Anemias:

Disminución de la cantidad de glóbulos rojos, del hematocrito o de la hemoglobina en la sangre y disminución del transporte de oxígeno de la sangre.

Transporte de oxígeno a los tejidos: 1,34ml/gr de hemoglobina x 15gr de hemoglobina = 20ml de oxígeno/dl de sangre. Con débito cardíaco de 5.000 ml/min, transporte de oxígeno al tejido es de 1.000 ml/min. Los requerimientos son sólo de 250ml. La extracción de oxígeno es de un 25% en condiciones normales, disminuye la presión parcial de oxígeno (PO2) de 100 a 40 mmHg, manteniendo la presión de difusión en el capilar para proveer suficiente oxígeno a un segmento de tejido con forma de cono truncado. La extracción mayor del 25% genera una hipoxia celular destructiva.

Formación de Glóbulos Rojos.

La formación de glóbulos rojos se realiza en la médula ósea, donde existen 2 compartimientos. En el primero se encuentran las stem cell, se diferencian con la Eritropoyetina (determinada por la tensión de oxígeno en la sangre). En el segundo compartimiento están los precursores eritroides, que maduran en 5 días. Dentro de estos precursores se encuentran: Pronormoblastos / Normoblasto basófilo / Normoblasto policromático / Normoblasto ortocromático / Reticulocito, que madura en 3 días, (2 días en la médula ósea y 1 día en la circulación / Eritrocito maduro.

Se requiere: vitamina B₁₂, hierro (Fe) y folato. En condiciones normales existen reservas para un mes de folato, para 2-3 años de vitamina B₁₂ y respecto al hierro, hay reservas para sintetizar una pérdida de 250-300 gramos de hemoglobina.

Cuando faltan algunos de los componentes se producen formas anormales de los glóbulos rojos: déficit de vitamina B₁₂ y folato® Macrocitosis; déficit de fierro ®microcitosis.

Ajustes compensatorios de la anemia:

-          Menor afinidad de la hemoglobina por el oxígeno por un aumento del 2,3 difosfoglicerol (2,3 DPG).

-          Apertura de capilares no usados y redistribución de flujo (desde piel, riñón y lechos mesentérico e iliaco a miocardio, cerebro y diafragma).

-          Aumento del gasto cardiaco si la hemoglobina descienda por debajo de 7gr/dl; aumento de la función pulmonar.

-          Aumento de la producción de glóbulos rojos por aumento de la eritropoyetina (EPO: aumenta la eritropoyesis, con aumento de reticulocitos).

-          Aumento de la extracción de oxígeno en un 10-15%.

La hipoxia tisular no corregida: contribuye a la respuesta cardiovascular y eritropoyética.

Manifestaciones clínicas de la anemia

Originadas por procesos de compensación.

-          Palidez: por redistribución de flujo desde la piel.

-          Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos funcionales, tinnitus: por hiperactividad cardiaca.

-          Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional por aumento de la función pulmonar.

-          Sensibilidad o dolor en huesos hematopoyéticos por eritropoyesis compensadora.

Relacionados a la Hipoxia Tisular.

-          Musculares: angina, claudicación intermitente, calambres nocturnos, fatigabilidad.

-          Cerebrales: cefalea, falta de concentración, somnolencia.

Examen Físico: Palidez de piel y mucosas, taquicardia, pulso amplio, soplo sistólico de eyección, discreto edema periférico.

Clasificación morfológica de las anemias

·         Anemias microcíticas: deficiencia de hemoglobina: déficit de hierro, anemia de enfermedades crónicas, deficiencia de síntesis de globinas (Talasemias) o en síntesis del grupo Heme (sideroblástica).

·         Anemias macrocíticas: anemias megaloblásticas, enfermedades hepáticas, hipotiroidismo, algunas anemias refractarias y mielodisplasias.

·         Anemias Normocíticas: anemias aplásicas, anemias hemolíticas, etapas tempranas de otras anemias.

