Fármacos Analgésicos Opioides

Mgtra. Yamilka L. Sánchez A. Profesora Especial I.
Universidad de Panamá

Resumen:

Los fármacos analgésicos opioides son utilizados para suprimir el dolor de intensidad de moderada a severa, trabajan a nivel del sistema nervioso central. El prototipo de estos fármacos es la morfina. Además de sus propiedades analgésicas, poseen propiedades euforizantes que contribuyen al efecto analgésico. Son drogas con alto poder adictivo por lo que su adquisición requiere receta médica. Presentan gran variedad de efectos en el organismo, sobre todo a nivel del sistema nervioso central los cuales son descritos aquí en este trabajo, así como la clasificación de las drogas, los receptores en los que actúan, el mecanismo de acción, efectos adversos, farmacocinética, intoxicación aguda y el correspondiente tratamiento, contraindicaciones, precauciones interacciones medicamentosas y las aplicaciones terapéuticas. Se aborda también las propiedades farmacológicas más importantes de los antagonistas opioides.

Palabras clave: opioides, analgésicos

Abstract:

The opioid analgesics are used to suppress the pain of moderate to severe intensity, working at the central nervous system. The prototype of these drugs is morphine. In addition to their analgesic, euphoric possess properties that contribute to the analgesic effect. They are highly addictive drug so that its acquisition requires a prescription. They have a variety of effects on the body, especially central nervous system which are described here in this work, and the classification of drugs, receptors in which they operate, the mechanism of action, adverse effects, pharmacokinetics, acute intoxication and its related treatment, contraindications, precautions, drug interactions and therapeutic applications. It also addresses the most important pharmacological properties of opioid antagonists.

Key words: opioid, analgesics

Analgésicos Opioides

• Opiáceos: derivados semisintéticos o alcaloides del opio
• Opioides: sustancias endógenas o sintéticas
• Ejemplo: morfina (Prototipo), codeína, tebaína, y productos semisintéticos
• Fármacos opioides: compuesto relacionado con el opio, drogas agonistas y/o antagonistas con actividad tipo morfina
• Composición del Opio: cápsula de la semilla de la adormidera Papaver somniferum (AMAPOLA) utilizado para el alivio del dolor, cansancio y sufrimiento.
• Alcaloides Fenantrenos: morfina, codeína, tebaína
• Alcaloides Benzilisoquinolinas: papaverina, noscapina

Analgésicos Opioides

• Morfina (en honor del dios griego de los sueños, Morfeo).
• Simulan Acciones de agonistas endógenos
• Encefalinas: se localizan: médula espinal, sustancia gris periacueductal, amígdala, hipocampo, corteza vertebral
• Endorfinas: hipófisis, corteza
• Dinorfinas: distribución similar a las encefalinas 

Analgésicos Opioides

Mecanismo de acción

Receptores: mu, kappa, delta,

Todos los receptores inhiben la actividad de la adenilciclasa, los receptores mu estimulan la activación de corrientes de potasio (producen hiperpolarización inhiben neuronas postsinápticas) y los receptores mu, kappa y delta supresión de las corrientes de calcio, en las terminales nerviosas presinápticas, lo que da bloqueo de descarga de neurotransmisores (sustancia P, glutamato) y por consiguiente la transmisión y modulación del dolor en diversas vías neuronales.

Analgésicos Opioides-Mecanismo de Acción

• Elevan el umbral de percepción dolorosa en la médula espinal, modificando la percepción cerebral al estímulo doloroso
• Modifican la reacción al dolor gracias a sus efectos euforizantes.
• Deprimen la actividad nociceptiva que asciende por las vías paleoespinotalámica y paleoespinobulbar.
• Receptores opioides en el asta dorsal y en la espina dorsal. Inhiben la liberación de transmisores excitatorios (acción espinal) y supraespinal implicada en la trasmisión y modulación del dolor.
• Sensación de euforia (alegría y bienestar) estado de ensoñación, sensación nebulosa, irreal, de estar separado de las cosas, relajado, contribuye a la actividad analgésica al ayudar a reducir la ansiedad y el estrés asociado al dolor. Sensación general de paz. Este efecto explica el uso ilícito de estas sustancias.

