina en gránulos y causar su liberación. (5)

La histamina es liberada de los gránulos a través de dos mecanismos:

– Si el gránulo ha salido de la célula, puede establecerse un intercambio iónico entre el sodio (un electrolito típicamente extracelular) y la histamina.

Si el gránulo permanece dentro de la célula, puede tener lugar un proceso que se conoce como desgranulación, mediante la cual el complejo molecular de los gránulos es desestabilizado. Este proceso sucede cuando se produce un aumento de la concentración intracelular de Ca 2+, generalmente como consecuencia de la fijación de los elementos C3a y C5a del sistema del complemento sobre receptores específicos celulares o por interacción del antígeno con anticuerpos fijados a la superficie celular. La liberación de histamina ejerce un efecto de retrocontrol inhibitorio sobre la secreción de nuevas cantidades en los basófilos.

El restablecimiento del contenido celular de histamina tanto en los mastocitos como en los basófilos es muy lento, ya que tarda varios días o incluso semanas en completarse. Por el contrario, este mismo proceso es muy rápido en los histaminocitos. (6)

La histamina ejerce sus acciones combinándose con receptores celulares específicos localizados en las células. Los cuatro receptores que han sido descubiertos se han designado como H1, H2, H3 y H4.

Cuadro # 1

Tipo: Receptor de histamina H1

Localización: Se encuentra en el músculo liso, endotelio y en el tejido del sistema nervioso central.

Función: Causa vasodilatación, bronco-constricción, activación del músculo liso, separación de las células endoteliales, y dolor y picor ante la picadura de insectos. Son los principales receptores implicados en los síntomas de la rinitis alérgica y en el mareo por movimiento.

Tipo: Receptor de histamina H2

Localización: Localizado en las células parietales.

Función: Regula principalmente la secreción de ácidos gástricos.

Tipo: Receptor de histamina H3

Localización: En el tejido del Sistema Nervioso Central, especialmente los ganglios basales, el hipocampo y la corteza.

Función: Disminuye la liberación de los neurotransmisores histamina, acetilcolina, norepinefrina y serotonina.

Tipo: Receptor de histamina H4

Localización: Se encuentra principalmente en el timo, intestino delgado, bazo y colón.

Función: Función fisiológica desconocida por el momento, aunque se sugiere que podría ser el reclutamiento de células generadoras de sangre (hematopoyéticas) como los eosinófilos.

Mecanismo de acción e interrelación de receptores

La histamina incrementa la permeabilidad capilar. El efecto se debe a la contracción y separación de las células endoteliales vasculares. Como consecuencia de ello, las proteínas plasmáticas y el suero sale de los vasos (extravasación), dando lugar al correspondiente edema.

También producen vasodilatación, debido a la acción sobre receptores de la histamina presentes en los vasos sanguíneos (la vasodilatación no parece tener su origen en el sistema nervioso). Esto da lugar a una reducción de la resistencia vascular periférica y, consecuentemente, de la presión sanguínea sistémica. En esta acción parece que participan tanto receptores H1 como H2, ya que el efecto de la histamina sobre la presión sanguínea sólo puede ser revertido mediante la administración conjunta de antagonistas para ambos tipos de receptores. (7)

Los efectos de la activación de los receptores histaminérgicos sobre la presión sanguínea difieren significativamente. Así, la activación de los receptores H1 produce un descenso rápido pero poco duradero. Por el contrario, la activación H2 produce un descenso de la presión sanguínea más lento pero más permanente.

La histamina incrementa la secreción gástrica de ácido clorhídrico, como consecuencia de la activación de los receptores H2 situados en la superficie de las células parietales gástricas. La activación de los receptores H1 presentes en la musculatura lisa digestiva determina un aumento de la motilidad gastrointestinal. La acción agonista sobre receptores H1 bronquiales provoca un proceso de broncoconstricción, como consecuencia de la contracción de la musculatura lisa bronquial. Los pacientes asmáticos son especialmente sensibles a este fenómeno.

La activación de los receptores H1 produce dolor y picor. En el ámbito del sistema nervioso central, la histamina es capaz de actuar como neurotransmisor, tanto sobre receptores H1 como H2. El receptor H 3, recientemente descrito y cuyas implicaciones fisiológicas son todavía muy poco conocidas, parece tratarse de un autorreceptor; es decir, un receptor presináptico implicado en la autorregulación de la liberación de histamina y otros neurotransmisores por las neuronas. De hecho, se ha comprobado que podría modular la transmisión colinérgica en las vías respiratorias.

