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Mola vesicular. Concepto de enfermedad trofoblastica. Corioepitelioma
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Autor: Clara Gallego
Publicado: 28/03/2008
 

Esta entidad patológica está constituida por un espectro de procesos patológicos, derivados de las células trofoblásticas de la placenta humana, y varía desde una enfermedad benigna como la mola vesicular hasta auténticos tumores invasores. La agrupación se basa en las características histológicas que las proporciona su origen trofoblástico y en las características y en las características biológicas de sus tejidos, ya que segregan beta-hCG, que es un marcador tumoral que permite una identificación temprana e incluso su tratamiento.


Mola vesicular. Concepto de enfermedad trofoblastica. Corioepitelioma.1

Mola vesicular. Concepto de enfermedad trofoblástica. Corioepitelioma.

 

Está constituida por un espectro de procesos patológicos, derivados de las células trofoblásticas de la placenta humana, y varía desde una enfermedad benigna como la mola vesicular hasta auténticos tumores invasores. La agrupación se basa en las características histológicas que las proporciona su origen trofoblástico y en las características y en las características biológicas de sus tejidos, ya que segregan beta-hCG, que es un marcador tumoral que permite una identificación temprana e incluso su tratamiento.

 

Son tres:

·         Mola vesicular: degeneración del trofoblasto derivado de alteraciones fundamentalmente genéticas surgidas en la fecundación suele localizarse sólo en el útero y ser benigna. Sin embargo, a veces invaden el miometrio y metastatizan: mola invasora.

·         Tumores trofoblásticos: a partir de restos molares no eliminados, o incluso derivados de embarazos normales o ectópicos o incluso en placentas normales. La aparición de un tumor trofoblástico tras una mola vesicular es mil veces mayor que después de un embarazo.

·         Tumor trofoblástico del lecho o del sitio de implantación placentario, caracterizado por una marcada infiltración de células mononucleares gigantes.

 

1. MOLA VESICULAR

 

La incidencia se expresa en relación con el número total de embarazos, de tal forma que existe una proporción 20 veces mayor en los países asiáticos (1:85 en Indonesia; 1: 1.700 en EEUU; 1: 680 en “La Paz”). Esto se explica por factores genéticos, socioeconómicos, culturales y ambientales (p.ej. déficit de caroteno durante el embarazo en la alimentación), pero no parece tener relación con la raza. Parece que existe un riesgo elevado en mujeres menores de 20 años, pero aún mayor en mujeres de más de 40 años. La incidencia de repetición de una mola es baja, entre 0,5-2%.

 

Con respecto a la etiología, se admite que deriva de una alteración genética producida en el momento de la fecundación. Se distinguen dos tipos de mola:

 

Mola vesicular completa: el óvulo pierde los cromosomas maternos por un mecanismo desconocido, de tal manera que sólo tiene los paternos. 90%: 46XX (el espermatozoide haploide 23X fecunda el óvulo y duplica los cromosomas). El 10% restantes son 46XY (en este caso es una mola completa heterocigótica que resulta de la fecundación por dos espermatozoides).

 

Mola vesicular parcial: generalmente con un cariotipo triploide donde el óvulo normal 23X, es fecundado por dos espermatozoides, resultando un cariotipo de 69 cromosomas (en 2/3 de los casos). En el 1/3 restante se trata de un cariotipo diploide 46 XX ó 46 XY. Puede ser difícil diferenciar la mola parcial de un embarazo gemelar en que uno de los huevos sea en realidad una mola completa.

 

Realizando estudios en ratones se ha visto que la implantación de dos pronúcleos femeninos en un óvulo vacío origina un embrión que se desarrolla, pero cuyo trofoblasto lo hace escasamente, lo que perjudica el desarrollo final. Si se hace con pronúcleos masculinos, se observa una muerte precoz del embrión con un desarrollo exagerado del trofoblasto. Por tanto, se puede concluir diciendo que el genoma femenino es necesario para el desarrollo del embrión, y el masculino lo es para el desarrollo del trofoblasto.

 

Anatomía Patológica de la mola vesicular.

