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Creatina. Efectos neuroprotectores en sujetos sanos y enfermos

Creatina. Efectos neuroprotectores en sujetos sanos y enfermos

La creatina fue descubierta en el año 1835 por el científico francés Michel Eugene Chevreul y se confirmó su presencia en el músculo esquelético de los animales en 1847 por el alemán Justus von Liebeg (1), que fue además el primero en teorizar que estaba relacionada con el rendimiento muscular.Creatine. Neuroprotective effects in ill and healthy people

Juan José Delgado Moraleda. Estudiante de Medicina en la Universidad de Valencia (España).

RESUMEN

La creatina es un suplemento nutricional que se ha utilizado en los últimos años para aumentar el rendimiento en los deportistas. Sin embargo, estudios recientes indican que también puede ser útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas, o incluso para mejorar el rendimiento de los sujetos sanos. Esta revisión analiza la farmacocinética y la farmacodinámica de la creatina en al sistema nervioso central y su influencia en sujetos sanos y enfermos.

Palabras clave: creatina, neuroprotección, enfermedades neurodegenerativas, Alzheimer, Parkinson, Huntington.

ABSTRACT

Creatine is a nutritional supplement that has been used last years for improving sportsmen endurance. However, recent studies indicate that it can be also useful for neurodegenerative or psychiatric diseases treatment, or even to improve performance of healthy people. This review analyzes pharmacokinetics and pharmacodynamics of creatine in central nervous system and its influence in ill and healthy patients.

Keywords: creatine, neuroprotection, neurodegenerative diseases, Alzheimer, Parkinson, Huntington.

INTRODUCCIÓN

La creatina fue descubierta en el año 1835 por el científico francés Michel Eugene Chevreul y se confirmó su presencia en el músculo esquelético de los animales en 1847 por el alemán Justus von Liebeg (1), que fue además el primero en teorizar que estaba relacionada con el rendimiento muscular.

No obstante, no fue hasta 1927 que los investigadores Fiske y Subbarow descubrieron la fosfocreatina (2) en el músculo esquelético, y hasta 1967 no se descubrió su relación con la síntesis de ATP (3) y, por tanto, con la producción energética celular.

Esta conclusión llevó a la utilización de la creatina como suplemento nutricional para deportistas, pues conseguía un aumento de la energía disponible para la contracción muscular.

Posteriormente, surgieron muchos rumores en contra de la creatina, a la que se acusaba de causar numerosos efectos adversos. Diversos estudios refutaron estos argumentos. Una recopilación de estos estudios se puede ver en el artículo “¿Es peligrosa la suplementación con creatina?”, de Juan José Delgado Moraleda, publicado en la revista on-line de Portales Médicos.

Actualmente, existen estudios que muestran que esta influencia sobre el metabolismo energético, así como otras acciones de la creatina, pueden tener un efecto beneficioso en el envejecimiento neuronal y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, especialmente en sus estadios precoces.

El objetivo de esta revisión es analizar las funciones de la creatina en el sistema nervioso central y discutir la utilidad de la creatina en el tratamiento de determinados trastornos neurológicos.

FARMACOCINÉTICA DE LA CREATINA

Origen de la creatina y su llegada al interior de las neuronas

1.- Origen de la creatina. La creatina o ácido alfa-metil guanidino-acético puede tener dos orígenes (véase figura 1):

efectos_neuroprotectores_creatina/origen_proceso_generacion

1.- Origen exógeno. La creatina está contenida en diversos alimentos de la dieta, como carnes y pescados. Es especialmente abundante en el salmón y en la carne de vacuno.

2.- Origen endógeno. Su síntesis tiene lugar mediante un proceso en dos fases.

a. La primera fase tiene lugar en los riñones y consiste en una reacción en la que la AGAT (arginina-glicina amidinotransferasa) convierte arginina y glicina en ornitina y guanidinoacetato. Esta reacción es el paso limitante en la síntesis de creatina. La creatina es capaz de inhibir la AGAT, posiblemente disminuyendo su síntesis a partir de mRNA (4,5).

b. La segunda fase tiene lugar en el hígado (6) y consiste en la conversión del guanidinoacetato en creatina. Esta reacción es catalizada por la N-guanidinoacetato metiltransferasa y requiere de una molécula de S-adenosil-metionina, que se convierte en S-adenosil-homocisteína.

Estas dos vías de síntesis se regulan la una a la otra. En efecto, un aumento de la ingesta de creatina en la dieta implica una disminución de la síntesis endógena de creatina (7), normalizándose de nuevo esta síntesis una vez que cesa la ingesta (8).

Los pacientes con déficit congénito de GAMT presentan una síntesis disminuida de creatina y muestran retraso en el desarrollo, desórdenes extrapiramidales del movimiento y riesgo elevado de padecer accidentes cerebrovasculares (9).

La suplementación oral con creatina monofosfato mejoró el estado de estos pacientes (10).

2.- Transporte al interior del sistema nervioso central (SNC). La creatina debe atravesar la barrera hemato-encefálica (BHE). Las células endoteliales de los capilares cerebrales presentan un canal, llamado transportador de creatina 1 (CRT-1), dependiente de sodio y cloro (11). También es conocido como SLC6A8. Se expresa en el músculo esquelético, cerebro, riñón y placenta (12). Se transmite ligado al cromosoma X.