Clasificación Funcional de las anemias

Hipoproliferativas: Índice reticulocitario bajo (inferior a 2).

·         Daño de la médula ósea: Aplasia (hereditaria, adquirida), Fibrosis, Infiltración.

·         Disminución del estímulo: Inflamación, Insuficiencia renal, Enfermedades endocrinas (hipopituitarismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal).

·         Deficiencia de hierro: etapa inicial.

Defectos de maduración: Índice reticulocitario bajo más alteraciones morfológicas.

·         Defecto Citoplasmático (microcítica): Deficiencia de hierro, rasgo talasémico, Anemia sideroblástica, Anemias de enfermedades crónicas (ocasionalmente)

·         Defecto Nuclear (macrocítica): Anemias megaloblásticas >115fl (déficit de vitaminas B₁₂ y B₉, mielodisplasia, anemias inducida por drogas), no megaloblásticas (hepatopatías, hipotiroidismo).

Aumento de la destrucción o pérdida de glóbulos rojos. Índice reticulocitario alto (superior a 3).

·         Hemólisis: Inmune, Mecánica, hereditaria, defectos de membrana adquiridos, secundaria a infecciones.

·         Hemorragia Aguda.

·         Secuestro esplénico

Constantes hematológicas:

Volumen Corpuscular Medio (VCM): 80-100fl

Hemoglobina Corpuscular Media (HCM): 27-34pg

Concentración Media de Hemoglobina Corpuscular (HCMC): 31-36 gr/dl

Índice reticulocitario=10 x (Hematocrito observado/Hematocrito real)/índice de maduración.

Valores normales

Ferremia (sideremia): 50-150 ug/dl / Ferritina: 10-250 ng/dl/ Transferrina: 250-450 ug/dl/ % saturación: 20-50%  /TIBC: 300-370ug/dl/ Porcentaje de sideroblastos: 20-50%.

Anemia ferropriva o ferropénica:

Es el tipo de anemia más frecuente.

Depósitos de fierro: 4 gramos: hemoglobina 2,5 gramos, ferritina y hemosiderina alcanzan 1 gramo y la mioglobina, citocromos, enzimas y transferrina sérica suponen aproximadamente 0,5 gramos.

Requerimientos de hierro (Fe mg/día): Hombre adulto: 1mg; Mujer fértil: 1-2 mg.

Absorción de hierro: fundamentalmente duodenal, aumenta por el pH ácido, la vitamina C, el tránsito intestinal lento y se absorbe mejor el hierro en estado Hem. Solo se absorbe el 10% del hierro de la dieta, pudiendo aumentar hasta 20% cuando existe déficit de ingesta o pérdidas, lo que equivale a 4 mg. Provocan menor absorción: ingesta de té, café, fibra, gastrectomía o SMA.

Circulación del hierro.

El hierro circula unido a transferrina; un tercio de la transferrina va ligada a hierro y en los dos tercios restantes se encuentra insaturada. La ferritina nos orienta sobre el depósito de hierro. En la médula ósea los eritroblastos tienen receptores para transferrina, una vez que el hierro pasa al citoplasma, se une a la protoporfirina para formar el grupo Hem. La protoporfirina libre eritrocitaria también se puede medir, porque cuando no hay hierro aumentan los niveles de protoporfirina.

Causas de anemia ferropénica.

·         Disminución del aporte:

o       Dieta pobre en hierro: Lactantes, Desnutrición.

o       Absorción deficiente: gastrectomía o SMA.

·         Aumento de los requerimientos:

o       Pérdidas sanguíneas:

Hemorragias ginecológicas, hemorragias digestivas (hernia hiatal), hemorragias del aparato urinario o pulmonares, donantes de sangre, Policitemia vera, transfusiones, diátesis hemorrágica, hemosidenurias crónicas (hemólisis intravascular crónica, hemoglobinuria paroxística nocturna).

o       Crecimiento/Mujer fértil/Embarazo/Lactancia.