Actividades fisiológicas importantes:

1-            Mediadora en la respuesta de hipersensibilidad inmediata y en las alergias.

2-            Musculatura lisa de bronquios y de vasos sanguíneos.

3-            Regulación de la secreción gástrica de ácido.

4-            Neurotransmisor en el sistema nervioso central. (8)

Funciones en el organismo

Regulación del sueño

La histamina se libera como neurotransmisor. Las neuronas que liberan histamina se encuentran en el hipotálamo posterior, en varios núcleos tuberomamilares. Desde ahí, esas neuronas histaminérgicas se proyectan a través del cerebro hacia la corteza. La acción histaminérgica modula el sueño. Es por esto que los antihistamínicos (antagonistas del receptor de la histamina H1) producen sueño. Asimismo, la destrucción de la histamina liberada por las neuronas, o la inhibición de la síntesis de la histamina, lleva a una incapacidad para mantener el estado despierto. Finalmente, los antagonistas del receptor H3 (que estimulan el lanzamiento de la histamina) aumentan la vigilia.

Se ha demostrado que las células histaminérgicas se activan rápidamente al despertar, mientras que lo hacen de forma más lenta durante períodos de relajación o cansancio, y paran totalmente su actividad durante las fases de sueño REM y no-REM.

Respuesta sexual

La investigación ha demostrado que la histamina se libera como parte del orgasmo humano en los mastocitos presentes en los órganos genitales. La falta de orgasmo puede ser una muestra de histapenia (deficiencia de histamina). En tales casos, el médico puede prescribir suplementos dietéticos como ácido fólico y niacina (que utilizados conjuntamente pueden aumentar los niveles de histamina en sangre y su liberación), o bien L-histidina. A la inversa, los hombres con altos niveles de histamina pueden sufrir de eyaculación precoz.

Aparato cardiovascular

Varían según la especie animal considerada. En la especie humana predomina la acción dilatadora de los vasos más pequeños: arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares; esta acción es sobre todo H1 y parcialmente H2. Como consecuencia, disminuyen la resistencia periférica y la presión arterial. También se dilatan las vénulas poscapilares, pero este efecto es más bien pasivo, secundario al aumento de flujo provocado por la dilatación de la porción arteriolar y a la constricción de

las venas mayores.

Provoca la extravasación de líquido y proteínas plasmáticas, con formación de edema. Este efecto es consecuencia de dos acciones: el efecto sobre la presión capilar, antes comentado, y la acción directa de la histamina sobre las células endoteliales de las vénulas poscapilares, a las que encoge de manera que se separen unas de otras y aumenten los espacios intercelulares; así, se incrementa la permeabilidad vascular al quedar sola la membrana basal en amplias superficies y se facilita el paso de leucocitos circulantes. Este efecto es preferentemente H1.

La hipotensión produce taquicardia refleja, pero la histamina aumenta directamente la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción (efecto H2), y reduce la conducción aurículo ventricular (efecto H1).

En aplicación intradérmica produce la triple respuesta: a) mancha central inicialmente roja y después azul, por la acción directa vascular; b) enrojecimiento progresivo periférico por vasodilatación arteriolar debido a un reflejo axónico, y c) blanqueamiento de la zona central con hinchazón por el edema.

En diversos territorios puede producir fenómenos de vasodilatación (vasos cerebrales, músculo esquelético, coronarias, mesentéricos y renales) o de vasoconstricción (hígado y bazo) o mixtos (pulmonares).

Músculo liso no vascular

En el árbol bronquial existen receptores H1, cuya activación provoca broncoconstricción, pero su participación en la enfermedad broncospástica es muy variada, de ahí el nulo o mínimo efecto broncodilatador que consiguen los antihistamínicos H1. Si la luz bronquial es ya pequeña por acción de otros factores broncoconstrictores, el aumento o la disminución de la actividad H1 puede tener mayor repercusión; por esta razón, los enfermos asmáticos son muy sensibles a la acción de la histamina. Aumenta la contracción de la fibra lisa intestinal. En el útero y la vejiga humanos, su acción es prácticamente nula.