Analgésicos Opioides

• Acciones mediadas por receptores mu ()
• (1) raquídeo y (2) suprarraquídeo
• Analgesia supraespinal
• Dependencia física
• Depresión respiratoria
• Miosis
• Disminución de la Motilidad gastrointestinal
• Sensación de bienestar (euforia)
• Sedación

Analgésicos Opioides

• Acciones mediadas a través de receptores kappa ()
• (1) analgesia raquídea
• (3) analgesia suprarraquídea
• Analgesia espinal
• Miosis
• Depresión respiratoria en menor grado
• Efectos psicoticomiméticos disfóricos (desorientación y despersonalización)
• Sedación

Acciones mediadas a través de los receptores delta ()

• (1) y (2) analgesia raquídea y suprarraquídea
• Depresión respiratoria
• Efecto de refuerzo positivo

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Sistema nervioso central:
• Analgesia, sin perder el conocimiento
• Somnolencia
• Cambios en el estado de ánimo
• Euforia
• Aumentan el umbral del dolor
• Rigidez muscular
• Catalepsia
• Locomoción en círculo y conducta estereotipada
• Tranquilidad

Analgésicos Opioides Propiedades Farmacológicas

• Ojos: miosis acción excitatoria en el nervio parasimpático que inerva la pupila (se desarrolla poca o nula tolerancia)
• Convulsiones: inhibición de la liberación de GABA.
• Respiración: depresión respiratoria por efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico (muerte por insuficiencia respiratoria).

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Depresión del reflejo de la tos por un efecto directo en el centro bulbar de la tos (antitusivos)
• Náuseas y vómitos: estimulación directa de la zona quimiorreceptora desencadenante de la emesis situada en el área postrema del bulbo
• Tolerancia: pérdida gradual de la eficacia con la administración frecuente de los fármacos opioides
• Dependencia Fisiológica: la suspensión abrupta de la administración del fármaco, o con la utilización de antagonistas se produce Síndrome de abstinencia

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Cardiovascular: vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de los reflejos barorreceptores, se produce descarga de histamina. El fentanil y sus congéneres no produce liberación de histamina
• Tubo digestivo:  secreción de ácido clorhídrico,  de motilidad gástrica, prolonga el tiempo de vaciamiento del estómago,  peristaltismo,  de secreciones,  tono= estreñimiento (poca tolerancia).

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Vías biliares: el esfínter de Oddi entra en constricción y la presión del colédoco puede incrementarse más=cólico biliar típico con morfina, es menor con: meperidina, fentanil, nalbufina, butorfanol.
• Uréter y vejiga urinaria: incremento de tono y amplitud de las contracciones del uréter, efectos antidiuréticos,  flujo urinario, inhibe la micción

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Útero: la morfina prolonga el trabajo de parto
• Piel: dilatación de vasos sanguíneos cutáneos, enrojecimiento de cara, cuello parte alta del tórax, hay prurito y urticaria
• Aparato respiratorio: constricción bronquiolar por liberación de histamina.

Analgésicos Opioides-Farmacocinética

• Todos los opioides poseen buena absorción parenteral, y a través de mucosas
• Morfina, molécula hidrofílica, sufre efecto de primer paso marcado = fentanil
• Opioides más liposolubles: codeína, heroína, metadona, fentanil (acumulación en tejido graso)
• Codeína 60% más activo que la morfina (vía oral), atraviesa barrera hematoencefálica
• Heroína (diacetilmorfina) penetra la barrera hematoencefálica mucho más rápida que la morfina
• Unión a proteínas variable: morfina 35%, meperidina 60%, metadona 90% vida media 2-3 horas (morfina).
• Se localizan en pulmón, hígado, riñones, bazo, músculo esquelético).