Clínica de la anemia ferropénica o ferropriva:

Síndrome anémico y Pica (tendencia a comer hielo, tierra, pasta de zapato), glositis, coiloniquia, queilitis angular, uñas quebradizas, atrofia papilar de la lengua. Síndrome de Plummer Vinson: disfagia, glositis, membrana esofágica.

Laboratorio en la anemia ferropénica: se trata de una anemia microcítica hipocrómica, con frotis característico, plaquetas levemente elevadas.

Ferritina sérica baja, TIBC alta, porcentaje de saturación bajo, reticulocitos bajos.

El mielograma (diferencia sideroblastosis y talasemia) y la biopsia de médula son raramente necesarios. Otros: Ferremia (sideremia), Hemosiderina medular, Ferritina (es proteína de fase aguda).

Tratamiento de la anemia ferropénica: Identificar la causa.

Sulfato ferroso: 3 veces al día, antes de comer (100g de hierro elemental cada día). Control en 10 días con en casos de insuficiencia renal. Después de normalizarse, 2-3 meses con suplementos de hierro. Efectos colaterales: diarreas, estreñimiento (constipación), nauseas, cólicos.

Preparados de hierro de liberación prolongada: hierro parenteral.

Anemias Megaloblásticas:

Alteración Bioquímica: Defecto síntesis del ADN. Relación ARN/ADN aumentada. La división celular retrasada acumula células en fase S del ciclo. 40-50% de células en fase S (normal: 20-25%). Eritropoyesis inefectiva: aumenta la muerte celular en médula ósea.

Traducción morfológica: Anemia con megaloblastosis. Precursores granulocíticos gigantes y neutrófilos hipersegmentados. Médula ósea hipercelular.

Patogenia del defecto de ADN en deficiencias de B₁₂ y Folato: Deficiencia de cobalamina y folatos producen una reducción neta de 5,10, MTHF, lo que interrumpe la conversión de dUMP a dTMP mediado por timidilato sintetasa. El aumento de dUMP se traduce en aumento de dUTP (y consecuente reducción de dTTP). ADN polimerasa no distingue entre ambos e incorpora erróneamente dUTP en el ADN. La ADN uracil-glicosilasa conoce el defecto y elimina dUTP del ADN; sin embargo, la carencia de dTTP impide su reparación. Los quiebres repetidos fragmentan el ADN, parte del cual escapa de la célula.

Deficiencia de Vitamina B₁₂

Se requiere factor intrínseco para la absorción de vitamina B₁₂ (cianocobalamina).

Causas: Dieta inadecuada, Malabsorción (anemia perniciosa), gastrectomía, resecciones intestinales, enfermedad de Crohn.

Clínica: Síndrome anémico de inicio gradual, glositis, leve ictericia por eritropoyesis inefectiva, síntomas neurológicos (sensación vibratoria disminuida, postural, ataxia, parestesia, confusión y demencia), hiperhomocisteinemia.

Laboratorio: Anemia macrocítica, hipersegmentación de neutrófilos, pancitopenia, niveles bajos de B₁₂ o B₉, LDH elevada por la hemólisis.

Tratamiento: B₁₂ intramuscular, control con endoscopia digestiva alta en pacientes con anemia perniciosa por asociación con Ca gástrico.

Deficiencia de Ácido Fólico

El ácido fólico está en los vegetales. Los requerimientos diarios son de 100 microgramos, la dieta normal tiene 200-250 microgramos.

Clínica: indistinguible de la deficiencia de B₁₂

Causas: Dieta deficiente, drogas (alcoholismo, antifolatos), malabsorción, necesidades aumentadas (embarazo, hemólisis).

Causas de macrocitosis: Alcoholismo, hepatopatías, mixedema, drogas citotóxicas, reticulocitosis, mielodisplasia, embarazo, mieloma (por Roule).

