Fármacos antifibrinolíticos. Coste versus beneficios
Cuando se produce un episodio hemorrágico como consecuencia de algún problema específico de la hemostasia, el evidente objetivo terapéutico consiste en corregir ese problema (por ejemplo, factor VIII en pacientes hemofílicos).
Luque Oliveros, Manuel. Adscrito a la Unidad de Calidad y Gestión Clínica del Bloque Quirúrgico del AH “Virgen Macarena”
“No solo cuesta la vida de un paciente sano. Hay que invertir en mejorarla“
Dr. Belmonte. Junio 2012
“Se necesita investigación adicional para determinar si los fármacos antifibrinolíticos pueden reducir la hemorragia y salvar vidas después de una lesión“
Roberts I et al
Cuando se produce un episodio hemorrágico como consecuencia de algún problema específico de la hemostasia, el evidente objetivo terapéutico consiste en corregir ese problema (por ejemplo, factor VIII en pacientes hemofílicos). Sin embargo, no siempre es posible un tratamiento específico, debido a que la hemorragia puede ser debida a defectos múltiples o a problemas no identificados. En tales condiciones, se recurre a medicamentos con propiedades antifibrinolíticas:
APROTININA
La aprotinina (Trasylol) es un inhibidor de la proteasa derivado del pulmón bovino que inhibe la tripsina, quimotripsina, plasmina, activador del plasminógeno, y kalicreína. Aunque la aprotinina fue estudiada en la década de los ´60, se ha evaluado su uso en bajas dosis para tratar la hemorragia luego de la cirugía cardíaca más que para prevenirla. Sin embargo, hasta finales de los ´80 no hubo ningún estudio sobre su uso como profiláctico.
En 1987 Van Oeveren describe una disminución del 47% de pérdida de sangre en aquellos pacientes que recibían aprotinina durante la cirugía coronaria. Royston desarrolló un método farmacológico en 22 pacientes que iban a ser reoperados con oxigenador de burbuja, en un intento de inhibir la respuesta inflamatoria al by-pass cardiopulmonar. Administraba una dosis de cebado de 2 millones de unidades luego de la intubación, y seguía con una infusión contínua de 500.000 unidades/hora, con una dosis de cebado en bomba de 2 millones de unidades. Este comenzó a llamarse régimen de altas dosis o régimen de Hammersmith.
En los pacientes que recibían aprotinina el drenaje torácico mostraba 286 ml comparado con los 1509 ml del grupo control.
En un estudio hecho a continuación en 80 pacientes intervenidos por primera vez de cirugía cardíaca, aquellos que habían recibido aprotinina sangraban un 46% menos que los del grupo control, recibían menos unidades de sangre en transfusión (13 vs 75 unidades, aprotinina vs placebo), y no presentaban tiempo de hemorragia significativamente alargados, lo que sugería que la aprotinina preservaba la actividad plaquetaria independientemente de sus propiedades antifibrinolíticas.
Muchos otros estudios han confirmado la eficacia de la aprotinina. Dietrich demostró menor pérdida de sangre en pacientes bajo by-pass aortocoronario primario que recibían aprotinina cuando se comparaban con aquellos que recibían placebo (738 ml vs 1431 ml).
Demostró también menor formación de trombina, fibrina, productos de degradación y D-dímeros en los que recibían aprotinina. Estudios separados de Blauhut, Havel, Lemmer, y Marx también han confirmado disminución del sangrado en aquellos pacientes que recibían aprotinina a altas dosis.
La aprotinina también reducía las pérdidas hemáticas entre un 49-75% y los requerimientos de transfusión en un 49-77% en tres estudios realizados en pacientes que tomaban aspirina.
En 117 pacientes reoperados de by-pass aortocoronario, Cosgrove describió los efectos de: altas dosis de aprotinina (dosis de Hammersmith), dosis bajas de aprotinina (mitad de dosis de Hammersmith), o placebo.
Demostraron que tanto las dosis de aprotinina altas como las bajas eran efectivas en disminuir las pérdidas sanguíneas y los requerimientos de transfusión sanguínea. Levy también estudió su uso en 287 pacientes, divididos en cuatro grupos de tratamiento, bajo reoperaciones de cirugía cardíaca
La transfusión de RBC´s alogénico fue significativamente menor en los pacientes tratados con aprotinina si se comparaban con el grupo placebo (altas dosis: 1.6 unidades, bajas dosis: 1.6 unidades, cebado de bomba solo: 2.5 unidades, placebo: 3.4 unidades). No había diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la incidencia de infarto perioperatorio, y la incidencia de síncope era menor en los pacientes tratados con aprotinina.