Analgésicos Opioides Farmacocinética

• Morfina atraviesa la barrera placentaria-depresión respiratoria en el feto
• Metabolismo:
• Morfina: conjugado con ácido glucurónico, morfina 3-glucurónido-morfina-6-glucurónido (doble potente que la misma morfina). N-desalquilación (normorfina).
• Meperidina: sufre desmetilación (normeperidina-produce convulsiones)
• Codeína: se transforma a O-desalquilación 10% (morfina).
• Heroína se hidroliza en morfina.
• Fentanilo, alfentanilo, sufentanilo sufren reacción de oxidación
• Remifentanil es degradado por estearasas tisulares
• Metadona: amplia absorción, vida media 25-52 horas
• Excreción vía renal, sufren circulación enterohepática, aparecen en heces, y en leche materna. Codeína y heroína se excretan como morfina
• Metadona: agonista potente de los receptores mu, bloquea receptor NMDA y la recaptura monoaminérgica
• Meperidina: efectos antimuscarínicos, su metabolito produce convulsiones.

Analgésicos Opioides

• Heroína (diamorfina o diacetilmorfina): se produce mediante acetilación de la morfina, doble de potente que la morfina, muy liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE). Es metabolizada a 6-monoacetilmorfina y después a morfina. Produce menos náuseas e hipotensión que la morfina. Produce más euforia.
• Tramadol: débil agonista miu, inhibe la recaptura de serotonina, es útil para dolor leve a moderado. No produce adicción.
• Dextrometorfano: antitusivo, no posee propiedades analgésicas y adictivas.
• Fentanilo: inicio y duración de acción corto 5-30 min.
• Codeína: analgésico utilizado en dolores leves a moderados. Tiene propiedades antitusivas.

Analgésicos Opioides Meperidina (petidina): opioide sintético, más liposoluble que la morfina

• Tiene un rápido inicio y corta duración de acción (1-3 horas), es equianalgésico con la morfina
• Normeperidina metabolito tóxico (vida media 15-20 horas)
• No provoca miosis, produce menos retención urinaria y estreñimiento que la morfina, produce midriasis, hiperreflexia.

Analgésicos Opioides-Meperidina

• A dosis elevadas produce temblores, contracturas musculares, raros casos convulsiones, hipotensión grave en el post operatorio
• Se emplea como analgésico y sustituto de la morfina o la heroína e adictos.
• Existe tolerancia cruzada

Analgésicos Opioides-Meperidina

• La interacción con IMAO es grave y provoca aparición de fiebre, delirio e incluso convulsiones o depresión respiratoria, como, hiperpirexia, hipotensión.
• El IMAO inhibe a la meperidina N-desmetilasa y así potencia la acción de la meperidina.
• La meperidina limita la captación neuronal de serotonina y con ello potencia el efecto de los IMAO.

Analgésicos Opioides-Propiedades Farmacológicas

• Intoxicación aguda: estupor, coma, cianosis, pupilas puntiformes, depresión respiratoria
• Tratamiento de Intoxicación: medidas de soporte + naloxona, o naltrexona, (son los antagonistas, administrados intravenosamente) + permeabilidad respiratoria + ventilar al paciente.

Analgésicos Opioides-Efectos Adversos

• Somnolencia y sedación
• Reducción de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2 ***Depresión respiratoria***
• Tolerancia (24-48 h, de uso) a los efectos analgésicos, depresión respiratoria, euforizantes y sedantes
• Dependencia (física y psicológica) *** Síndrome de abstinencia***
• Supresión de la tos
• Vómitos
• Contracción pupilar (pupilas puntiformes)
• Hipotensión y disminución del gasto cardiaco

Analgésicos Opioides

• Síndrome de Abstinencia: Aparición de un comportamiento irritante, y en ocasiones agresivo, combinado con síntomas autonómicos, extremadamente desagradable, como fiebre, sudoración, bostezos y dilatación pupilar.