Tratamiento: suplemento con ácido fólico, si se sospecha déficit de B₁₂ empezar con esta.

Anemia de las enfermedades crónicas:

Es la anemia más frecuente en los hospitalizados. Normocítica normocrómica o levemente hipocroma.

Patogenia

·         Acortamiento de 20 a 30% de sobrevida globular: explicada por hiperactividad del sistema fagocítico mononuclear; y no por efecto intrínseco en los glóbulos rojos o hematíes.

·         Defecto en la reutilización del hierro: su entrega a transferrina (Tf) desde ferritina o hemosiderina de macrófago está disminuida, cayendo la concentración de hierro plasmático. Mecanismos: apoferritina es proteína de fase aguda, inmovilizando hierro en la célula. Lactoferrina (Lf), secretada por granulocitos activados, liga hierro con mayor afinidad que la transferrina y no hay receptores eritroblásticos que lo capten, volviendo a macrófagos. La transferrina es proteína de fase aguda negativa: cae su concentración por menor producción hepática y mayor secuestro por macrófagos. La ferritina también es proteína de fase aguda.

·         Respuesta eritropoyética compensadora disminuida: interleuquina 1 (IL-1) y TNFa interfieren en producción de eritropoyetina (EPO). También hay resistencia eritroblástica a la acción de la eritropoyetina o EPO. La interleuquina 1 (IL-1) y TNFa  suprimen formación de colonias BFU-E y CFU-E.

Causas

Enfermedades Infecciosas crónicas: Tuberculosis, Endocarditis Infecciosa, Osteomielitis, Infecciones Urinarias, Abscesos pulmonares, Infecciones micóticas, SIDA.

Enfermedades inflamatorias crónicas: Artritis Reumatoide, Lupus eritematoso sistémico (LES), Colitis Ulcerosa, Infarto Agudo al miocardio, Sarcoidosis, Traumatismos extensos, Quemaduras extensas.

Enfermedades Neoplásicas: Hematológicas (Leucemias, Linfomas, Mieloma), No hematológicas (Carcinomas metastásicos, Hipernefroma).

Clínica

Está comandada por el cuadro de base. Anemia leve a moderada (hemoglobina entre 7 y 11gr,  hematocrito entre 30 y 37%). Característicamente, se describe como normocítica y normocrómica, puede en 20 a 30% de los casos ser microcítica e hipocroma.

Exámenes de laboratorio

El mielograma no es indispensable, pero apoya el diagnóstico: valorar hierro medular y más importante aún, descartar otra patología. Proteína C Reactiva elevada, velocidad de sedimentación elevada, haptoglobina elevada.

Diagnóstico diferencial

Puede coexistir con otro tipo de anemia y ser enmascarada por ella. En la IR hay disminución de los niveles de eritropoyetina (EPO). El diagnóstico adecuado es fundamental por sus implicancias terapéuticas.

Tratamiento

No hay tratamiento específico. Tratar la enfermedad de base. No está indicada la administración de hierro. Los pacientes con insuficiencia renal se benefician de la eritropoyetina (EPO). 

Anemia aplástica o aplásica:

Epidemiología

Es rara en Europa Occidental y USA (3 a 6 casos por millón por año).  En China, Latinoamérica, México y Brasil es 4 veces más frecuente. Lo más probable es que no sea de origen genético sino que refleje exposición a tóxicos y/o virus. Pronóstico: pancitopenia progresiva conlleva una mortalidad superior al 80% por año. Con trasplante de médula ósea e inmunosupresión mejora el pronóstico. Se observa en pacientes de cualquier edad, sobre todo  entre 15-30 años y en los mayores de 60 años.

