Encefalomielitis Diseminada Aguda (ADEM). Factores pronósticos.

Clemente, Damián Andrés. Médico Pediatra

Buenos Aires, Argentina

Resumen

Introducción

La Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) es una enfermedad inflamatoria, desmielinizante e inmunomediada, de presentación clínica subaguda multifocal. La mayoría de los casos tiene una relación temporal cercana a un evento infeccioso o vacunación. Presenta lesiones sugestivas en resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro y/o medula espinal. La terapéutica de elección son los corticoides a altas dosis. El seguimiento prolongado permite el diagnóstico definitivo.

Objetivos

Se revisan aspectos etiológicos, clínicos y terapéuticos con el fin de exponer una asociación con respecto al pronóstico de la enfermedad.

Material y Métodos

Se realizó una búsqueda a través de MEDLINE, EMBASE, y COCHRANE en base a los resultados se seleccionaron un total de 20 artículos.

Discusión

El ADEM (Encefalomielitis Aguda Diseminada) clásico se presenta de forma aguda o subaguda como un cuadro multifocal con déficit motor, deterioro del sensorio, ataxia, y signos meníngeos. El tratamiento de primera línea son los corticoides a altas dosis. La evolución es favorable, las secuelas alcanzan menos del 20% de los casos.

Conclusiones

1. Las formas clínicas más severas, con alta mortalidad e índice de secuelas son descriptas en los casos secundarios a sarampión, dengue, y vacunación.
2. Las presentaciones clínicas asociadas a mal pronóstico son: inicio fulminante, el deterioro grave del sensorio, la afectación medular, la falla respiratoria, la hipertensión endocraneana, la neuritis óptica bilateral, y la edad menor a 2 años.
3. Los pacientes con pobre respuesta a los corticoides administrados tempranamente, así también aquellos en los que se demora el inicio de la terapéutica tendrían peor pronóstico

Introducción

La Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) es una enfermedad desmielinizante e inflamatoria del sistema nervioso central (SNC), en la mayor parte de los casos cursa clínicamente con un compromiso neurológico agudo o subagudo de tipo monofásico y los pacientes afectados no poseen historia previa de enfermedad desmielinizante.

El diagnóstico de Encefalomielitis Aguda Diseminada se sostiene ante una presentación clínica subaguda multifocal, en la mayoría de los casos con una relación temporal cercana a un evento infeccioso y / o vacunación, con evidencia de compromiso desmielinizante en resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro o medula espinal, y estudios complementarios que apoyan el diagnóstico y son útiles para excluir diagnósticos diferenciales posibles. Ver tabla 4 (3).

En una de la serie pediátrica mas grandes publicada, sobre un total de 84 pacientes con diagnostico confirmado, se encontró una prevalencia mayor en el sexo masculino quienes representaban el 1,8%, mientras el sexo femenino estaba dado por el 1%, la edad media de presentación fue de 4,5 años (rango 0,4 a 16 años), el 75% de los pacientes padecieron un evento infeccioso o vacunación previa con un intervalo entre el comienzo de la fiebre y los síntomas neurológicos de 12 días. (8)

Los patrones posibles en resonancia magnética nuclear (RMN) son: imágenes pequeñas (< 5mm) en sustancia blanca inmediatamente subcortical, hemisferios, ganglios basales, y cerebelo; imágenes en sustancia blanca extensas, confluentes, y asimétricas; imágenes pseudotumorales; imágenes bitalámicas simétricas; e imágenes hemorrágicas. Con el contraste paramagnético (gadolinio), se observa realce con patrón anillo incompleto en un 30%, en 7% realzan solo algunas lesiones. Ver imágenes I, II, III. Pueden demorarse entre 2 a 25 días la aparición de lesiones en resonancia magnética nuclear (RMN), con respecto al inicio del ataque, inclusive en los casos severos. (18)

El electroencefalograma (EEG) en la serie de Tenembaum et al 2002 (B), mostró: enlentecimiento difuso 80% de los casos, enlentecimiento focal 10%, ondas agudas temporales 2%, y un 10% fue normal. (8)