Analgésicos Opioides Efectos Adversos

• Estreñimiento
• Liberación de histamina, broncoespasmo, rubor y dilatación arteriolar
• Elevación de la presión intracraneal
• Incrementa la actividad de hormona antidiurética (ADH)= retención urinaria

Analgésicos Opioides - Efectos Adversos

• Depresión respiratoria
• Náuseas
• Vómitos
• Mareos
• Disforia
• Prurito.
• Estreñimiento
• Cólico biliar
• Retención urinaria
• Hipotensión
• Delirio
• Dependencia física
• Tolerancia

Fármacos Opioides - Precauciones

Hepatopatías
Enfermedad renal
Trastornos respiratorios (enfisema, asma)
Embarazo
Lesiones cerebrales
Enfermedades endocrinas
Riesgo de íleo

Analgésicos Opioides – Contraindicaciones

• Depresión respiratoria aguda
• Alcoholismo agudo
• Riesgo de íleo paralítico
• Lesiones cerebrales o traumatismo craneoencefálico graves (vasos cerebrales pueden dilatarse, por el aumento del PCO2 y elevar la presión del LCR)

Interacciones Medicamentosas

• Fenotiacidas
• IMAO (inhibición enzimática)
• Antidepresivos tricíclicos
• Alcohol
• Barbitúricos
• Otros depresores del SNC – sistema nervioso central (anestésicos generales, sedantes, hipnóticos)

Analgésicos Opioides Aplicaciones Terapéuticas

• Dolor de moderado a intenso tipo visceral, postoperatorio relacionado con el cáncer con metástasis, en el infarto del miocardio, edema agudo de pulmón, analgesia perioperatoria.
• Dolor ligero y moderado
• Antitusígeno
• Antidiarreico
• Dolor agudo intenso (cólicos renales y biliares) y el dolor de las enfermedades terminales, (MORFINA)
• Dolor de duración breve: procedimientos diagnósticos, manipulación ortopédica, alfentanil, meperidina
• Dolor postoperatorio, fentanilo, alfentanil, meperidina
• En anestesia por propiedades sedantes y analgésicas.

Analgésicos Opioides -Aplicaciones Terapéuticas

• Diarrea: difenoxilato, loperamida, difenoxina, elixir paregórico
• Antitusivo y analgésico leve: codeína
• Antitusivo: dextrometorfano, noscapina
• Metadona: analgésico, tratamiento del síndrome de supresión de opioides y tratamiento de los consumidores de heroína.
• Propoxifeno y Tramadol: dolor leve a moderado
• Tratamiento de la sobredosificación de opioides, (sobre todo por la depresión respiratoria), También para disminuir la depresión respiratoria neonatal: naloxona, naltrexona


Antagonistas Opioides
• Naloxona, Naltrexona: antagonistas en los receptores de opioides
• Naloxona: acción corta semivida 2-4 h, bloquea mayormente receptores miu, que los kappa.
• Naltrexona acción larga semivida 10 h
• Se administra I.V.
• Indicaciones: revertir la depresión respiratoria provocada por sobredosis de opioides, mejorar la respiración en bebés recién nacidos. Realizar pruebas diagnósticas para adictos a opioides.

Antagonistas Opioides
• Naltrexona útil en alcoholismo crónico y en programas de mantenimientos de individuos dependientes a opioides.
• Naloxona para revertir el coma
• Efectos Adversos: precipitación del síndrome de abstinencia, aumento de la sensibilidad a estímulos dolorosos, cardiotoxicidad.

Referencias Bibliográficas

• Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Joel Hardman, Lee Limbird, 10ª edición, 2003, Mc Graw Hill
• Farmacología Básica y Clínica, Beltram G. Katzung, octava edición, 2002, Manual Moderno
• Lo esencial en Farmacología, Magali Taylor, primera edición, 1999, Harcourt Brace
• Farmacología Fundamental, Alfonso Velazco Martín, primera edición, 2003, McGraw Hill. Interamericana
• Farmacología, H. P. Rang, quinta edición, 2004, Elsevier
• Farmacología Humana, Jesús Flórez, cuarta edición, 2003, Masson
• Farmacología, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, segunda edición, Mc Graw Hill, 2004.