Farmacodinámica. Interacción medicamentosa. Acciones farmacológicas. Efectos indeseables de los fármacos. Clasificación de la oms de los efectos indesables. Clasificación de los fármacos en el uso en el embarazo. Ensayos clínicos.
Acción del fármaco en el organismo. El mecanismo de acción intrínseco muchas veces son simples reacciones químicas, pero otras veces surge de la interacción del mismo con diversas enzimas o alterando el metabolismo del órgano (interacción inespecífica). Muchas veces el mecanismo de acción intrínseco de un medicamento se desconoce.
En cuanto a las acciones que produce el fármaco podemos decir que jamás va a conseguir cambiar las acciones y funciones de un órgano.
1. Interacción receptor: El fármaco actúa mediante interacción con receptores (estructura de naturaleza proteica que unido a un fármaco o sustancia, produce una respuesta biológica). Por ejemplo las endorfinas despiertan las morfinas (por eso hay personas que toleran el dolor más que otras).
Ø Afinidad: Capacidad del fármaco de unirse a un receptor.
Ø Actividad intrínseca: Capacidad de producir respuesta o efecto farmacológico tras la unión del fármaco al receptor.
Ø Cuando un fármaco tiene afinidad y actividad intrínseca se denomina “fármaco agonista” de esos receptores, porque se parte de la base de que damos el fármaco para sustituir alguna sustancia endógena que cumple una función fisiológica.
Ø Cuando el fármaco tiene afinidad pero no actividad intrínseca se denomina “antagonista”.
Ø Cuando el fármaco tiene afinidad pero posee menor actividad intrínseca (que produce menor respuesta de la esperada) se denomina “agonista parcial”.
2. Interacción enzimática: El fármaco actúa sobre diversas enzimas, puede inhibir un sistema enzimático para ejercer su acción. Por ejemplo la enzima convertidora de angiotensina. La angiotensina II aumenta la presión arterial.
3. Interacciones inespecíficas: el medicamento actúa en los núcleos de las células, en el metabolismo y puede producir alteraciones enzimáticas.
Cuando un fármaco altera las acciones del otro, bien por exceso, defecto, etc.
v Absorción: Por ejemplo, tomamos dos medicamentos, uno es liposoluble (la liposolubilidad depende del pH), el otro altera el pH del estómago provocando q el primero no se absorba o se produzca sobredosis: Cuando la leche anula el efecto de la aspirina.
v Distribución: El 80-90 % de los medicamentos se une de forma inespecífica a la albúmina. Tomamos dos fármacos que se unen a la albúmina, pero uno tiene más afinidad que el otro, por lo que hay uno que circula libre y aumenta su efecto o produce toxicidad (porque el efecto del fármaco lo hace la sustancia que no está unida a la proteína, sino el que circula libre).
Ejemplo: Anticoagulantes orales. Tiene que mantenerse en unos niveles de INR (2-3) para que ejerza su función. Menos de 2 está por debajo de su dosis necesaria, y el paciente puede sufrir embolia, ICTUS,... Por encima de 3 puede producir hemorragia por exceso de dosis. Si a este paciente con anticoagulantes orales (ACO) le damos aspirina o cualquier antiinflamatorio no esteroideo (AINE) - ACO y aspirina se unen a la albúmina, la aspirina tiene mayor apetencia por unirse a la albúmina, aumenta el efecto del ACO, por lo que hay riesgo de sobredosis, lo que produciría hemorragia.
Ejemplo: La bilirrubina viene de la destrucción de los hematíes, también se transporta por la albúmina. Si damos sulfamidas en general (por ejemplo el Septrin que es un antibiótico que tiene mayor apetencia por la albúmina) la bilirrubina se queda libre por el organismo, por lo que produce ictericia. En niños es más peligroso, porque tienen ictericia fisiológica. El niño en el parto sufre una hemólisis, y su cuerpo, como tiene inmadurez enzimática, no puede hacerse cargo de toda la bilirrubina libre, y aparece ictericia. Si a este niño le damos sulfamidas, potenciamos la ictericia y podemos producir un Kernicterus. Por eso las sulfamidas están contraindicadas en el primer trimestre de vida, que es lo q dura la inmadurez enzimática.