El estudio del LCR (liquido cefalorraquídeo) es “inflamatorio” entre el 30 - 65% de los casos, con pleocitosis (< 180 células) y / o hiperproteinorraquia (< 1 gr). Las bandas oligoclonales son característicamente negativas (80 – 96%). El índice de IgG es positivo en un 10 – 15%, la proteína básica de mielina se encuentra presente en un 15%. En todos los casos se debería solicitar cultivos, y test de PCR, entre otros. (8,9)

En el laboratorio general, puede encontrarse leucocitosis, y eritrosedimentación elevada (30 – 45%). (8)

Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM): Etiologías. Asociación probable con el pronóstico

Es de gran importancia considerar que la mayoría de los casos reportados y confirmados de Encefalomielitis Aguda Diseminada son precedidos por un evento infeccioso o vacunación. (1,2,3,8,9)

El mínimo intervalo entre el pródromo febril y los disturbios neurológicos propios de la enfermedad es de aproximadamente 20 días (rango entre 2-30 días). (8)

El evento precedente encontrado con mayor frecuencia en las series revisadas es la infección de las vías aéreas superiores, la misma alcanza hasta un 30% de los pródromos reconocidos; en segundo lugar se encuentran aquellos pacientes sin antecedente de infección previa incluidos dentro de la denominación de Encefalomielitis Aguda Diseminada criptogenética; en tercer lugar el dato clave es el antecedente de una vacunación dentro de los 3 meses previos a la aparición del evento desmielinizante. (8)

Si bien las infecciones por virus son las de mayor preponderancia en cuanto a la etiología infecciosa, las infecciones de las vías aéreas superiores que encabezan la lista de eventos precedentes son inespecíficas y se manifiestan como cuadros banales de rápida y corta evolución. Otros pródromos menos frecuentes pero bien reconocidos son los síndromes febriles y las gastroenteritis por rotavirus. (1,3,8)

En la tabla 1 se detallan los agentes infecciosos y estímulos exógenos asociados. (3)

Tabla 1. Infecciones y otros estímulos exógenos asociados con Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM)

-          Administración de suero

-          BCG vacuna

-          Coxsackie B virus

-          Citomegalovirus

-          Campilobacter

-          Ebstein-Barr virus

-          Encefalitis B virus/vacuna

-          Echoviruses

-          Enterovirus

-          Estreptococo, Grupo A beta-hemolítico

-          Hepatitis A o B

-          Humano herpes virus 1 o 6

-          Influenza A o B virus/vacuna

-          Legionella

-          Malaria

-          Medicación Antihelmíntica

-          Mycoplasma pneumoniae

-          Parainfluenza virus

-          Polio virus/Salk o Sabin vacuna

-          Rabies virus/Pasteur vacuna

-          Pertussis

-          P. malaria

-          Periodic acid schiff treatment

-          Rickettsia rickettsiae (Fiebre de las montañas rocallosas)

-          Rubéola virus/vacuna

-          Sarampión virus/vacuna

-          Streptococo, pyogenes

-          Tyfi y Paratyfi vacuna

-          Trasplante de órganos y de médula ósea

-          Tratamiento con Sulfonamidas

-          Vacuna antitetánica

-          Vacuna Difteria

-          Varicela virus / vacuna

Existiría una evolución clínico-radiológica y un pronóstico distinto según el agente etiológico asociado al evento desmielinizante.

El virus del sarampión aparece en las series revisadas como responsable de los casos más graves reportados, con una mortalidad del 25 al 30% en épocas de preinmunización (2,3,4). La probabilidad de presentar Encefalomielitis Aguda Diseminada es de 1 cada 1.000 pacientes con sarampión, en cambio es mucho más baja cuando se la compara con otros virus como varicela y rubéola donde la incidencia es de 1cada 10.000 y 1 cada 20.000 respectivamente. (4) Otros agentes infecciosos asociados a una evolución severa son la fiebre por Dengue y un evento previo de vacunación. (3)

