Revisión bibliográfica: análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH
Los análogos de insulina son prescritos para la diabetes mellitus, pero existe incertidumbre con respecto a su uso óptimo.
Literature review: long-acting insulin analogues versus NPH insulin
Autor
Jorge Luis Guallpa Mendez1
1Médico Residente, Hospital General Machala
Mayra Silvana Chávez Berrones 2
2Médico Residente, Hospital de Especialidades Fuerzas Armadas
Nataly Sofía Valdiviezo Allauca 3
3Médico Residente, Hospital de Especialidades Fuerzas Armadas
Juan Carlos Bayas Gutama 4
4Médico Residente, Hospital General Machala/
Diego Patricio Riofrío Castillo 5
5Médico Residente, Hospital General Machala/
Resumen
Introducción: Los análogos de insulina son prescritos para la diabetes mellitus, pero existe incertidumbre con respecto a su uso óptimo. Objetivo: Comparar el tratamiento de los análogos de insulina de acción prolongada con insulina NPH en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2. Método: investigación sistemática de la literatura de los trabajos de investigación publicados en las bases de datos electrónicas MEDLINE, EMBASE, LILACS y Cochrane Library hasta 25 de agosto de 2019. Resultados: Se encontraron 11 artículos, predominando los ensayos clínicos randomizados. La edad media de los participantes osciló entre 18 y 80 años. La duración del seguimiento del tratamiento varió entre 12 semanas y 54 semanas. Los ensayos al respecto de análogos insulina e insulina NPH en términos de complicaciones diabéticas o muerte fueron escasos, encontrándose la asociación entre insulina NPH con episodios de hipoglucemia nocturna. Conclusiones: Los análogos de insulina de acción prolongada podrían tener un ligero beneficio en relación con los episodios de hipoglucemia nocturna, en relación a la insulina NPH. Se requiere estudios a largo plazo para poder analizar la mayor parte de complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2.
Palabras clave: Diabetes Mellitus, Tipo 2, Insulina Glargina, Glargina, Insulina Detemir, Lantus, Complicaciones de la Diabetes
Abstract
Introduction: Insulin analogues are prescribed for diabetes mellitus, but there is uncertainty regarding their optimal use. Objective: to compare the treatment of long-acting insulin tests with NPH insulin in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Method: systematic research of the literature of research papers published in the electronic databases MEDLINE, EMBASE, LILACS and Cochrane Library until August 25, 2019. Results: 11 articles were found, predominantly randomized clinical trials. The average age of the participants ranged from 18 to 80 years. The duration of treatment follow-up varied between 12 weeks and 54 weeks. Trials regarding insulin and NPH insulin analogues in terms of diabetic complications or death were few, finding the association between NPH insulin and episodes of nocturnal hypoglycemia. Conclusions: Long-acting insulin analogues may have a slight benefit in relation to episodes of nocturnal hypoglycemia, in relation to NPH insulin. Long-term studies are required to analyze most of the complications of type 2 diabetes mellitus.
Keywords: Diabetes Mellitus, Type 2, Insulin Glargine, Glargine, Insulin Detemir, Lantus, Diabetes Complications
Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico, caracterizado por una deficiencia relativa de insulina o un deterioro de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas (Hameed et al., 2015; Horvath et al., 2009). Esto a su vez conduce a una hiperglucemia crónica, lo que resulta en una esperanza de vida reducida en comparación con la población general sin diabetes (American Diabetes Association, 2013).
La diabetes y las complicaciones relacionadas están asociadas con el daño a largo plazo y la falla de varios sistemas (Chilelli, Burlina, & Lapolla, 2013). Las complicaciones incluyen retinopatía, nefropatía, neuropatía y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (Chawla, y Jaggi, 2016).
A esto se suma, que la diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva, que requiere tratamiento con insulina cuando otro manejo ya no es efectivo. La terapia con insulina adecuada debe ser elegida individualmente según las necesidades del paciente para lograr los objetivos del tratamiento y mantener su seguridad (Pfeiffer & Klein, 2014; Rys et al., 2015).
Sin embargo, todavía hay un debate considerable sobre qué regímenes de insulina son óptimos para comenzar el tratamiento (American Diabetes Association, 2013). La insulina basal es ampliamente una opción de tratamiento utilizada para pacientes con DM2 en diferentes etapas de progresión de la enfermedad (Damci, 2014; Meece, 2018).
El desarrollo de formulaciones análogos de insulina han mejorado continuamente a lo largo de los años, estos son considerados como fármacos que intentan imitar la secreción fisiológica de insulina (Hirsch, 2005), se han vuelto ampliamente utilizados ya que tienen muchas ventajas sobre neutral insulina protamina Hagedorn (NPH) (Damci, 2014). Dos de estos análogos de insulina de acción prolongada, son la insulina Detemir (Levemir®) y la insulina Glargina (Lantus®) están actualmente disponibles en el mercado (Horvath et al., 2009; King & Poon, 2010).