 

En cuanto a la anatomía patológica, la mola se caracteriza por dos aspectos: degeneración hidrópica de las vellosidades con formación central de vesículas e hiperplasia del trofoblasto. Sin embargo, hay características histológicas que definen e individualizan a cada tipo de mola:

 

1) mola completa:

 

- Macroscópicamente: conglomerado ovoideo y de consistencia blanda, recubierto de sangre con coágulos. Presenta vesículas de distinto tamaño (1-30mm.) unidas entre sí por finos pedículos, a modo de racimo de uvas, y que contiene un líquido claro, incoloro, cristalino y albuminoideo (procede de la sangre materna y recuerda al líquido intersticial, aunque además presenta las hormonas producidas en el trofoblasto. Es decir: hCG, LH, prolactina (PRL) y testosterona). También hay sustancias anticoagulantes. Se cree que el embrión inicia su desarrollo pero muere muy pronto. No hay vestigios del feto ni de sus membranas ni vasos. Sobre todo en este tipo de mola pueden aparecer en los ovarios grandes quistes luteínicos, frecuentemente bilaterales y multiloculares, de contenido líquido o serohemorrágico (son funcionales y secretan estradiol y progesterona). Pueden estar presentes en el embarazo molar o aparecen rápidamente tras el aborto molar. Suelen regresar espontáneamente tras 2-3 meses de la evacuación.

 

 - Microscópicamente: degeneración hidrópica universal de las vellosidades con formación de vesículas que acumulan líquido en su interior. El estroma de las vellosidades es rechazado hacia la periferia, el eje conjuntivo pierde las células y desaparecen los vasos. La hiperplasia del trofoblasto afecta al cito y al sincitiotrofoblasto, y su grado ha sido considerado pronóstico.

 

2) mola parcial:

 

 - Macroscópicamente: la afectación es parcial y quedan algunos grupos de vellosidades normales. El aspecto es muy variable y el tejido no suele ser tan abundante como en la completa, y puede pasar desapercibida entre los abortos espontáneos o tener aspecto vesicular. El embrión vive más tiempo, muerte entre 8-95%. Algunos sobreviven al 2º trimestre, pero rara vez llegan a término (sólo es posible si son mosaicos 69/46).

 

 - Microscópicamente: degeneración hidrópica parcial de algunas vellosidades. La hiperplasia trofoblástica también es focal y sólo afecta al sincitiotrofoblasto. En los capilares de las vellosidades se pueden encontrar glóbulos rojos fetales. Como se encuentra en los límites entre lo normal y lo patológico, se recomienda estudiar todos los abortos.

 

Clínica de la mola vesicular.

 

Existe una semejanza clínica entre ambos tipos de mola, aunque en general estas manifestaciones se describen como una exageración de los síntomas del embarazo:

 

1) mola completa.

 

·         Amenorrea.

·         Metrorragia (97%): puede ser precoz (primer mes) o tardío (4º mes). Suele ser persistente y remitir caprichosamente hasta la expulsión de la mola. Se produce por la ruptura de los vasos maternos al separarse las vesículas. Puede ser variable y llevar a una anemia aguda o crónica.

·         Hiperemesis (27%).

·         Preeclampsia (25%): caracterizado por hipertensión arterial (HTA) y albuminuria importantes con convulsiones en raras ocasiones. Suele aparecer asociado a niveles altos de hCG y a un gran tamaño uterino.

·         Hipertiroidismo (7%) con taquicardia, sudoración, temblores y nivele de T4 y T3 aumentados.

·         Insuficiencia respiratoria aguda (2%): Por embolia pulmonar de células trofoblásticas o por los cambios cardiopulmonares debidos a la preeclampsia, hipertiroidismo,....

·         Hidrorrea, por oxidación y tumefacción de los coágulos.

·         Útero mayor que la amenorrea (50%), por las vesículas y la sangre. El útero es irregular, simétrico y puede ser un acordeón (crece, decrece,...). No hay peloteo fetal y puede aparecer un soplo uterino intenso que sustituye al latido fetal.

·         Quistes luteínicos palpables (50%).


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2) mola parcial.

 

Es similar a un aborto espontáneo o diferido. Es una versión atenuada de los síntomas anteriores. El tamaño del útero suele ser menor que la amenorrea (60%) y la preeclampsia puede aparecer, incluso de igual gravedad, pero en fases más avanzadas de la gestación.

 

Diagnóstico de la mola vesicular.

 

Anamnesis: metrorragia....

Exploración: desproporción útero-amenorreica.