No están claros aún ni el mecanismo de acción ni la dosis óptima de la aprotinina para reducir las pérdidas de sangre y las transfusiones. Se necesitan futuros estudios para revelar como esta droga disminuye las pérdidas de sangre en los pacientes bajo circulación extracorpórea. Cosgrove sugería una tendencia a tener una mayor incidencia de infarto de miocardio en los grupos tratados con aprotinina, aunque esto no era estadísticamente significativo.
Otros estudios, no han encontrado diferencias significativas en la incidencia de estas complicaciones. Potencialmente cualquier droga que disminuya el sangrado y los requerimientos transfusionales tienen el peligro potencial de afectar la permeabilidad del injerto. Bidstrup, Havel, y Lemmer no encontraron diferencias significativas en la permeabilidad de los injertos cuando los observaron postoperatoriamente. Recientemente, un gran estudio multicéntrico de pacientes bajo cirugía coronaria primaria realizado en los EEUU, ha demostrado que no existen diferencias en cuanto a permeabilidad del injerto ni a la incidencia de infarto de miocardio, cuando se comparan los grupos tratados con aprotinina con el grupo placebo.
AMINOÁCIDOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
Actúan uniéndose de forma reversible al plasminógeno, bloqueando la unión de éste a la fibrina, lo que impide su transformación en plasmina (el principal fibrinolítico fisiológico) y la acción de ésta, fragmentando la red de fibrina.
En términos clínicos, el fundamento de la eficacia está en la inhibición de la fibrinolisis tisular y la consiguiente estabilización de los coágulos.
En términos moleculares, el plasminógeno se une a la fibrina a través de una zona de ligazón que contiene un resto de lisina. Tras ello, el plasminógeno se transforma en plasmina, la cual actúa degradando a la fibrina. Los ácidos aminocaproico y tranexámico son análogos de la lisina y actúan bloqueando justamente la zona de ligazón de lisina, en el plasminógeno, que es esencial para la unión a la fibrina. Con ello, se impide la transformación del plasminógeno en plasmina y, consecuentemente, la de fibrina en productos de degradación de la misma.
El ácido tranexámico es unas diez veces más potente que el ácido aminocaproico y además tiene una semivida de eliminación más larga. Ambos son eficaces como hemostáticos incluso en condiciones donde no existe una excesiva fibrinolisis. Sin embargo, no en todas las posibles indicaciones terapéuticas su eficacia ha sido claramente demostrada. En la tabla 1 se recogen aquellas más contrastadas:
Tabla 1. Indicaciones mejor contrastadas para los aminoácidos antifibrinolíticos
Indicaciones: Menorragia primaria
Efectos clínicos observados: Reducción del 40-50% de pérdida de sangre.
Tipo de evidencia: Ensayos clínicos controlados.
Indicaciones: Hemorragia digestiva superior
Efectos clínicos observados: Reducciones del 20-30% en recurrencia de hemorragias, del 30-40% en necesidad de cirugía y del 40% en mortalidad
Tipo de evidencia: Ensayos clínicos controlados.
Indicaciones: Hemorragia en el tracto urinario
Efectos clínicos observados: Reducción del 50% de pérdida de sangre tras prostatectomía. Sin embargo, no afecta a los requerimientos de transfusiones ni a la mortalidad.
Tipo de evidencia: Ensayos clínicos controlados.
Indicaciones: Profilaxis antihemorrágica en extracciones dentales en pacientes con trastornos de la coagulación.
Efectos clínicos observados: Reducción de la hemorragia en pacientes hemofílicos y en la cantidad de factor VIII utilizado. Reducción de la hemorragia en pacientes sometidos a terapia anticoagulante crónica.
Tipo de evidencia: Ensayos clínicos controlados.
Indicaciones: Hemorragia en pacientes con trombocitopenia.
Efectos clínicos observados: Detención de la hemorragia en mucosas y encías. Sin embargo, no afecta a los requerimientos de transfusiones.
Tipo de evidencia: Estudios no controlados.
BIBLIOGRAFÍA
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