Glándulas

Destaca la gran sensibilidad de las células de la mucosa gástrica, que responden a la acción de la histamina con aumento de la secreción de pepsina y ácido clorhídrico. Esta acción es H2 e independiente de la que producen la gastrina o la actividad parasimpática; sin embargo, los tres estímulos actúan en forma sinérgica porque el bloqueo específico de la acción de la histamina con antagonistas H2 reduce notablemente la capacidad activadora de los otros dos factores. Parece que los receptores H2 están situados en células del sistema inmunitario localizadas en la

lámina propia, justo debajo de las células parietales. A dosis altas puede estimular la secreción de otras glándulas, como la médula suprarrenal.

Terminaciones nerviosas sensitivas

Mediante receptores H1, la histamina estimula intensamente terminaciones

sensoriales provocando sensaciones de picor y de dolor. Este efecto se aprecia de modo preferente en las reacciones de urticaria y de picaduras de insectos, pero la histamina puede ser uno de los mediadores químicos naturales que participan en la respuesta dolorosa a estímulos lesivos tisulares. En la descripción de la triple respuesta se ha expuesto la capacidad de la histamina para iniciar reflejos axónicos.

Esquizofrenia

Se ha encontrado que casi la mitad de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia tienen niveles bajos de histamina en la sangre. Esto puede ser debido a los antipsicóticos, que tienen un efecto indeseado sobre la histamina. Aunque, en estos casos, cuando se aumentaron los niveles de la histamina, su estado mejoró. Respuesta general

Cuando la histamina se inyecta en la circulación general, produce síntomas cuya intensidad depende de la dosis. Destacan el enrojecimiento de la piel, la taquicardia, la cefalea pulsátil y la hipotensión.

Cuando la histamina es liberada localmente, en el curso de una reacción inmunitaria, producirá síntomas que dependerán de la localización, entre los que destacan el edema, el prurito y la urticaria, o la broncoconstricción, pero debe recordarse que en estos casos, así como en las reacciones inmunitarias generalizadas, la histamina es sólo uno más de los mediadores liberados. En las reacciones inmunitarias generalizadas, los efectos de la histamina y demás mediadores contribuyen a la sintomatología del shock anafiláctico. (9)

Posibilidades de intervención farmacológica en la actividad histamínica

Aunque se han desarrollado varios agonistas, selectivos en mayor o menor grado por los receptores histamínicos, el interés terapéutico fundamental se centra en el uso de antagonistas de dichos receptores, ya sean del tipo H1, con especial relevancia en el tratamiento de ciertos procesos alérgicos, o del tipo H2, con una importante capacidad terapéutica en la úlcera digestiva. Los antagonistas de receptores H3 (tioperamida), de desarrollo muy reciente, no poseen aún un perfil terapéutico definido.

–               Fármacos agonistas histamínicos

Se han desarrollado varios agonistas histamínicos con actividad preferente por uno u otro tipo de receptor. Son agonistas H1: 2-metilhistamina, betahistina, 2-(2-piridil)- etilamina y 2-(2- tiazolil)-etilamina.

Son agonistas H2: 4-(5)-metilhistamina, impromidina, dimaprit y betazol, pero éste tiene también cierta actividad H1. La (R) a-metilhistamina y el imetit son agonistas de los receptores H3.

Aplicaciones clínicas

En la práctica, sólo se emplean en la prueba de la secreción gástrica. Ésta sirve para valorar la capacidad de la mucosa para segregar jugo gástrico ácido; si no hay respuesta, se establece el diagnóstico de aclorhidria.

El fosfato de histamina es inyectado por vía subcutánea a la dosis de 0,01-0,03 mg/kg. Para evitar los efectos H1 que son molestos, la histamina se ha sustituido por el betazol, cuyas acciones preferentes son H2, a la dosis de 0,5 mg/kg vía subcutánea o intramuscular, o por la pentagastrina.

Otros agentes H2 se encuentran en fase de estudio. En el caso de los agonistas H3, se ha propuesto su posible utilidad en el tratamiento del asma, pero su eficacia real en clínica está pendiente de demostración.

–               Antagonistas de los receptores H1. Concepto, estructura y mecanismo de acción.

Son sustancias que antagonizan los efectos H1 de la histamina por inhibir competitivamente dichos receptores; sin embargo su acción no es del todo selectiva porque inhiben también con frecuencia receptores colinérgicos periféricos y centrales, receptores serotoninérgicos y otros, y ejercen otras acciones farmacológicas con utilización terapéutica o con consecuencias adversas.

