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Exantema maculopapular presentación reacción adversa a medicamentos (Hipersensibilidad tipo IV) caso clínico

Exantema maculopapular presentación reacción adversa a medicamentos (Hipersensibilidad tipo IV) caso clínico

El exantema maculopapular es una causa frecuente de interconsulta al servicio de alergia e inmunología clínica, además es la reacción adversa a medicamentos que se presenta con más frecuencia en el ámbito hospitalario.

Autor principal: Germán De la Garza-Fernández

Coautores: Sandra Nora González-Día,  Rosalaura Virginia Villareal-González, Iván Omar Peñafiel-Quinteros

Institución: Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González». Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica, Monterrey, Nuevo León, México

Resumen: El exantema maculopapular es una causa frecuente de interconsulta al servicio de alergia e inmunología clínica, además es la reacción adversa a medicamentos que se presenta con más frecuencia en el ámbito hospitalario. Afecta predominantemente la piel y rara vez involucra mucosas, cuando esta enfermedad se presenta causa un aumento de morbimortalidad hospitalaria debido a un cambio o suspensión de medicamentos necesarios y a la realización de estudios diagnósticos innecesarios. Por lo que es importante saber discriminar entre su aparición y la presencia de una reacción cutánea adversa grave a medicamentos debido a que esto tiene implicaciones terapéuticas y pronostico importantes para el paciente.

Palabras clave: exantema maculopapular, exantema, erupción cutánea, reacción adversa, reacción adversa a medicamentos, medicamentos, alergia, inmunología, hipersensibilidad, hipersensibilidad a medicamentos, hipersensibilidad tardía.

Abstract: A maculopapular rash is a frequent cause of reference to the Allergy and clinical immunology department and represents the most frequent adverse reaction to drugs in the hospital setting. The disease predominantly affects the skin and rarely involves mucous membranes, it causes an increase in in-hospital morbidity and mortality, since needed drugs are replaced or ceased, and because of the use of unnecessary diagnostic testing. It is important to know how to discriminate between its appearance and the presence of a severe cutaneous adverse reaction since its therapeutic and prognostic implications for the patient. 

Key Words: exanthem, maculopapular rash, skin rash, eruption, drug eruption, maculopapular eruption, adverse reaction, adverse drug reaction, drugs, allergy, immunology, hypersensitivity, drug hypersensitivity, delayed hypersensitivity

Introducción

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) suelen ser procesos impredecibles que afectan alrededor del 5 a 10% de los pacientes hospitalizados(1), disminuyen la calidad de vida y aumentan la morbimortalidad hospitalaria, además que puede conducir a un cambio de opción terapéutica  subóptima o a la realización de estudios diagnósticos  innecesarios  (2).

Las RAM se pueden clasificar en tipo A y tipo B. Las RAM tipo A representan alrededor del 80% de las reacciones a medicamentos, son consecuencia del efecto farmacológico que tienen los medicamentos en el organismo, y se caracterizan por ser predecibles y dosis dependientes. Las reacciones tipo B representan el 20% de las RAM, no tienen relación con el efecto farmacológico del medicamento y su aparición es independiente de la dosis, dándole un carácter de aparición impredecible (3). La principal presentación clínica de las RAM tipo B es la afectación cutánea con una prevalencia hasta de un 2% de los pacientes hospitalizados (4).

El exantema maculopapular (EMP) representa más de un 90% de las erupciones cutáneas secundarias a uso de fármacos, de hecho, esta es la causa más frecuente de EMP en adultos (50-70%) y una causa importante de su aparición en niños (10-20%) (5).

Patogénesis

La patogenia de la enfermedad es mediada por un mecanismo inmunológico tardío principalmente por linfocitos T (reacción tipo 4), el cual a su vez involucra otros tipos celulares como neutrófilos, eosinófilos y macrófagos (6). El mecanismo exacto por medio del cual los fármacos están implicados en una respuesta inmunológica específica se desconoce, pero existe 2 teorías principales.

La teoría de hapteno-prohapteno en donde los medicamentos o sus metabolitos forman enlaces covalentes con proteínas o péptidos y funcionan como haptenos dándoles propiedades antigénicas. Una vez que estas proteínas se haptenizan son procesadas por medio de células presentadoras de antígenos para su presentación por medio del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) hacia los linfocitos T vírgenes.  Según la teoría del concepto p-i los medicamentos también podrían interactuar directamente con los receptores inmunológicos activándolos por medio de la unión con receptores tipo T (en los linfocitos T) o por las moléculas de MHC (en las células presentadoras de antígeno) (7).

Presentación clínica

Clínicamente el EMP se define como una erupción cutánea simétrica donde las lesiones principales son máculas y pápulas difusas, aunque en raras ocasiones también pueden aparecer pústulas, no forman placas e involucran predominantemente el tronco y la parte proximal de las extremidades. En sus presentaciones más leves puede que respeten la parte distal de las extremidades. Cuando son secundarias a medicamentos se les llega a llamar exantema morbiliforme por su gran parecido con algunas enfermedades virales(8), en algunas ocasiones se acompañan de síntomas sistémicos como fiebre de bajo grado, elevación de reactantes de fase aguda y eosinofilia leve.