A pesar de estos datos, no está claro si los análogos de insulina de acción prolongada son realmente superiores a la insulina humana regular. El objetivo de la presente revisión es comparar el tratamiento de los análogos de insulina de acción prolongada con insulina NPH en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Metodología
Pregunta de investigación. El estudio tuvo la siguiente pregunta de investigación: «¿En pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2, puede el tratamiento con análogos de insulina de acción prolongada comparado con insulina NPH reducir las complicaciones de la diabetes?».
Se incluyeron todos los estudios con metodología científica, realizados y publicados en revistas de naturaleza científica hasta 25 de agosto del 2019. Solo se incorporaron estudios publicados en lengua española e inglesa. Se excluyeron las revisiones narrativas, los artículos de opinión o reflexión, los editoriales, artículos repetidos.
Estrategias de búsqueda. La investigación fue desarrollada de forma independiente. Esta investigación se centró en las bases de datos electrónicas de MEDLINE, EMBASE, LILACS y Cochrane Library. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: Diabetes Mellitus, Type 2, Insulin Glargine, Glargine, Insulin Detemir, Lantus, Diabetes Complications
La estrategia de búsqueda electrónica podrá resumirse en la siguiente secuencia: (Diabetes Mellitus, Type 2 AND Insulin Glargine, Glargine AND Insulin Detemir AND Diabetes Complications)
Selección de los estudios. Se analizaron los trabajos a través de su título, resumen y lectura integral. Con lo que fueron clasificados como relevantes, potencialmente relevantes o irrelevantes. Se consideraron irrelevantes los artículos duplicados, así como los que no cumplían la totalidad de los criterios de elegibilidad. Se consideraron potencialmente relevantes todos los artículos cuya lectura del título o resumen no era suficientemente clara en cuanto al cumplimiento de los criterios definidos, motivando una lectura más profunda del mismo. Todos los artículos que cumplían la totalidad de los criterios de selección fueron clasificados como relevantes. En total, se identificaron 89 artículos. Para esta revisión elegimos 11 artículos. La Figura 1 presenta, de forma esquemática, el proceso de selección de los artículos.
Resultados
Los artículos seleccionados, cuyos datos se presentan a continuación, se encuentran presentes en la Tabla 1. La búsqueda electrónica arrojó un total de 89 referencias, 53 referencias en MEDLINE, 28 en Cochrane Library, 6 en EMBASE, 2 en LILACS. Luego se eliminó los artículos duplicados (59) y se seleccionó los estudios como se muestra en la Figura 1. De estas publicaciones seleccionadas, el 100% fueron publicados en idioma ingles y han sido divulgadas en revistas internacionales del alto impacto.
La temática dominante en los artículos fue análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH para la diabetes mellitus tipo 2 (n=10).
La mayoría de los estudios (63%) fueron ensayos clínicos randomizados, y los países con mayor participación fueron Estados Unidos, Canada, Polonia, Holanda, Alemania. Todos los estudios fueron publicados entre 2007 y 2018. Los tamaños de muestra variaron entre los estudios, con un mínimo de 10 participantes (Bilz et al., 2018) a un máximo de 35000 (Goodall, Aagren, S, & Erny-albrecht, 2008). La edad media de los participantes osciló entre 18 y 80 años (Fadini et al., 2011; Raskin, Gylvin, Weng, & Chaykin, 2009). El tiempo transcurrido desde el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 fue de un periodo mínimo de 6 meses de duración (Bilz et al., 2018; Fadini et al., 2011; Heintjes, Thomsen, Penning-Van Beest, Christensen, & Herings, 2010; Horvath et al., 2009).
La insulina NPH fue el tipo más utilizado de insulina basal. La duración del seguimiento del tratamiento con insulina varió entre 12 semanas y 54 semanas (Goodall et al., 2008; Heintjes et al., 2010; Horvath et al., 2009). Los trabajos se llevaron a cabo en contexto ambulatorio, además gran parte de los trabajos se desarrolló teniendo en cuenta los resultados de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) de los pacientes (Sumeet , Fida , Avtar & Zemin Bai MD MSc, 2009; Swinnen, Holleman, DeVries, & Hoekstra, 2007).
En todos los artículos hubo una disminución clínicamente relevante en los valores de hemoglobina glicosilada con ambos fármacos tanto con insulina NPH como con los análogos de insulina; sin embargo, al analizar el análogo de insulina detemir con la insulina NPH, no se encontraron diferencias significativa en la disminución de la hemoglobina A1c (Bilz et al., 2018; Fadini et al., 2011; Goodall et al., 2008; Sumeet , Fida , Avtar & Zemin, 2009).
La mayoría de los estudios (80%) evaluaron la frecuencia de hipoglucemia durante el día (Bilz et al., 2018; Damci, 2014; Raskin et al., 2009; Sumeet , Fida , Avtar & Zemin Bai MD MSc, 2009). Durante todo el período de tratamiento, los pacientes tratados con insulina NPH y los pacientes tratados con insulina glargina experimentaron un nivel similar de hipoglucemia sintomática. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en el número de pacientes tratados con insulina NPH que informaron al menos un episodio de hipoglucemia nocturna en comparación con los tratados con insulina glargina en la población general (RR 1.32 ;1.09 a 1.59) (Horvath et al., 2009; Raskin et al., 2009; Sumeet , Fida , Avtar & Zemin, 2009).