En su mayoría conservan el grupo etilamino (X-CH2-CH2-N) de la cadena lateral de la histamina, asociado a diversos radicales cíclicos, donde X puede ser O: etanolaminas, N: etilendiaminas y C: alquilaminas. Otros fármacos presentan estructuras químicas muy diversas.

La mayor parte de los antihistamínicos desarrollados inicialmente producen, en mayor o menor grado, sedación. De igual forma, todos ellos presentan cierta actividad antimuscarínica. Ambos hechos constituyen, con frecuencia, un factor limitante para su utilización continuada.

Sin embargo, en los últimos años se ha comenzado a desarrollar una serie de fármacos carentes tanto de acción depresora central como de efectos anticolinérgicos. Estos antihistamínicos, que podrían considerarse la segunda generación de esta familia, abren una nueva perspectiva terapéutica, sobre todo en el área de la patología alérgica. (10)

Acciones farmacológicas

Los antihistamínicos surgieron en la terapéutica como respuesta al descubrimiento de la participación de la histamina en algunos cuadros patológicos; pero inicialmente

la histamina se relacionó con más patología de la real, por lo que se incorporaron a fórmulas antigripales y anticatarrales.

Este uso terapéutico carece de fundamento. Simultáneamente se fueron descubriendo nuevas acciones farmacológicas no relacionables con la acción antihistamínica, con evidente aplicabilidad terapéutica.

Relacionadas con el antagonismo H1

Antagonizan bien el aumento de la permeabilidad capilar, el prurito, la broncoconstricción y la contracción intestinal cuando son producidos estrictamente por la histamina, la liberación de adrenalina en la célula cromafín y la médula suprarrenal, y el reflejo axónico de la triple respuesta. Sólo parcialmente antagonizan la hipotensión y el edema secundarios a la vasodilatación, ya que en ésta existe también un componente H2.

Sistema nervioso central

Predomina la acción sedante e hipnótica, que varía según el grupo de fármacos y las personas; este efecto puede ser molesto para el trabajo diario y beneficioso para el sueño nocturno, hasta el punto de que en ocasiones se utilizan como hipnóticos. El efecto sedante que caracteriza a los antihistamínicos de primera generación depende de su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

Además, existe cierta relación entre el efecto depresor del sistema nervioso central (SNC) y el componente de bloqueo colinérgico que la mayoría de estos fármacos presenta.

En niños y a veces en adultos, dosis incluso terapéuticas pueden producir un cuadro de excitación y agitación. A dosis tóxicas producen habitualmente una intensa estimulación, que puede llegar a convulsiones y activación de focos epilépticos.

Es importante por su eficacia y utilidad su acción anticinetósica

Acción anticolinérgica

Variable de unos productos a otros, origina sequedad de boca y mucosas, dificultades de micción y otros efectos según la dosis.

Acción anestésica local

Algunos antihistamínicos H1 bloquean los canales de Na+ en las membranas excitables del modo en que lo hacen los anestésicos locales (v. cap. 18). Por esta razón pueden actuar sobre el corazón aumentando el período refractario y reduciendo la velocidad de conducción.

Inhibición de la liberación de histamina

Algunos antihistamínicos H1, como el ketotifeno, la azclastina, la cetirizina y la azatadina, poseen además la propiedad de inhibir la actividad histaminopéxica de ciertos agentes liberadores de histamina, al menos parcialmente.

Su mecanismo no es idéntico al del cromoglicato sódico, pero parece que depende de su capacidad para proteger la membrana de la célula frente al estímulo desencadenante de la liberación. Por esta razón, estos productos también pueden ser útiles en el tratamiento del asma bronquial y las rinitis alérgicas con una eficacia superior a la de los demás antihistamínicos.

Otras acciones

Algunos derivados, sobre todo los fenotiazínicos, ejercen un débil antagonismo de los a-adrenoceptores. La difenhidramina y la trimeprazina presentan una actividad antitusígena moderada.

–               Efectos adversos de la histamina

Cuando existe una desproporción entre la histamina ingerida, o la liberada a partir de las células que la almacenan en el organismo, y la capacidad de metabolización de la misma se produce su acumulación en plasma y la aparición de efectos adversos.

La acumulación de histamina en el organismo puede ser consecuencia de:

• una reacción alérgica (mediada por IgE)

• una reacción “pseudoalérgica” no mediada por IgE,

• un exceso de ingesta de histamina – Intoxicación

• una capacidad disminuida para su degradación en el organismo – Intolerancia.

