Fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas inhiben selectivamente el metabolismo del ácido nucleico microbiano; tienen actividad microbiana de amplio espectro que incluye muchos patógenos comunes (en el caso de las últimas generaciones, mientras que las primeras generaciones de fluoroquinolonas son agentes de estrecho espectro.). La resistencia ha crecido para los antibióticos más antiguos de esta clase, pero los agentes de nuevas generaciones de fluoroquinolonas han expandido su actividad en contra de estos patógenos comunes.
Clasificación. Las fluoroquinolonas han sido clasificadas por generación basadas en la actividad antimicrobiana dependiendo de su espectro. La primera quinolona, el ácido nalidíxico fue asilado de la síntesis de cloroquina. Luego fueron introducidas 4-quinolonas fluorinadas que son básicamente las representantes de la terapia con estos agentes.
Fluoroquinolonas de primera generación. El norfloxacina una fluoroquinolona de primera generación derivado del ácido nalidíxico tiene actividad en contra de patógenos comunes que causan infecciones del tracto urinario.
Fluoroquinolonas de segunda generación. El ciprofloxacina y el ofloxacina tienen mayor actividad en contra de los Gramnegativos y son activos en contra de los gonococos, cocos Grampositivos, micobacteria, y organismos atípicos, incluyendo Micoplasma pneumoniae.
Fluoroquinolonas de tercera generación. El levofloxacina, gatifloxacina, y esparfloxacina pertenecen a esta generación; son menos activos en contra de las bacterias gramnegativas pero tienen más actividad en contra de los cocos Grampositivos, incluyendo estreptococo pneumoniae y algunas cepas de enterococos y MRSA.
Fluoroquinolonas de cuarta generación. Es la última que se introdujo y sus agentes son el moxifloxacina, trovafloxacina que son las fluoroquinolonas de mayor espectro hasta la fecha, con importante actividad en contra de los anaerobios.
Farmacocinética. Todas las fluoroquinolonas tienen buena biodisponibilidad oral (antiácidos con múltiples cationes pueden intervenir) y penetran la mayoría de los tejidos corporales. Sin embargo, norfloxacina no alcanza niveles plasmáticos adecuados para su uso para infecciones sistémicas. La eliminación de la mayoría de las fluoroquinolonas es a través del riñón por vía de secreción activa tubular, que puede ser bloqueada por el probenecid. La reducción de la dosis puede ser requerida en caso de disfunción renal. Moxifloxacina, esparfloxacina, y trovafloxacina son eliminadas parcialmente por metabolismo hepático y son excretadas vía biliar. El tiempo de vida media de las fluoroquinolonas es de 3-8 horas, pero las drogas eliminadas por rutas no renales tienen vida media de 10-20 horas.
Mecanismo de Acción. Las fluoroquinolonas son antibióticos blancos de la topoisomerasa II (ADN girasa) y la topoisomerasa IV. Para muchas bacterias Grampositivas como el Estafilococo aureus, la topoisomerasa IV es el blanco para las fluoroquinolonas. En contraste, para muchas bacterias Gramnegativas como el Escherichia coli, la ADN girasa es el blanco primario de la fluoroquinolona. La ADN girasa en condiciones normales, es la que permite la relajación de la cadena helicoidal de ADN para su transcripción y duplicación; la topoisomerasa IV es la encargada de la separación del cromosoma replicado durante la división celular. Las fluoroquinolonas interfieren con la acción de estas dos enzimas produciendo acción bactericida en contra de los organismos susceptibles.
Como los aminoglucócidos, las fluoroquinolonas exhiben efectos postantibióticos, donde el crecimiento de la bacteria es inhibido inclusive luego que las concentraciones plasmáticas de la droga han decaído por debajo de la concentración mínima inhibitoria de la bacteria.
Resistencia. La resistencia a las fluoroquinolonas ha ocurrido rápidamente en el caso de las fluoroquinolonas de segunda generación especialmente en el Campylobacter jejuni y el gonococo, pero también en los cocos Grampositivos como el MRSA, Pseudomonas, y Serratia. Los mecanismos de resistencia que incluyen la acumulación intracelular disminuida de la droga por la producción de bombas de eflujo o cambios en la estrictitas de las porinas (en el caso de los Gramnegativos). Los mecanismos de bombas de flujo extracelular parece ser responsable de la resistencia de las cepas de Micobacteria tuberculosis, Estafilococo Aureus, y Estreptococo pneumoniae. Cambios en la sensibilidad de la enzima “target” por las mutaciones en las regiones de unión de las fluoroquinolonas confieren resistencia a ciertos organismos específicos en contra de estos fármacos. El gonococo tiene una mutación del gen que codifica la DNA girasa, esto es responsable de su resistencia a las fluoroquinolonas.
Uso clínico. Las fluoroquinolonas son efectivas en el tratamiento de infecciones urogenitales y del tracto genital causado por los organismos Gramnegativos que incluyen el gonococo, Escherichia colli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, y Shiguella. Las fluoroquinolonas han sido usadas ampliamente en infecciones de tracto respiratorio, piel, e infecciones de tejido suave, pero su efectividad ahora es variable por producción de resistencia.
Las fluoroquinolonas de segunda generación, ciprofloxacina y ofloxacina, son alternativas a las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de la gonorrea y es administrada en dosis oral única; ofloxacina erradica la clamidia que acompaña esta infección, pero el tratamiento se administra por 7 días.
En cuanto a las fluoroquinolonas de tercera generación, levofloxacina tiene buena actividad en contra de organismos asociados con la neumonía adquirida en la comunidad, que incluye agentes como el M. pneumoniae. La esparfloxacina tiene actividad incrementada en contra de los grampositivos, incluyendo el Pneumococo resistente a penicilina, pero tiene efectos muy mínimos en contra de las infecciones con Pseudomonas.
En cuanto a las fluoroquinolonas de cuarta generación, moxifloxacina y trovafloxacina tienen mayor espectro de acción, que incluyen bacterias Grampositivas y Gramnegativas y bacterias anaeróbicas.
Las fluoroquinolonas han sido usadas en estados meningococos y en el tratamiento de la tuberculosis; se han usado de manera profiláctica en el manejo de pacientes neutropénicos.
Toxicidad. Las fluoroquinolonas en sentido general, son fármacos bien tolerados. El efecto adverso más común es el distress gastrointestinal, en donde 3-17% de los pacientes reportan nausea moderada, vómitos, y/o discomfort abdominal. Las fluoroquinolonas pueden producir también rashes, dolores de cabeza, mareos, insomnio, función hepática anormal, fototoxicidad, y tendinitis y ruptura de tendón. Las superinfecciones causadas por la C. albicans y el estreptococo han ocurrido. Las fluoroquinolonas no son recomendadas en los niños o en el embarazo porque causan problemas con los cartílagos en desarrollo.
Las fluoroquinolonas pueden incrementar los niveles plasmáticos de teofilina y otras metilxantinas, aumentando su toxicidad. La esparfloxacina prolonga los intervalos de las ondas QT con posible riesgo de arritmia cardíaca, y está asociada a alta incidencia de fotosensibilidad. El trovafloxacina tiene potencial hepatotóxico. La grepafloxacina, una fluoroquinolona de tercera generación, fue retirada de su uso clínico en Estados Unidos por su seria cardiotoxicidad.