La sulfamida atraviesa la barrera placentaria, por lo que no se aconseja durante el embarazo.
v Metabolismo: cuando administramos dos medicamentos puede ocurrir la inhibición metabólica o la inducción metabólica.
· Inducción metabólica: cuando un fármaco favorece la biotransformación del segundo fármaco, es decir, contribuye a su destrucción. Ejemplo: la Rifampicina (es un antibiótico que se utiliza en la profilaxis de la meningitis y en tratamiento de tuberculosis), y la Eritromicina (un macrólido) son inductores, facilitan la destrucción de los anticonceptivos orales, anulando su efecto.
· Inhibición metabólica: El primer fármaco inhibe metabólicamente al otro, altera una enzima encargada de su biotransformación, lo que conlleva un descenso de la acción del segundo fármaco.
v Excreción: Por vía renal un fármaco puede facilitar la secreción activa del otro. Muchas veces estos efectos se aprovechan en clínica, por ejemplo: a nivel del metabolismo.
Ejemplo: Monoaminooxidasa (MAO) es una enzima que tiene el ser humano encargada de la metabolización de catecolaminas (noradrenalina en particular) que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC). Transforma la noradrenalina en adrenalina y actúa sobre ella inactivándola.
La noradrenalina regula el humor. Si tenemos concentraciones normales, estamos con un estado de ánimo normal. Si hay exceso, euforia (crisis maníaca en estados extremos), y si hay déficit trastorno afectivo (depresión). Si ponemos a un paciente depresivo un inhibidor de monoaminooxidasa (IMAO), no se destruye la noradrenalina y se produce una mejoría en su estado de ánimo.
Ejemplo: En el tratamiento aversivo del alcohol. Cuando utilizamos un fármaco para deshabituar a un enfermo al alcohol (disulfiram), el alcohol en el organismo se transforma en aldehído, y este en ácido acético, y así se elimina.
El aldehído nos da síntomas de borrachera. El disulfiram quita el paso de aldehído a ácido acético, con lo que el aldehído se acumula en el organismo, y con poca cantidad de alcohol da síntomas de grandes ingestas. Pero tiene el peligro de que el paciente se puede morir porque no puede beber nada.
El efecto que hace el disulfiram es el afecto “antabús”, como toma el alcohol le provoca malestar, cefalea, taquicardia, sudoración, calor.
El Metronidazol y la espiramicina también provocan el efecto antabús.
Ejemplo: Probenecid + penicilina. Uno aumenta la secreción del otro. Cuando de encuentran los dos en el riñón, la penicilina sigue haciendo su acción y hace que el probenecid se elimine. El probenecid hace que el ácido úrico se elimine. Nos beneficiamos porque juntos hacen que la penicilina dure más en el organismo.
Ejemplo: A nivel de inducción metabólica el fenobarbital (inductor enzimático) cuando se encuentre a otro fármaco o sustancia endógena (bilirrubina, sintrom,...) los va a eliminar.
Fenobarbital + bilirrubina: El fenobarbital facilita el metabolismo de la bilirrubina, y la elimina. Se utiliza en ictericia patológica.
Fenobarbital + sintrom: El fenobarbital manda al sintrom al hígado, disminuyes sus concentraciones plasmáticas. Tendríamos que aumentar la dosis de sintrom para alcanzar la dosis óptima mientras se tome junto al fenobarbital.
Fenobarbital + ácido acetil salicílico (AAS): hay que bajar la dosis de ácido acetil salicílico (AAS): porque se potencia su efecto.
Tipos de eliminación del fármaco:
· Eliminación hepática: Siempre es contra gradiente de concentración (consumo de energía), va a haber más concentración en la bilis que en la sangre. Las sustancias que se eliminan son de peso molecular mayor a 300. También se eliminan aquellos que tengan anillos aromáticos. Al igual que la secreción tumoral renal, los aniones van a competir entre ellos, y los cationes también. El proceso de eliminación de fármacos suele ser saturable, a partir de una cierta cantidad no se elimina todo, y se acumula.