Dada la situación metabólica existente, comienza la aparición de una serie de efectos adversos por la acumulación de histamina. Detallando que no siempre aparecen todos los síntomas.

En orden por sistema:

• Digestivos: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal

• Cutáneos: sarpullidos, urticaria y edema e inflamación localizados.

• Sistema nervioso central (SNC): cefaleas,

• Cardiovasculares: hipotensión (3, 11)

La INTOXICACIÓN HISTAMÍNICA está asociada al consumo de alimentos con concentraciones inusualmente altas de esta amina y los mecanismos de metabolización resultan insuficientes (aún cuando sus niveles y actividad fueran los normales).

Debemos dilucidar entre la intoxicación y la intolerancia de la histamina. A diferencia de la alergia, la aparición de los síntomas no está ligada al consumo de un producto en concreto, sino que puede asociarse a una amplia gama de alimentos con contenidos variables de histamina, debido a que la intolerancia mantiene una particularidad específica, ya sea:

– Caracterizada por la ausencia de respuesta IgE específica,

– Deriva de un inadecuado funcionamiento de los sistemas de METABOLIZACIÓN de la histamina (DAO)

– Origen genético

– Patológico (enfermedades inflamatorias intestinales)

– Bloqueo farmacológico de las enzimas implicadas en la metabolización (DAO, sobretodo)

No existen datos bien contrastados sobre la incidencia de individuos intolerantes a la histamina por déficit de la DAO. Se ha estimado que puede afectar a un 2-3% de la población y el riesgo de que aparezca una intolerancia a la histamina por bloqueo farmacológico de la DAO es relativamente importante, ya que se ha descrito esta posibilidad para unos 90 medicamentos, algunos de ellos de uso común.

Pueden aparecer efectos tras el consumo de productos con niveles bajos de histamina siendo más frecuente en mujeres – menor actividad DAO que hombres (mayor frecuencia de aparición de dolor de cabeza tras el consumo de vinos).

Los niños tienen menor actividad DAO que los adultos y durante el embarazo, la actividad DAO aumenta hasta unas 500 veces (placenta produce DAO), y explica las remisiones de migrañas asociadas a alimentos durante el embarazo.

Interacción histamina/alcohol:

La acumulación de histamina provocada por la interacción entre los sistemas de metabolización de la histamina y del alcohol.

• El alcohol inhibe la actividad de la MAO y de la DAO

• El acetaldehído (metabolito del alcohol) compite con el imidazolacetaldehído o el N-metilimidazolacetaldehído (metabolitos de la histamina) a nivel de la enzima aldehído-deshidrogenasa, implicada tanto en la degradación del alcohol como de la histamina. El resultado es en todos los casos una inhibición de la metabolización de la histamina. Este mecanismo explicaría los síntomas de la intolerancia a la histamina provocados por el vino, (el origen del problema no sería tanto la presencia de histamina en los vinos, sino el efecto del alcohol sobre la metabolización de la histamina endógena o de la histamina ingerida con cualquier otro alimento).

Se establecen comparaciones entre los niveles de dosis TÓXICA de histamina en ambas situaciones.

1-            Intoxicación histamínica

• No existe consenso sobre dosis tóxica.

• En la mayoría de los brotes de intoxicación la cantidad de histamina contenida en el alimento responsable es muy alta (más de 600mg/Kg).

2-            Intolerancia a la histamina

• No existe consenso sobre dosis máxima tolerable.

• La ingesta de cantidades bajas puede desencadenar la sintomatología.

• Se citan como desencadenantes de síntomas de intolerancia a la histamina cifras variables que van desde 50 μg de histamina, cuando se emplea como vehículo una ración de vino (125 ml) hasta 60-75 mg por administración de histamina pura. (12, 13)

Conclusiones

El análisis integral de este potente neurotransmisor en el desempeño de sus diferentes acciones en procesos fisiológicos y patológicos del organismo, dada su composición molecular, justificando así el uso farmacológico, mediado por agonistas o antagonistas, potencializando o inhibiendo su acción; nos permite caracterizar la respuesta que desencadena así como comprender su uso en la práctica médica.

Referencias Bibliográficas:

1-            Marieb, E. Human anatomy & physiology.San Francisco: Benjamin Cummings, (2001), 414.ISBN0-8053-4989-8.

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