De las inmunizaciones descriptas hasta el momento se encuentran la vacuna contra el sarampión con una incidencia estimada de 10 a 20 casos cada 100.000 vacunados, vacuna Antirrábica (uno de los primeros casos descriptos) las complicaciones aparecen asociadas al uso de la Semple, que utiliza virus inactivados con fenol y propagados en encéfalos de animales adultos, la probabilidad de desarrollo de Encefalomielitis Aguda Diseminada tras la administración de esta es entre un 1 por 400 y un1por 5.000 (17). La introducción de la vacuna antirrábica con virus cultivados en embrión de pato o tejido diploide humano ha eliminado en gran medida esta complicación en los países desarrollados, pero debe considerarse que en algunas partes del mundo sigue utilizándose la vacuna Semple, otras son contra Difteria, Tétanos, Pertussis, Parotiditis, Varicela y pocos casos reportados en cuanto a la vacuna antipoliomielítica y BCG. (4)

Existe consenso en que el periodo máximo entre la inmunización y la presentación de los síntomas no debe ser mayor a 3 meses, ya que el periodo de latencia es más prolongado en los casos postvacinales cuando se lo compara con los postinfecciosos. (2)

Si bien la forma clínica de presentación es indistinguible de la variedad postinfecciosa, la forma postvacunal compromete más el sistema nervioso periférico, cursa como una enfermedad más severa, con menor respuesta al tratamiento. (11)

En el pasado Encefalomielitis Aguda Diseminada durante la infancia se asociaba predominantemente a infecciones pos Sarampión, Smallpox, y Varicela con una alta morbimortalidad. En la actualidad los avances en el control de las enfermedades infecciosas a cambiado los procesos desencadenantes siendo las infecciones de las vías aéreas superiores las causas más reconocidas, no obstante en los países subdesarrollados la pobre implementación de programas de vacunación determinan que la incidencia de Encefalomielitis Aguda Diseminada postinfección por Sarampión u otra etiología viral siga siendo elevada. Teniendo en cuenta la mayor severidad que implica dicha etiología, son los países más pobres quienes continúan teniendo las tasas más altas de morbi-mortalidad. (4,11)

Todo indicaría que las inmunizaciones disminuirían el predominio de la enfermedad severa. (2,4,9)

Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM): Fisiopatología. Nociones

Según estudios en modelos animales, ha mostrado ser mixta. Se suman mecanismos inflamatorios y una respuesta autoinmunitaria secundaria que contribuyen a la destrucción de la mielina, lo que determina la desmielinización del sistema nervioso central (SNC). (1, 2, 11, 15)

Se sostiene la hipótesis del ‘mimetismo molecular’. Por la cual, un antígeno común compartido por el agente infeccioso / estimulo exógeno y un epítope de la mielina desencadena la respuesta autoinmunitaria. En la generación de la cascada inflamatoria, que culmina con la destrucción de la mielina del sistema nervioso central (SNC), participan linfocitos T CD₄+ y CD₈+, con capacidad de atravesar la BHE, produciendo una respuesta autoinmunitaria contra antígenos de la mielina, proteína básica de mielina (PBM), proteína proteolipídica y la glicoproteína de la mielina del oligodendrocito. Diversos estudios han implicado también a los linfocitos B a través de anticuerpos antigangliósidos (GM1). (2, 4, 11)

La histología de la Encefalomielitis Aguda Diseminada muestra múltiples áreas de inflamación y desmielinización en un mismo estadío evolutivo. El sello de la entidad está dado por el compromiso inflamatorio perivenoso, con infiltración de monocitos, neutrófilos y macrófagos, cargados de lípidos. En estadios tardíos se observan hiperplasia astrocítica y gliosis. (2)

Presentación Clínica. Relación con el pronóstico

Las enfermedades que afectan la mielina constituyen una significativa proporción de las afecciones neurológicas que comprometen a niños y adultos jóvenes. Las mismas entre las distintas causas pueden darse por destrucción de la vaina de mielina normalmente formada (enfermedades desmielinizantes) mecanismo propio de la Encefalomielitis Aguda Diseminada. (17)