· Eliminación por leche materna durante la lactancia: El fármaco si se elimina por la leche materna pasa directamente al recién nacido. Además de recibir el recién nacido algo que no necesita, le damos mayor dosis de la que se debe. La leche humana es ligeramente ácida, por lo que una sustancia básica se elimina con facilidad por esta vía. Ejemplo: la codeína (derivado de la morfina) puede provocar en el niño efectos indeseados (estreñimiento, depresión del sistema respiratorio, somnolencia, coma)
La toma de medicamentos para la madre lactante debe ser 15 minutos después de la toma o 2-4 horas antes de la siguiente toma. Esto es en caso de no poder evitar tomar el fármaco. De esta forma la cantidad de fármaco ingerido por el niño es mínima, pero aún así podemos sensibilizarlo.
· Eliminación por saliva: El fármaco también se puede eliminar por la saliva, pero no es muy fiable ver la cantidad que se elimina. Hay ciertos fármacos que se sabe q se eliminan por aquí, por ejemplo la espiramicina (antibiótico) que se usa para infecciones dentales.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Otro tipo de interacciones medicamentosas es cuando un medicamento aumenta o disminuye su concentración en plasma viendo alterada su función (biodisponibilidad). Estas interacciones medicamentosas se ven potenciadas por el número de fármacos que intervienen.
Ejemplo: El Enalapril es un antihipertensivo inocuo, que tiene un efecto indeseable, la tos. Si le mandamos codeína para la tos, esta se calma, pero vuelve, mientras que la codeína produce dolor de cabeza. Le damos ibuprofeno para el dolor de cabeza, y este le aumenta la tensión arterial por lo que tendremos que aumentar la dosis de Enalapril... Es un círculo vicioso.
1) Sinergia: Uno de los medicamentos aumenta los efectos del otro.
§ Aditiva: El efecto final es igual a la suma de los efectos de los fármacos por separado.
§ Potenciación: El efecto final está potenciado, es superior a los efectos por separado. Es más fácil la aparición de efectos indeseados. También se puede utilizar en clínica para obtener un efecto superior.
Ejemplo: Sulfametoxazol + trimetoprima
Agente bacteriostático: Sustancia que inhibe el crecimiento de colonias bacterianas.
Agente bactericida: Produce muerte celular, es más potente.
El sulfametoxazol sólo y la trimetoprima sóla tienen acción bacteriostática. La asociación de estos medicamentos (sulfametoxazol 5mg + trimetoprima 1mg) produce un efecto bactericida, es decir, potencia su acción.
Ejemplo: Enalapril (IECA) + hidroclorotiazida (diurético)
Cuando a un paciente hipertenso se le da un fármaco, si no se corrige se aumenta la dosis. En este caso con estos fármacos si aumentamos la dosis aumentamos también los efectos secundarios.
Ø Si aumento la dosis de enalapril Þ tos
Ø Si aumento la dosis de hidroclorotiazida Þ hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia,...
Una opción es que en vez de subir la dosis, añado enalapril en dosis habitual con una dosis menor de la habitual del diurético, con lo que aumentamos el efecto antihipertensivo del enalapril y evitamos la aparición de efectos indeseables.
2) Antagonismo: Uno de los fármacos inhibe los efectos del otro.
§ Competitivo: A nivel de los receptores, y por tanto se caracteriza porque sigue la ley de acción de masas: A mayor concentración, mayor afinidad por unirse al receptor.
§ No competitivo: Uno de los fármacos (antagonista) ejerce su acción inhibitoria sobre el otro (agonista), a un nivel diferente del receptor, generalmente a nivel enzimático (alteración de la enzima necesaria para la acción del fármaco).
3) Dualismo competitivo: Asociación de un fármaco agonista con otro agonista parcial. Su interacción va a ser a nivel de los receptores. Según la concentración del agonista parcial puede suceder:
Ø Efecto sinergia: Si la concentración es menor a la del agonista parcial.
Ø Efecto antagonismo: Si la concentración del agonista parcial es mayor que la del fármaco agonista.
El agonista parcial tiene afinidad por el receptor, pero tiene afinidad intrínseca de menor intensidad.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
1) Profilácticas: Acción preventiva. Para prevenir algo que no tiene por qué ser una enfermedad. Por ejemplo los anticonceptivos orales se utilizan para planificar la natalidad, pero no para enfermedad, previene un estado no deseado. Y también las vacunas, que es un fármaco con acción preventiva.
2) Sustitutivo: el medicamento suple algún déficit del organismo:
Ø Exógeno: vitaminas, hierro
Ø Endógeno: insulina
3) Etiológicas: Atajan la causa que produce el estado de enfermedad. Por ejemplo: antibióticos.