La erupción cutánea inicia alrededor de 7 días posterior a la primera exposición (5-14 días) y en caso de estar previamente sensibilizados aparece de 24-48 horas. Con una duración de alrededor de 8 días (pico 3-4 días). Es de carácter auto resolutivo al suspender el fármaco culpable por lo que también se le conoce como exantema benigno secundario al uso de medicamentos, sin embargo, este tipo de erupciones pueden ser el inicio de una reacción cutánea adversa grave a medicamentos (SCAR por sus siglas en anglosajón) por lo que no se deben tomar a la ligera una vez que aparecen (8,9).

Signos de reacción grave

Las reacciones adversas graves a medicamentos son poco comunes, la presencia de una reacción cutánea rara vez es indicativo de que se esté ante una enfermedad más seria como un síndrome de Steven Johnson (SJS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) o un síndrome de reacción a medicamentos con exantema eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Sin embargo, se debe de estar especialmente atento cuando se presentan signos como edema facial, involucro de mucosas, pústulas o vesículas, lesiones dolorosas al tacto o eritrodermia (10).

Fármacos implicados

Los fármacos que con mayor frecuencia causan reacciones de hipersensibilidad son los antibióticos betalactámicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medios de radiocontraste, agentes bloqueadores neuromusculares y anticonvulsivantes. Además estudios recientes han reportado una alta incidencia con el uso de antineoplásicos y medicamentos biológicos (11).

Factores de riesgo

Dentro de los factores de riesgo tenemos que tomar en cuenta que las reacciones adversas a medicamentos ocurren con mayor frecuencia en mujeres, adultos de edad media y jóvenes que en lactantes o adultos mayores. Existen ciertas infecciones virales que se han visto relacionadas con este tipo de reacciones como lo son el virus de inmunodeficiencia humana, herpes y virus de Epstein Barr. También se debe valorar la vía de administración del medicamento debido a que la administración oral se ha visto menos asociada al desarrollo de estas manifestaciones que la vía intravenosa, intramuscular o la tópica. Es más probable que un medicamento utilizado en múltiples ocasiones sea el causal de la reacción en vez de un medicamento que se utilizó en una sola ocasión (3).

Diagnóstico:

Se debe de realizar el diagnóstico de EMP por medio de las características clínicas y de laboratorio que a su vez descarten el involucro otros órganos a parte de la piel, en caso de que esto no esclarezca lo suficiente se procede a realizar biopsia de piel, aunque rara vez se necesita. La historia clínica debe de incluir los medicamentos utilizados previamente tomando en cuenta que la sensibilización pudo haber sido en una exposición previa, además se recomienda hacer una relación cronológica de las diferentes exposiciones farmacológicas con la aparición de la erupción. Los laboratorios deben incluir biometría hemática completa, química sanguínea y pruebas de función hepática, en búsqueda de involucro a otros órganos como riñones e hígado cuando se sospecha de DRESS o SJS (8,12).

Caso clínico:

Se trata de un paciente masculino de 10 años con antecedente de haber sido diagnosticado con leucemia linfoblástica aguda de células B de bajo riesgo por inmunofenotipo cuando tenía 3 años. Fue tratado con quimioterapia presentando adecuada remisión. Su primera recaída fue a testículo a los 7 años, la cual remite con uso de quimioterapia y radioterapia. Se mantiene en vigilancia hasta 3 días previos a su ingreso, cuando presenta epistaxis profusa y hematoquecia, por lo que se realizan exámenes paraclínicos de pesquisa médica encontrando recaída sistémica la cual es confirmada con aspirado de medula ósea.

Durante su estancia hospitalaria en la fase de inducción a la remisión presenta fiebre, iniciando cobertura empírica con imipenem y vancomicina. Se realiza un hemocultivo el cual identifica el agente causal como Fusarium spp. motivo por el cual se inicia voriconazol y anfotericina. Sin embargo, al 11vo día de vancomicina, 5to de anfotericina y 1er día de voriconazol presenta una dermatosis maculopapular simétrica generalizada, convergente, evanescente al tacto, no dolorosa y no pruriginosa (imagen 1).

Estos datos se acompañan de fiebre de bajo grado y mal estar general.  En los laboratorios que se realizan se encuentra una biometría hemática con leucocitos totales de 713 cell/mm3, neutrófilos de 364 cell/mm3, linfocitos de 308 cell/mm3, hemoglobina 8.28 mg/dl, plaquetas 52.3 × 109/L, glucosa 89 mg/dl, BUN 28, creatinina 0.8 mg/dl, bilirrubina total 0.6 mg/dl, aspartato aminotransferasa 20 UI/L, lactato aminotransferasa 18 UI/L, lactato deshidrogenasa 182 UI/L. A las 24 horas se inicia tratamiento con un ciclo corto de prednisona a 1mg/kg/día y cetirizina 20mg/día, mostrando adecuada evolución con inicio de remisión de la erupción cutánea a las 72 horas, continuando con el mismo manejo antibiótico sin necesidad de sustituir el tratamiento (imagen 2).