El ADEM (Encefalomielitis Aguda Diseminada) clásico se caracteriza por estar precedido en más del 50% de los casos por un pródromo inespecífico con síntomas sistémicos tales como fiebre, nauseas, vómitos, cefaleas, mialgias y malestar general. (1,2) Luego aparecen las manifestaciones neurológicas, generalmente muy diversas y multifocales, predominan los trastornos motores, neuropatías craneales, signos piramidales bilaterales, ataxia, y compromiso del sensorio. (2, 8, 10, 18) La falla respiratoria secundaria al compromiso de la conciencia o a mielitis cervical ocurre en el 11 – 16% de los casos. (10)

Según las series revisadas (2, 3, 15, 18) el déficit neurológico máximo es alcanzado en días a semanas (media 4.5 días, rango 1 – 45 días). (1, 8)

El curso clínico del ADEM (Encefalomielitis Aguda Diseminada) clásico es monofásico en prácticamente el 90% de los pacientes, esto significa que no presentan recaídas, ni desarrollan nuevas lesiones subclínicas en resonancia magnética en el seguimiento. (3, 4, 8, 10)

En la literatura existen casos reportados de compromiso aislado de cerebelo, tronco del encéfalo, nervios ópticos, y medula espinal, considerados como formas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) focal o monosintomático. (1, 2, 3, 5, 7)

Existen formas multifásicas y recurrentes de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM). ADEM multifásico se define por una presentación clínica, y de resonancia magnética de cerebro / médula espinal diferentes al ataque inicial. En cambio, la Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) recurrente se considera cuando existe un nuevo ataque con manifestaciones clínicas y radiológicas similares al inicial. En ambos casos, el nuevo evento debe estar alejado 3 meses del primer ataque, y por lo menos un mes del abandono del tratamiento corticosteroide (el objetivo es diferenciarlo de una “dependencia” a los corticoides). (3, 8, 10)

Otras variantes clínico - radiológicas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) son la hemorrágica, y la pseudotumoral, ambas definidas por los hallazgos en resonancia magnética de encéfalo. Las mismas tendrían un mayor índice de secuelas neurológicas, cuando se las compara con las formas clásicas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM). (1, 3, 4, 8, 10, 11)

Tabla 2. Manifestaciones clínicas en distintas series de pacientes.

Son considerados como predictores clínicos de mal pronóstico, la presentación en niños menores de 2 años, inicio severo o fulminante, deterioro del sensorio grave, hipertensión endocraneana, afectación medular, falla respiratoria inicial, y el compromiso visual. (1, 2, 3, 8, 10, 12,16)

En las formas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) clásica la evolución clínica es favorable en la mayoría de los pacientes. (2, 6, 7, 8, 10, 15, 16) En la serie de 84 pacientes de Tenembaum et al 2002, el 89% de los casos presentaron resolución completa del cuadro clínico con examen neurológico normal o con signos anormales mínimos; en el 11% restante se observo como secuela compromiso motor, epilepsia, disminución de la agudeza visual, o alteración de las funciones mentales superiores.

En el trabajo de revisión de Davis L. et al 2003, se incluyeron casos desde 1980 hasta 2003, con un total de 360 pacientes, el 74% de los casos presentaron resolución completa, y un 26% secuelas, de ellas un 17% neurológicas, y 9% mentales o conductuales.

En la serie de de Erazo Torricelli R. et al 2006, se incluyeron retrospectivamente 42 pacientes, tuvieron una recuperación total el 80%, el 20% restante presento secuelas, de las cuales 16% fueron neurológicas motoras, y 4% mentales o conductuales. (2, 8, 19) Ver tabla 3.

Tabla 3. Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM): Evolución Clínica según distintas series de pacientes.

Tabla 4. Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM): Diagnósticos Diferenciales

-          Esclerosis Múltiple

-          HIV

-          SAP

-          Enfermedad de Behçet

-          Encefalitis de Bickerstaff

-          Neuromielitis Óptica (Devic)

-          Encefalitis Límbica

-          Esclerosis concéntrica de Baló

-          Cardioembolias

-          Porfiria aguda 

-          Síndrome Miller Fisher

-          Neurocisticercosis

-          Enfermedad mielinoclástica de Schilder

-          Encefalomielitis aguda necrotizante

-          Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC)