4) Sintomatológicos: Tratan la sintomatología de la enfermedad, lo que es un peligro para el paciente porque se tratan los síntomas pero no el origen.
Si el paciente refiere picor en la garganta o sensación de que se le cierra el conducto aéreo, puede ser síntoma previo al shock, o puede producir el shock a la siguiente dosis.
Ejemplo: a nivel de las articulaciones y huesos pueden aparecer efectos indeseables. La vitamina A y D se depositan en el hueso y forman osteítis, periostitis (despegamiento del periostio).
También hay fármacos que se depositan en el cartílago de crecimiento del niño, y evita que crezca. Se deposita en forma de cristales y duele mucho (quinolonas, tetraciclinas, ciprofloxacino, vitaminas liposolubles A y D).
Los antibióticos matan gérmenes y flora intestinal y puede producir una manifestación diarreica. Un caso grave es cuando pasa a diarrea sanguinolenta (colitis pseudomembranosa) producida por el C. Difficile (anaerobio que también produce el tétanos), vive en nuestro intestino y carece de actividad patógena. Cuando damos un antibiótico esta bacteria encuentra hueco para reproducirse. Se trata con otro antibiótico.
Los corticoides de forma crónica o inmunosupresores hacen que los gérmenes oportunistas aparezcan. Con los inmunosupresores el paciente está deprimido inmunológicamente y es fácil que el bacilo de Koch aproveche para reproducirse.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN EL USO EN EL EMBARAZO
Ø Categoría A: Medicamento seguro.
Ø Categoría B: No produce nada en animales. No se han realizado estudios en embarazadas, pero se acepta su uso de forma precautoria durante el embarazo.
Ø Categoría C: Produce efectos teratotóxicos en animales. No se han realizado estudios clínicos sobre embarazadas. El beneficio terapéutico puede ser eventualmente superior al riesgo potencial teratogénico, pudiendo estar justificado su uso durante el embarazo bajo riguroso control clínico.
Ø Categoría D: Existen evidencias positivas de riesgo para el feto. El beneficio terapéutico de estos fármacos puede ser eventualmente superior al riesgo potencial teratogénico, pudiendo estar justificado su uso en embarazadas bajo riguroso control clínico.
Ø Categoría X: Existen evidencias positivas de riesgo para el feto humano. El riesgo potencial teratogénico de estos fármacos supera claramente a su beneficio terapéutico. Uso contraindicado en mujeres embarazadas.
CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LOS EFECTOS INDESABLES
1) TIPO A (aumentados): Son aquellos efectos que van apareciendo conforme aumentamos la dosis del fármaco, aún siendo a dosis terapéuticas. Ejemplo: La Digoxina es un medicamento para la insuficiencia cardiaca. Produce bradicardia. Si aumentamos la dosis, la bradicardia empeora. Es una consecuencia de su acción farmacológica. Llega un momento en que se produce un bloqueo auriculoventricular completo.
2) TIPO B (Bizarre): No se sabe porqué se produce.
Ø Hay algún déficit enzimático en el paciente. Ejemplo: el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que se encuentra en el hematíe fundamentalmente, hace que tenga su forma óptima para circular y no se rompa. Si hay déficit de esta enzima, cualquier alteración en la sangre hace que se destruyan los hematíes, y produce anemia hemolítica. Puede suceder con la sulfamida o la penicilina.
Ø Efecto idiopático. Ejemplo: aplasia medular por el cloranfenicol.
3) TIPO C: Aparece cuando administramos el fármaco de forma crónica. Ejemplo: nefropatía por antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), que conduce a insuficiencia renal, incluso necrosis papilar de la nefrona, que puede producir carcinoma renal.
Ejemplo: desajuste de tensión arterial por antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Ejemplo: efecto ototóxico por la aspirina (puede dejarte sordo si se toma crónicamente)
Ejemplo: Síndrome de Cushing, aparece con la administración crónica de corticoides.
4) TIPO D (Delayed): Aparece tiempo después de dejar de tomar el fármaco. Ejemplo: malformaciones fetales. La madre toma un medicamento y se produce la teratogenia, el efecto se produce a posteriori. Ejemplo: Nomifensina, antidepresivo, inhibidor selectivo de la captación de noradrenalina, actuaba también como ansiolítico, no daba pérdida de memoria, no estaba aletargado, el paciente podía hacer vida normal, pero los cánceres de hígado aumentaron, por lo que el fármaco se retiró del mercado.
