Acciones no anticoagulantes de la heparina
La heparina se produce en los mastocitos (células cebadas) y en los basófilos (*)(4); no se han descrito casos de deficiencia congénita de producción de heparina…
Guillermo Murillo-Godínez. Medicina Interna
I. Introducción:
En 1916, el estudiante de segundo año de Medicina, Jay McLean (1890-1957(*)), de la John Hopkins University de Baltimore (Maryland), analizaba la fracción de cefalina (glicerinfosfátido que se cuenta entre los fosfolípidos); al purificar estos fosfátidos insolubles en alcohol hirviendo, observó una substancia que ejercía una fuerte acción inhibidora sobre la coagulación de la sangre
(*) Murió de cardiopatía isquémica
En 1918, uno de sus maestros, el fisiólogo William Henry Howell (1860-1945) y su colega Luther Emmet Holt (1855-1924), explicaron el mecanismo de acción de la substancia descubierta por McLean y le dieron el nombre de heparina (del gr. hepar = hígado), por haber sido encontrada en el hígado de un perro (1,2); en 1933 Charles y Scott de Toronto, la extrajeron del pulmón (3).
William Henry Howell, en 1911
La heparina se produce en los mastocitos (células cebadas) y en los basófilos (*)(4); no se han descrito casos de deficiencia congénita de producción de heparina (5) (los genes que codifican las proteínas implicadas en la biosíntesis de la heparina son el EXT1 y 2), sólo de deficiencias de producción del cofactor II de heparina, cuya localización en el mapa genómico es 22q11 (MIM 612356) y de antitrombina III (substrato mediante el cual actúa la heparina, aumentando 1,000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina), de localización en el mapa genómico 1q23-q25 (MIM 613118).
(*) En ambas células también se producen: histamina, bradicinina, serotonina, substancia de anafilaxia de reacción lenta y, enzimas lisosomales.
La heparina es miembro de los glucosaminoglucanos, con relación molecular estrecha con el heparán-sulfato y el dermatán-sulfato; son polisacáridos aniónicos sulfatados compuestos de cadenas alternantes de D-glucosamina, ácido L-idurónico, ácido glucurónico y N-acetil-D-galactosamina. La heparina se sintetiza a partir de precursores 5’-difosfato de uridina-azúcar, a través de una serie de reacciones enzimáticas mediante las cuales sus precursores son sulfatados. El paso inicial que resulta esencial para esta síntesis está catalizado por la enzima glucosaminil-N-deacetilasa/N-sulfotransferasa-2 (NDST-2); la heparina es degrada por las heparinasas I,II y III. La heparina llegó a ser uno de los fármacos más empleados como agente terapéutico (fue aprobada por la FDA en 1939) por sus propiedades antitrombóticas. Resulta paradójico, sin embargo, que a pesar de éstas propiedades la heparina endógena no se encuentre normalmente en la sangre y, por lo mismo, no participe en los mecanismos de la coagulación (6).
Heparina
La heparina no fraccionada es un polímero con un peso molecular de 2 a 40 kDa; el rango de peso molecular de la mayoría de las heparinas comerciales va de 12 a 15 kDa y se encuentra disponible como sal sódica o cálcica. Las heparinas de bajo peso molecular (dalteparina, nadroparina, enoxaparina, tinzaparina, bemiparina), tienen un peso molecular de 2 a 10 KDa, resultan de la fragmentación de la heparina estándar mediante diferentes procedimientos que pueden ser enzimáticos, químicos o físicos (cromatografía de filtración en gel, precipitación con etanol o despolimerización parcial con ácido nitroso); la heparina clásica tiene 23 a 130 monosacáridos, mientras que las de bajo peso molecular tienen de 10 a 20.
Las heparinas se administran por vía parenteral (subcutánea (SC) e intravenosa (IV); no se recomienda la vía intramuscular (im)) y son inactivas por vía oral (vo) (7). Una unidad de heparina (unidad Howell), equivale aproximadamente a 0.002 mg y se define como la cantidad requerida para conservar líquido 1 ml. de sangre de gato, por 24 horas, a 0°C.
Recientemente, un error en la transcripción de un artículo, motivó las publicaciones de una Carta al Editor, de la respuesta del autor y, del comentario del Editor al respecto (8,9,10). La Carta al Editor (8) hizo notar que en un artículo previo (11), se decía que se había utilizado heparina para tratar la hiperpotasemia de un paciente y el autor aclaró (9) que la heparina, se había utilizado como profilaxis del estado protrombótico del paciente. El Editor por su parte comentó (10) que el cambio entre lo enviado por el autor y lo publicado finalmente, se había debido a un error cometido durante la corrección de estilo. Lo anterior da pie para recordar algunas de las acciones no anticoagulantes de la heparina y, concretamente, su acción sobre el potasio sérico.