Pruebas complementarias:

Alteraciones analíticas: anemia y alteraciones de la coagulación (aumento del fibrinógeno; descenso de factor VIII; aumento productos de degradación del fibrinógeno, disminución del factor X, del plasminógeno y de la tPA). Todo ello favorece la coagulación intravascular diseminada (CID).

Ecografía: imagen en copos de nieve en el interior del útero o imágenes lacunares. También se ven los quistes luteínicos en los ovarios. Es muy útil para diferenciar un embarazo normal de una mola. En los primeros días del embarazo es difícil de precisar, por lo que se suele esperar 15 días para que la coincidencia de hCg elevada, ausencia de frecuencia cardiaca fetal y la imagen de la ecografía lo confirmen.

Cuantificación de hCG. Debe compararse con los niveles que correspondan a cada fase gestacional (el resultado es anormal si sobrepasa el límite superior en determinaciones seriadas sucesivas, sabiendo que entre la D60-100 es el intervalo en el que se dan las cifras más altas en el embarazo normal). Hay que tener cuidado con los embarazos múltiples porque en ellos se segrega mayor cantidad de hCG.

Radiología de tórax.

 

El diagnóstico suele ser más fácil en la mola completa, aunque es más difícil en las formas monosintomáticas, que se suelen diagnosticar en el aborto molar. Peor en las molas parciales con feto.

 

En algunos casos hay que hacer diagnóstico diferencial con:

Aumento del tamaño uterino en: miomas, diabetes mellitus, hidramnios. Se realiza con la anamnesis, ecografía y hCG.

Hemorragia genital en: amenazas de aborto, inserción baja de la placenta, embarazo ectópico.

Aborto espontáneo, incluso después de haber expulsado el huevo.

Por eso, lo mejor es realizar un estudio anatomopatológico sistemático.

 

Tratamiento de la mola vesicular.

 

Determinaciones analíticas: titulación de hCG, hemograma, uremia. Compensar la situación hemodinámica, las alteraciones electrolíticas que se producen por la preeclampsia, hipertiroidismo...

Evaluación de la mola. Existen varios métodos y se escogen en función de varios parámetros: edad, deseo de descendencia y presencia de feto.

 

Mujer joven: legrado por aspiración de forma cuidadosa para eliminar todo sin complicaciones. Luego se pasa una legra cortante para extraer todos los restos adheridos, teniendo cuidado de no producir hemorragias y/o perforación. Algunos autores recomiendan repetirlo a la semana, mientras que otros sólo en caso de involución uterina o hemorragia persistente.

Útero grande y mola no abortado: oxitocina y PGE2 para dilatar el cuello y reducir el tamaño del útero.

Presencia de feto: oxitócicos para la estimulación uterina. Si está vivo, esperar a la madurez y practicar una cesárea.

Mayores de 40 años, jóvenes que no deseen descendencia, o jóvenes que ya la hayan tenido (3 ó más hijos): histerectomía, sin evacuar el útero previamente y pinzando los pedículos vasculares para evitar la diseminación. En las mujeres jóvenes, conservar los ovarios, y si hay quistes y su tamaño dificulta la intervención, pincharlos y aspirar.

Émbolos de células trofoblásticas por las contracciones del aborto molar o las inducidas en el procedimiento: quimioterapia, ya que estas células diseminadas son muy sensibles (esta terapia es muy tóxica y por eso no se usa como método profiláctico). Se usa el metotrexato con rescate de ácido folínico, la actinomicina D y el 5-fluorouracilo. El beneficio se reduce en las molas completas con un elevado factor de riesgo de presentar un tumor.

Mola parcial con restos de glóbulos rojos fetales y toda enferma con Rh negativo: profilaxis con Ig antiD (hay antígeno Rh en la superficie del trofoblasto molar).

 

Una vez evacuada la enferma debe ser seguida y sobre todo debe tratar de evitar un nuevo embarazo mediante la toma de anticonceptivos orales. Realizar exploraciones clínicas y complementarias y controlar los niveles de hCG: Una vez por semana hasta que el título sea negativo (desaparición completa cuando el resultado es negativo en 3 exploraciones seguidas). Una vez al mes hasta los 6 meses. Una vez cada 2 meses hasta el año postevacuación, momento en el que se le da el alta.