EFECTO COLATERAL: Inherente al fármaco. Se manifiesta siempre y como consecuencia del mismo, es decir, cuanto mayor es la dosis, más facilidad de que aparezca.
Ejemplo: Antihistamínico: Disminuyen los mediadores de la inflamación, impidiendo la liberación de la histamina. Atraviesa la barrera hematoencefálica y produce sueño y estimula el centro del hambre.
Ejemplo: Atropina: Anticolinérgico o parasimpaticolítico. Se utiliza para revertir la anestesia. Se manda para disminuir las secreciones que produce la intubación, y para revertir los relajantes musculares que deprimen la placa motora. También presenta boca seca, retención de orina y visión borrosa por la midriasis.
EFECTO SECUNDARIO: Surge como consecuencia del mecanismo de acción del fármaco. No va a aparecer con las primeras dosis, sino en tratamientos continuos, largos periodos de tiempo o en aumento de la dosis.
Ejemplo: Aldactone (espironolactona): Es un diurético. En el túbulo distal intercambia sodio (Na) por potasio (K), mete potasio en plasma y tiene que compensarle, por tanto suelta sodio, y se elimina por la orina con un aumento de la cantidad de agua (orina más). Si damos de forma continuada este fármaco puede producir hiperpotasemia, que produce la muerte. El ión potasio es conocido como “ión killer” (asesino), porque tanto el aumento o la disminución de potasio provoca la muerte por fallo cardiaco. El aumento mantiene contraído el corazón y se para, y la disminución hace que no se contraiga y se pare también. En el fallo renal hay que tener mucho cuidado con el potasio porque se elimina por la orina.
Son estudios experimentales que tratan de comparar un medicamento con un placebo.
Con estos ensayos clínicos se trata de demostrar:
Con estos ensayos se intenta averiguar si un fármaco tiene un buen efecto o no sobre una determinada enfermedad.
En una fase 1 se suelen realizar estos ensayos con fármacos que han variado o uno derivado de otro.
En la especie animal para poder extrapolar al hombre, hay que hacer el experimento en tres especies distintas. En los países ricos se hace con monos, perros y ratas. Una vez visto que funciona se hace el ensayo con humanos. Hay que ver farmacocinética, efectos indeseables, y cuando aparecen cuál es la dosis máxima.
En la fase 2 se prueba con varias personas y se detectan los efectos de las diferentes dosis. Luego se prueba con más personas pero que son sanas. Una siguiente fase es con gente también sana pero más numerosa. Se sube un poco la dosis y buscamos cuándo aparecen los efectos indeseables y cuáles son.
En una fase 3 se coge un grupo de pacientes enfermos de una patología y se observa qué y por qué ocurre.
Al final se publica y se pide la licencia de que hay un nuevo fármaco para un determinado uso. Sería una fase 4. Aquí nos encontramos si de verdad es tan bueno como nos ha salido en las fases anteriores, porque aunque el fármaco está ya en el mercado, sigue siendo una fase de investigación.
Ejemplo: Antihistamínicos tipo 2: Antiulcerosos. Se usa como prevención de las úlceras en pacientes con riesgo. Este fármaco, al utilizarlo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) aparecía en algunos casos hepatitis, y muchas veces era fulminante.
Ejemplo: Quinolona: Grupo de antibiótico muy bueno:
- ciprofloxacino (1984)
- moxifluoxacino (2000)
Estos fármacos se estuvieron probando y hubo que quitar muchos del mercado.
EFICACIA: Es la acción de un medicamento en una situación teórica. Por ejemplo un fármaco que es eficaz hasta la fase 3.
EFECTIVO: es la acción de un medicamento en una situación real. Es en la fase 4 donde vemos la efectividad de un fármaco.
EFICIENCIA: Debe estar presente en todo medicamento. Es la relación entre el dinero y la acción que ejerce en el paciente.
De aquí surgió un nuevo concepto: “novedad terapéutica no recomendada” (NTNR). Aquel fármaco que lleva menos de 3 años en el mercado se dice que se debe tener cuidado con él porque no se conocen los reales efectos indeseables.