Diagnostico y Clínica 

Se caracteriza por pancitopenia e hipocelularidad de la médula ósea. No se encuentran células inmaduras en el frotis sanguíneo. Los síntomas son secundarios a la pancitopenia: palidez, tendencia a hemorragias mucocutáneas, infecciones (tardías). El cuadro clínico y evolución depende de la severidad de las citopenias.

Anemia mielodisplásica: trastorno adquirido de las células hematopoyéticas pluripotenciales. Con el tiempo pueden desarrollar leucemia aguda, síndromes mielodisplásicos, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Anemia Aplástica o Aplásica Severa: Granulocitos por debajo de 500 x ml, Plaquetas por debajo de 20.000 x ml, Reticulocitos corregidos bajo 1% (por debajo de 20.000ul).

Biopsia de médula ósea marcadamente hipocelular (< 25%).

Biopsia de médula ósea moderadamente hipocelular (25-30%).

Anemia Aplástica o Aplásica Muy Severa: Granulocitos por debajo de 200 e infección presente.

Examen físico: No se encuentra ni esplenomegalia ni hepatomegalia.

Diagnóstico: biopsia de médula ósea (el mielograma no es concluyente).

Pronostico: sobrevida 30% al año; si es leve, 80% al año.

Clasificación

Idiopática.

Hereditaria: Anemia de Fanconi, Disqueratosis Congénita, Anemia Aplástica Familiar, Preleucemias, Trombocitopenia amegacariocítica, Blackfan-Diamond.

Adquiridas: Radiación, químicos, citotóxicos, benceno, solventes, insecticidas

Idiosincrásicas: cloranfenicol, sales de oro, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), anticonvulsivantes, antimetabolitos, antifúngicos, sulfamida, antitiroideos, antineoplásicos.

Virales: virus de Ebstein Barr, Hepatitis G, A, B, C, Parvovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV).

Inmunológicas: Hipogamaglobulinemia, Timoma, Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, Embarazo, lupus eritematoso sistémico (LES)

Anemia mieloptísica: infiltración tumoral (1º o metástasis), granuloma, mielofibrosis, enfermedades por depósitos, osteopetrosis.

Tratamiento   

Terapia de soporte: Transfusiones (plaquetas por debajo de 10.000 y hemoglobina por debajo de 7 + quelante de hierro), Antibióticos, Antivirales. Terapia definitiva: trasplante de médula ósea alogénico, inmunosupresión.

Tratamiento en Anemia Aplástica Severa    

Terapias iniciales recomendadas

- Trasplante de médula ósea alogénico: Hermano compatible, donante relacionado no idéntico (5/6 locus de HLA). Indicación menores de 20 años y granulocitopenia con cifras de granulocitos inferiores a 200.

- Inmunosupresión: Indicación: mayores de 20 años y granulocitopenia con cifras de granulocitos por superiores a 200. ATG (Timoglobulina), ALG (Linfoglobulina) y metilprednisolona, Ciclosporina, Terapia combinada, para suprimir a los linfocitos que producen los anticuerpos autoinmune.

- Terapias alternativas o adyuvantes: Factores de crecimiento hematopoyéticos: G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, IL-3, SCGF / Andrógenos / Trasplante de médula ósea con donante no relacionado     

Clínica de la Pancitopenias:

Trombocitopenia: cifra de plaquetas inferior a 140.000/ul / Leucopenia: leucocitos por debajo de 3.400 /ul  / Anemia Normocítica normocrómica: hematocrito por debajo de 40% y hemoglobina por debajo de 14. 

Bazo (+): secuestro esplénico: hipertensión portal, linfoma, leucemia, tumores, infecciones (endocarditis bacteriana aguda o subaguda, mononucleosis infecciosa, fiebre tifoidea), infiltrativa

Bazo (-): Falla Medular: biopsia de médula ósea hipercelular: infiltrativa, leucemia, mielodisplasia, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), déficit de B₁₂ o ácido fólico.

Biopsia de médula ósea hipocelular: mielofibrosis, aplasia medular, mielodisplasias hipocelulares.