Tratamiento:

Una vez realizado el diagnóstico de exantema maculopapular se recomienda la evitación del medicamento implicado en la reacción si es que ya no se necesita. En caso de que siga requiriendo el medicamento se deben buscar alternativas con estructuras químicas que no estén relacionadas, considerando la posibilidad de reactividad cruzada entre grupos de familias similares (p. ej. penicilinas con cefalosporinas). En caso de que el medicamento sea  estrictamente necesario por cualidades únicas o disponibilidad, se ha descrito la desensibilización rápida a medicamentos como adecuada opción terapéutica y en caso de que esto no sea posible, existen reportes de pacientes donde se continúa el tratamiento con el medicamento implicado junto con fármacos antialérgicos como antihistamínicos y corticoesteroides sistémicos, lo que podría ser una opción siempre considerando el costo-beneficio que esto representa para el paciente, debido a que se desconoce el riesgo de que estas reacciones adversas evolucionen a una enfermedad más grave, que en caso de presentarse no se debe continuar el medicamento sospechoso  bajo ninguna circunstancia (8,13,14).

El tratamiento sintomático forma parte importante del abordaje terapéutico en donde se incluye el uso de antihistamínicos orales de primera o segunda generación a dosis estándar para el manejo del prurito.

Discusión

Aunque generalmente la piel sea el único órgano afectado por las RAMs, existe la posibilidad de que las manifestaciones cutáneas sean la presentación inicial de una SCAR de involucro multiorgánico con consecuencias graves (10), por lo que se debe de integrar un diagnóstico de manera rápida y eficaz por medio de una historia clínica compatible en conjunto con estudios de laboratorio que descarten el involucro de otros órganos o sistemas en caso de sospecharse. Una vez realizado el diagnóstico es importante iniciar el tratamiento. En la medida posible se debe de evitar el uso del medicamento que se sospeche como culpable, sin embargo, en caso de que esto sea imposible existen algunas opciones terapéuticas a tomar en cuenta como la desensibilización rápida o continuar el tratamiento a pesar del riesgo que esto implica (8).

Conclusiones:

Las reacciones adversas a medicamentos son eventos frecuentes que tienden a tener implicaciones negativas en el manejo y pronóstico de los pacientes, especialmente en el ámbito hospitalario. El poder identificar y diferenciar de manera efectiva un exantema maculopapular de una reacción cutánea adversa grave ayuda a disminuir el retraso en el tratamiento y otras complicaciones asociadas con estas enfermedades.

Exantema-maculopapular-reporte-de-caso

Bibliografía:

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  3. Warrington R, Silviu-Dan F, Wong T. Drug allergy. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Sep;14(S2):60.
  4. Naldi L, Crotti S. Epidemiology of cutaneous drug-induced reactions. G Ital Dermatol E Venereol Organo Uff Soc Ital Dermatol E Sifilogr. 2014 Apr;149(2):207–18.
  5. Singh S, Khandpur S, Arava S, Rath R, Ramam M, Singh M, et al. Assessment of histopathological features of maculopapular viral exanthem and drug-induced exanthem. J Cutan Pathol. 2017 Dec;44(12):1038–48.
  6. Pichler WJ, editor. Contents / Foreword. In: Drug Hypersensitivity [Internet]. Basel: KARGER; 2007 [cited 2020 Jan 14]. p. I–VII. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/104185
  7. Adam J, Pichler WJ, Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation: Mechanisms of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011 May;71(5):701–7.
  8. Bircher AJ. Uncomplicated Drug-Induced Disseminated Exanthemas. In: French LE, editor. Chemical Immunology and Allergy [Internet]. Basel: S. KARGER AG; 2012 [cited 2020 Jan 14]. p. 79–97. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/335617
  9. Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions ? new concepts. Clin Exp Allergy. 2007 Jul;37(7):989–99.
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  11. Adkinson NF, Middleton E, editors. Middleton’s allergy: principles and practice. 8th edition. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2014. 2 p.
  12. Darlenski R, Kazandjieva J, Tsankov N. Systemic drug reactions with skin involvement: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and DRESS. Clin Dermatol. 2015 Sep;33(5):538–41.
  13. Alonso-Llamazares A, Vega-Castro A, Beitia-Mazuecos JM, Mateo-Borrega B, Cardenas-Contreras R. Rapid desensitization with temozolomide in patients with delayed maculopapular rash. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22(6):448–9.
  14. Kohli-Pamnani A, Huynh P, Lobo F. Amprenavir-induced maculopapular exanthem followed by desensitization in a patient with late-stage human immunodeficiency virus. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Apr;96(4):620–3.