 

2. TUMORES TROFOBLÁSTICOS DE LA GESTACIÓN.

 

En La Paz, la probabilidad de desarrollar un tumor trofoblástico es del 10,8% en las molas. La mola vesicular completa tiene un riesgo del 15% de invasión local, y un 4% de invasión a distancia (los factores de riesgo son: título de hCG superiores a 100.000 mUI/ml; útero mayor que la amenorrea y quistes luteínicos en el ovario). Las mujeres de bajo riesgo tienen pocas probabilidades (4-7%) de desarrollar un tumor, mientras que en las pacientes de alto riesgo esta probabilidad aumenta hasta el 40%. En la mola parcial, las probabilidades de malignización son mínimas (3-4%).

 

Los criterios para el diagnóstico del tumor según la OMS son:

·         Enfermedad persistente: niveles altos durante 4 semanas después de la evacuación.

·         Ascenso secundario: aumento progresivo tras el descenso.

·         Curva en meseta: títulos mantenidos que no descienden después de un mes.

 

● Clasificación.

 

1). MOLA INVASORA o corioadenoma destruens: presencia de vellosidades con degeneración molar en cualquier parte del organismo fuera de su lugar normal de implantación:

-          En el útero con penetración del miometrio.

-          Hemorragia peritoneal, con perforación de la serosa.

-          En el parametrio y ligamento ancho.

-          A distancia: vagina, vulva, anejos, pulmón, hígado...

 

▪ Macroscopía: Tendencia a invadir los vasos. Forma nódulos metastáticos o hemorragias en el miometrio (pero es diferente al corioepielioma, que invade en masa). Puede perforar la pared entera y producir la muerte por hemorragia masiva intraabdominal.

▪ Microscopía: infiltración por células del trofoblasto (con proliferación moderada o marcada, con pleomorfismo celular), similares a las de tipo benigno en los tejidos uterinos, vaginales y parauterinos.

 

2). CORIOEPITELIOMA: Tumor maligno procedente del epitelio de las vellosidades coriales. Es muy raro, puede debutar con metástasis.

 

▪ Macroscopía: masa nodular circunscrita de aspecto hemorrágica que se inserta en el fondo uterino. A veces es difusa y raramente poliposo. Puede infiltrar.

▪ Microscopía: crecimiento desordenado en alvéolos o columnas destruyendo el tejido normal produciendo necrosis por coagulación y hemorragia. Participan las dos capas; son células anaplásicas con hipercromatismo. Pueden persistir a veces vellosidades aisladas (muy raro).

 


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3). TUMOR DEL SITIO DE IMPLANTACIÓN PLACENTARIA.

           

● Diagnóstico. Se establece con:

 

Curva anómala de hCG: directamente no se exige biopsia. Si ocurre después de la evacuación se denomina enfermedad trofoblástica persistente y se comienza el tratamiento.

Confirmación histológica con el legrado.

Radiografía simple y lateral de tórax para buscar las frecuentes metástasis (80%) en pulmón. Completar con TAC si se observa resistencia a la quimioterapia. TAC cerebral para las metástasis cerebrales.

Ecografía pelviana y abdominal para las metástasis hepáticas y seguimiento del miometrio.

Rastreo con escáner anti-hCG con anticuerpos monoclonales. Método nuevo que permite diagnosticar la lesión primitiva y la metástasis.

Laparoscopia, toracotomía y craneotomía, no justificadas como diagnóstico.

 

La FIGO establece 4 estadios del tumor trofoblástico:

 

Estadio I: tumor limitado al cuerpo uterino.

Estadio II: tumor extendido fuera del útero pero limitado al aparato genital.

Estadio III: extensión a los pulmones, con o sin afectación del aparato genital.

Estadio IV: metástasis del tumor en cualquier otra localización.

 

Hammond y cols. Establecieron tres grupos de pacientes:

 

-          Pacientes sin metástasis

-          Con metástasis:

o    Buen pronóstico: título de hCG < 40.000 mUI/ml en suero. Duración de síntomas menor de 4 meses. Sin metástasis en hígado o cerebro. Sin quimioterapia previa. Antecedente previo de mola vesicular.

o    Mal pronóstico: Título > 40.000; duración > 4 meses; con metástasis; con fracaso de quimio previa y antecedente previo de embarazo.

 

Según el sistema de Bagshawe se puede predecir qué pacientes con tumor y metástasis tienen más posibilidades de no responder al tratamiento y por tanto requieren de entrad un tratamiento más radical.

 

● Tratamiento.