II. Acciones no anticoagulantes de la heparina:
Se sabe que la heparina tiene otras varias acciones no propiamente anticoagulantes:
a) Puede interferir con la agregación plaquetaria, efecto éste de las heparinas de bajo peso molecular y, puede causar trombocitopenia, esto último por la producción de anticuerpos (generalmente IgG) dirigidos contra el complejo heparina-factor 4 plaquetario (12,13,14,15,17,22); paradójicamente, éste trastorno se puede acompañar de trombosis (26), cuadro que se denomina síndrome de trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina (28).
b) Tiene acción hipolipemiante (efecto descrito por Hahn, en 1943) (3) al causar la liberación de lipoproteína lipasa de la malla endotelial por tener sobre ésta mayor afinidad que los heparán-sulfato que la retienen y, también por estímulo de la lipoproteínlipasa hepática (12,14,15).
c) Puede causar osteoporosis y fracturas espontáneas por aumento de la resorción ósea debida al estímulo de la colagenasa (12,13,15,17).
d) Puede provocar aumento de las aminotransferasas hepáticas (12,17).
e) Puede causar reacciones alérgicas por ser de origen animal la empleada en la práctica clínica (se obtiene de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo) (7,12,13,17).
f) A nivel dérmico, además de las manifestaciones alérgicas, puede causar alopecia reversible (13,17,27,29) por su relación con el proteoglicano heparán-sulfato de la lámina densa de la dermis (30) y también puede causar necrosis cutánea relacionada con una reacción antígeno-anticuerpo en el sitio de inyección, asociada a la acumulación de plaquetas activadas (14,15,17).
g) Tiene acción antiaterosclerótica propia, independiente del efecto hipolipemiante, al ser capaz de inhibir la proliferación que experimentan las células musculares lisas de la íntima de las arterias en respuesta al factor plaquetario de crecimiento (14).
h) Puede tener acción fibrinolítica, efecto éste que se puede producir sólo con las heparinas de bajo peso molecular, por estímulo de la liberación de t-PA endotelial (15).
j) Tiene efectos antioxidantes (15).
k) Puede causar priapismo (17,27).
l) Puede causar neutrofilia, reacción leucemoide (18) y eosinofilia (27); granulocitopenia, anemia aplástica, pancitopenia, anemia hemolítica (31).
m) Puede causar hiponatremia (27).
n) Puede causar neuropatía periférica (29).
ñ) Puede elevar la tiroxina total, pudiendo falsear las pruebas de función tiroidea (32).
III. heparina e hiperpotasemia:
Concretamente, en cuanto a la acción de la heparina sobre el potasio sérico, existen los siguientes hechos:
Por un lado se ha descrito que la heparina inhalada tiene propiedades antiinflamatorias y mucolíticas, que reduce la reactividad bronquial y que «modula el tono del músculo liso» por lo que se ha comparado con salbutamol para el tratamiento del broncoespasmo agudo en el paciente con neumopatía crónica (19) y se ha usado en el manejo de otras neumopatías (33). Cabe señalar que los efectos benéficos de la heparina en el tratamiento de las bronconeumopatías crónicas se han descrito desde 1964 (34) y que también se ha propuesto que los efectos benéficos de la heparina, en el estado de mal asmático, tienen relación con su conocida acción antiagregante plaquetaria y neutralizadora de la proteína básica mayor segregada por los eosinófilos (35).
Por otra parte, los agonistas beta-2 se usan en la hiperpotasemia por la capacidad que tienen de aumentar la captación de potasio por las células (16,20,21)
Por lo que dada la capacidad demostrada de la heparina para modular el tono del músculo liso bronquial, sería esperable que tuviera un efecto hipopotasémico.
Sin embargo, entre las acciones no anticoagulantes de la heparina, se encuentra la inhibición de la producción de aldosterona (12,15,16,17,23), por inhibición del paso enzimático final en su manufactura (24), o sea, por la inhibición de la 18-hidroxideshidrogenasa (corticosterona-metiloxidasa), enzima que convierte la 18-hidroxicorticosterona en aldosterona, mediante la conversión del alcohol 18 en un aldehído, en la corteza suprarrenal (25,36) y por la disminución directa de la excreción de potasio (37), por lo que el efecto neto de la heparina sobre la hiperpotasemia, es su posible agravación.
IV. Conclusión:
Por lo anterior, aunque no se usó la heparina en el tratamiento de la hiperpotasemia del paciente motivo de la reflexión (9,10), si teóricamente acaso se pretendiera usar para esto, la hubiera podido agravar.
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