-          Atrofia óptica de Leber

-          Toxoplasmosis

-          Sífilis

-          Sarcoidosis

-          Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher

-          Leucoencefalopatía multifocal progresiva

-          Trombosis Venosa

-          Glioblastoma Multiforme

-          Enfermedad de Lyme

-          Enfermedad de Fabry

-          Absceso Cerebral

-          MELAS           

-          Leucodistrofias

-          Panencefalitis esclerosante subaguda

-          Encefalitis de Rasmussen

-          Mielinolisis Osmótica

Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM): Opciones terapéuticas

Si bien la patogénesis exacta está todavía por dilucidarse en Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM), (1,2) existe consenso sobre el mecanismo inmunomediado. Este mecanismo fisiopatológico justifica el uso empírico de drogas inmunomoduladoras y / o inmunosupresoras. (4, 10, 12)

El tratamiento está dirigido a suprimir una respuesta inmunológica aberrante. (4)

Muchos agentes inmunosupresores e inmunomoduladores han sido reportados como efectivos, entre las distintas modalidades consideradas, se incluyen a los corticoides, inmunoglobulinas, plasmaféresis, ACTH (adrenocorticotrofina), acetato de glatiramer, ciclosporina, ciclofosfamida, mitoxantrona, y la combinación de ellas. (4, 5, 10, 12)

Todas las series publicadas describen buena respuesta terapéutica a los corticoides a altas dosis. (1, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 15, 18) Sin embargo, no hay estudios clínicos controlados que determinen su eficacia en la mejoría clínica y pronostico final. (1, 2, 3, 8, 10, 12)

Existen casos comunicados de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) con remisión espontánea. (1, 2, 10, 20)

La gran mayoría de los autores coincide en que el tratamiento de elección es la metilprednisolona en dosis de 20 - 30 mg / Kg / día (1 g / día en niños con peso superior a 30 Kg) durante 3 a 5 días, seguido de prednisolona 1 mg / Kg / día en descenso progresivo por 3 a 6 semanas. (1, 2, 6, 7, 8, 10, 12, 20) En los casos más graves o de diagnóstico tardío, se acepta prolongar el tratamiento endovenoso hasta completar dos semanas. (2, 7, 8, 20)

Generalmente, la mejoría se evidencia dentro de las 24 a 48 horas del inicio de la terapia con esteroides. (1, 2, 8, 20)

La metilprednisolona es considerada de primera elección en todos los casos de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM). (8, 20) Sin embargo, el uso de metilprednisolona a altas dosis e inmunoglobulina endovenosa son generalmente efectivas como tratamiento inicial. No existiendo evidencia convincente que la recuperación final sea influida o dependa del tratamiento elegido en primera instancia. (3, 20) Una excepción posible es el uso corticosteroides a altas dosis en las formas severas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) (menores de 2 años, inicio severo o fulminante, deterioro del sensorio grave, hipertensión endocraneana, afectación medular, falla respiratoria inicial, y el compromiso visual). (1, 2, 3, 8, 10, 12,16)

En el seguimiento a largo plazo, la evolución a formas recurrentes y / o multifásicas de Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM) sería independiente de la terapéutica inicial elegida. (3, 4, 10, 12, 20)

La plasmaféresis y la inmunoglobulina endovenosa han sido utilizadas como terapia de inicio en la enfermedad. (6, 7)

Es aceptado que ante la existencia de una pobre respuesta al tratamiento esteroideo, tanto la inmunoglobulina endovenosa (dosis de 0.4 gr / Kg / día, por 5 días), como la plasmaféresis han mostrado eficacia. (6,7,17) Es posible que aquellos pacientes que respondan a una terapéutica mejor que a otra, presenten una “pseudo” respuesta, relacionada en realidad al paso del tiempo y no a la segunda droga administrada. (3)

Agentes inmunosupresores como mitoxantrona, y ciclofosfamida deben ser considerados terapéuticas alternativas cuando no se obtiene respuesta clínica o existe contraindicación relativa y / o absoluta al uso de corticoides. (4, 20)

Imagen 1. Resonancia magnética nuclear (RMN) en secuencia FLAIR. Se observan imágenes bilaterales relativamente simétricas.

Imagen 2. Resonancia magnética nuclear (RMN) en secuencia FLAIR. Se observan imágenes bilaterales extensas y asimétricas.