 

Cirugía: Trata de ser conservadora para preservar la fertilidad. No se indica la histerectomía cuando la lesión está limitada al útero ya que aunque o esté muy limitada la quimioterapia cura el 100% de las de riesgo medio y el 90%.de las de riesgo alto. Sí está indicada cuando existe sospecha de tumor de implantación placentaria y hemorragia interna por perforación uterina. Las metástasis más habituales son a nivel del pulmón. En estos casos se indica la toracotomía en la existencia de un nódulo solitario que ya estaba presente inicialmente y que responde parcialmente a la quimioterapia.

 

Quimioterapia:

Monoterapia: Metotrexato en los días 1, 3, 5 y 7 y ácido folínico en los días 2,,4, 6 y 8 con un periodo de descanso de 6 días entre los ciclos. Actinomicina D: dosis única vía intravenosa o repartida en 5 días. 5-fluorouracilo en infusión intravenosa continua. Etopósido, que es muy eficaz pero produce alopecia, en algunos casos reacción alérgica grave y a veces aplasia medular.

Poliquimioterapia: Actinomicina D (0,5 milígramos vía intravenosa), días 1 y 2. Etopósido (100 milígramos / m2 goteo), días 1 y 2. Metotrexato (100 milígramos / m2 vía intravenosa), día 1. Metotrexato (200 milígramos / m2 goteo cada 12horas) día 1. Ácido Folínico, día 2. Ciclo cada 15 días.

 

Se valora con la beta- hCG. La respuesta positiva al tratamiento se considera como la obtención de un título normal mantenido durante 8-12 semanas. Durante este periodo se sigue dando quimioterapia. La persistencia de nódulos metastásicos no se considera signo de enfermedad en tanto que el título sea negativo.

 

Radioterapia: se usa como coadyuvante en pacientes de alto riesgo con metástasis cerebrales o hepáticas. (M. Cerebral - supervivencia el 40-50%; M. Hepática- aunque la dosis sea menor que la tumoricida, debe ser suficiente para disminuir la propensión a la hemorragia.).

 

● Pauta de tratamiento.

 

En Estadio I: la mayoría responden a la monoterapia. Un 13% requieren poliquimioterapia. Existe un subgrupo con diagnóstico de coriocarcinoma, o sospecha, que sólo son sensibles a la poliquimioterapia. El tratamiento quirúrgico es aceptable para mujeres que no deseen descendencia. En estos caos también se administra quimioterapia coadyuvante para metástasis ocultas.

En Estadios II-III: en función de los factores pronósticos. (Bajo riesgo: monoquimioterapia incluso si tienen metástasis. Alto riesgo: poliquimioterapia. Cirugía en el caso de que exista metástasis vaginal. La histerectomía es necesaria cuando existe Hemorragia o sepsis uterina y realizamos toracotomía si el nódulo solitario persiste.

En Estadio IV: poliquimioterapia + radioterapia + cirugía. Si existe metástasis hepática haremos resección para controlar la hemorragia o extirpar el resto resistente. Si existe metástasis cerebral debemos empezar pronto con la radioterapia, que es hemostática y tumoricida. Craneotomía si hay hemorragia o para extirpar fragmento resistente. Suele responder y se cura sin secuelas neurológicas.

 

A estadio más avanzado, peor resultado da el tratamiento. Una vez conseguida la respuesta completa se debe seguir a la paciente de por vida, pero sobre todo los primeros 12 meses, realizando anamnesis, exploración clínica, y titulación de beta-hCG en suero cada 2 semanas durante los 3 primeros meses, cada mes entre los 3-6 meses, cada 2 meses hasta el año, cada 6 meses hasta los 5 años, y finalmente una vez al año.

 

Si la paciente conserva la fertilidad hay que establecer anticoncepción durante al menos 1 año. Posteriormente se permite el embarazo pero con vigilancia muy precoz con ecografía y valoración de hCG para excluir una segunda mola o un tumor. Además,  es necesario evitar las recidivas. Por este motivo en las mujeres sin metástasis se da un ciclo más después de la respuesta completa. En las mujeres con metástasis con buen pronóstico, dar 2-3 ciclos más. En las de mal pronóstico, dar 1-2 ciclos más después de conseguir 3 títulos negativos. Si hay recidiva, hay que evaluar de nuevo, considerando la extirpación quirúrgica y la sustitución de los agentes citostáticos.