No se encontraron suficientes datos disponibles para comparar los análogos de insulina e insulinas convencionales en términos de complicaciones diabéticas a largo plazo. Un solo estudio valoró los beneficios en términos de redución de HbA1c y la incidencia de enfermedad renal en etapa terminal, donde la insulina Determir redujo un 20% de complicaciones frente a los regímenes de insulina NPH y glargina (Goodall et al., 2008).
Discusión
En esta revisión sistemática de la literatura, originalmente trata de abordar la evidencia clínica sobre el uso terapéutico de análogos de insulina de acción larga en comparación con insulina NPH para reducir las complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2.
Massi et al, en un ensayo aleatorio, multicéntrico, tuvo como objetivo comparar la insulina glargina con la insulina NPH en combinación con agentes orales en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados de esta revisión se pueden contrastar demostrando que la insulina glargina es tan efectiva como la insulina NPH para lograr el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 (Massi, Humburg, Dressler, & Ziemen, 2003).
Los datos de la mayor parte de artículos revisados mostraron , la asociación entre insulina NPH con episodios de hipoglucemia nocturna, siendo este un hallazgo importante, ya que estos episodios están particularmente asociados con una menor calidad de vida (Pontiroli, Miele, & Morabito, 2012).
El beneficio mencionado anteriormente probablemente esté determinado por las propiedades farmacocinéticas específicas de estos análogos de insulina, que carecen de un marcado pico y su acción metabólica puede persistir hasta 24 horas (Melo et al., 2019), a diferencia de la insulina NPH que está asociada con un efecto reductor de glucosa varias horas después de la administración , además de una absorción variable por vía subcutánea (Swinnen et al., 2007).
Sumeet et al y (Fadini et al., 2011) en sus investigaciones pudieron determinar que los análogos de acción prolongada insulina versus la insulina neutra protamina Hagedorn, no presentaron diferencias significativas en la determinación de hemoglobina A1c del seguimiento, datos similares a los encontrados en revisión realizada (Sumeet , Fida , Avtar & Zemin Bai MD MSc, 2009).
Los ensayos al respecto de análogos insulina e insulinas convencionales, en términos de complicaciones diabéticas o muerte fueron escasos, una de las causas podría ser el seguimiento de 54 semanas como tiempo máximo. Sin embargo, Haak en el año 2005, indica la presencia de un número muy pequeño de eventos cardiovasculares durante un ensayo (Haak, Tiengo, Draeger, Suntum, & Waldhausl, 2005). En la investigación de Massi 2003, el 8,4% de los pacientes con insulina glargina y el 14% de los pacientes en el grupo de NPH que no tenían retinopatía al inicio del estudio desarrollaron retinopatía no proliferativa durante el estudio. Debido a estos hechos, no se pueden generalizar sobre las posibles complicaciones de la diabetes.
Cabe señalar, que los beneficios del buen control glucémico con terapia intensiva de cualquier tipo, incluido el uso de insulina podrían reducir en un 50% en el riesgo de enfermedades cardiovasculares y eventos microvasculares en pacientes con tipo diabetes mellitus tipo 2 (Holman, Paul, Bethel, Matthews, & Neil, 2008; Raskin et al., 2009).
En un estudio realizado en Alemania, donde se evaluó la conversión de la terapia convencional con insulina NPH en pacientes con diabetes tipo 2, al régimen basado en insulina detemir, logró determinar como resultado una mejoría la calidad de vida y un ahorro en los costos (Goodall et al., 2008).
Dado que la edad media de los pacientes en los estudios incluidos varió de 18 a 80 años, no se pudo obtener información sobre las posibles diferencias de los efectos de las diferentes insulinas en pacientes en las diferentes edades.
Conclusiones
Los análogos de insulina de acción prolongada determir y glargina podrían tener un ligero beneficio en relación a las complicaciones agudas de la diabetes mellitus tipo 2, como los episodios de hipoglucemia nocturna, en relación a la insulina NPH. Se requiere estudios a largo plazo para poder analizar la mayor parte de complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2.
Tabla 1. Artículos Seleccionados (n=11)
| Autor (Año de Publicación) | Revista |
| Horvath et al. (2007) | Cochrane Library (2) |
| Swinnen et al. (2009) | |
| Sumeet et al. (2009) | CMAJ (1) |
| Raskin et al. (2009) | Diabetes, Obesity and Metabolism (2) |
| Fadini et al. (2011) | |
| Damci et al. (2014) | BMC Endocrine Disorders (1) |
| Goodall et al (2008) | Diabetes Ther (2) |
| Heintjes et al. (2010) | |
| Bjekic´-Macut et al. (2014) | Springer Science (2) |
| Ryes et al. (2015) | |
| Bilz et al (2018) | Plos one (1) |
Referencias Bibliográficas
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