Este canal no lo presentan los astrocitos, lo que significa que la creatina sólo puede atravesar la barrera hemato-encefálica (BHE) a través de los huecos dejados por los pies astrocitarios (13) (ver figura 2).

efectos_neuroprotectores_creatina/barrera_hemato-encefalica_paso

3.- Es importante destacar que el propio cerebro presenta producción endógena de creatina, utilizando para ello las mismas reacciones bioquímicas ya explicadas. Esto es así porque astrocitos, oligodendrocitos y neuronas presentan AGAT y GAMT (aunque, como ya se ha indicado, los astrocitos carecen de CRT-1). Hay de hecho estudios que indican que se produce un intercambio constante de creatina entre los tipos celulares señalados (14).

Mecanismos propuestos de la acción de la creatina

Los mecanismos de acción propuestos para la creatina son los siguientes:

1.- La creatina presente en el interior del soma neuronal se convierte en fosfocreatina (también conocida como creatina-fosfato). Este compuesto permite una rápida fosforilación del ADP, convirtiéndolo en ATP mediante una reacción catalizada por la creatina kinasa (15).

La primera fuente de energía del metabolismo celular es el ATP, que se degrada a ADP. La función de la fosfocreatina es ceder su grupo fosfato al ADP para generar nuevo ATP, lo que permite un suministro adicional de energía.

2.- Efecto neuromodulador de la creatina. Un estudio muestra que la creatina es liberada desde las neuronas cuando éstas desencadenan un potencial de acción, lo cual sugiere que la creatina posee un efecto neuromodulador de la transmisión sináptica.

3.- Efectos antiapoptóticos directos. Para que la apoptosis neuronal tenga lugar, es necesario que ciertas proteínas proapoptóticas mitocondriales estén presentes en el citoplasma. Para que estas proteínas sean liberadas, debe formarse un poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mt-PTP). Uno de los factores que determinan la formación de estos poros son los radicales libres del oxígeno (ROS). La creatina contribuye a disminuir la formación de ROS.

4.- Mejoría de la circulación cerebral. Un estudio realizado con ratones con isquemia cerebral muestra que la suplementación con creatina mejora la reperfusión cerebral (16).

5.- La creatina es un compuesto osmóticamente activo. Por ello, al introducirse en el interior de las células musculares da lugar a una entrada en ellas de agua. Esta agua hace aumentar el volumen de las células musculares y las somete a un estrés que estimula la síntesis de proteínas y glucógeno e inhibe la degradación de proteínas (17), además de proteger ante la deshidratación celular si el medio es hipertónico (18). Aunque esto excede el propósito de esta revisión, se cree que esta acción la consigue mediante la activación selectiva de unos genes y la inhibición de otros.

Lanzadera de la creatina-fosfocreatina

Como resultado de su producción y regeneración, se da lugar a un ciclo (19) en el que intervienen dos lugares diferentes de la célula: el citosol y las mitocondrias. Este ciclo se presenta y explica en la figura.

efectos_neuroprotectores_creatina/lanzadera_creatina_fosfocreatina

Figura 3. Lanzadera de la creatina-fosfocreatina

Degradación de la creatina

La creatina se degrada de forma espontánea, por tanto, sin intervención enzimática. Como resultado de la degradación, se forma creatinina, que pasa al torrente sanguíneo mediante difusión y es eliminada por la orina.

EFECTO DE LA CREATINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

En sujetos sanos

1.- Un estudio de doble ciego llevado a cabo en voluntarios sanos ha demostrado efectos positivos en el rendimiento mental en sujetos a los que se les administró oralmente creatina. Se realizó una espectroscopia con rayos infrarrojos a estos pacientes y se vio que aumentaba la utilización cerebral de oxígeno (20).

2.- Otro estudio, en esta ocasión realizado en pacientes vegetarianos, mostró los mismos resultados (21). El interés de este estudio radica en que los pacientes vegetarianos presentan unos aportes de creatina en la dieta menores que los sujetos con una dieta completa.

3.- Se ha visto que la creatina mejora el rendimiento cerebral en sujetos que se habían sometido a una privación de sueño entre 18 y 36 horas (22).

En pacientes psiquiátricos

Las mediciones de los niveles de creatina en cerebros de pacientes con trastorno de ansiedad dan como resultado valores más bajos que en sujetos sanos (23). Por tanto, cabría pensar que suplementar con creatina a pacientes que presenten trastornos de ansiedad debería colaborar en su tratamiento.

De hecho, se administró creatina a pacientes que padecían trastorno de estrés postraumático y se vio que mejoraban sus síntomas y su calidad de sueño (24).

Asimismo, un estudio realizado en un paciente que padecía simultáneamente trastorno de estrés postraumático, depresión y fibromialgia, obtuvo como resultado una clara mejoría de sus síntomas (25).

En errores congénitos del metabolismo

1.- Encefalopatías mitocondriales. Diversos estudios realizados en enfermedades como el llamado síndrome MELASs (26) (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y accidente cerebrovascular), síndrome de Leigh (27) y otras, han demostrado que la administración de creatina permite una mejoría en los síntomas y en el comportamiento, así como una prevención de posibles complicaciones.

2.- Síndrome de deficiencia de creatina. Se caracteriza molecularmente por una ausencia o una disfunción en una de las dos enzimas que intervienen en la síntesis de la creatina, es decir AGAT O GAMT, o en el transportador de creatina (CRT). Estudios realizados por espectroscopia por resonancia magnética han demostrado que estos pacientes presentan una completa ausencia de creatina en el cerebro (28). Semiológicamente se caracterizan por retraso mental, episodios epilépticos, autismo y atrofia cerebral. Los pacientes con deficiencia de enzimas formadoras de creatina se pueden tratar con administración oral de ésta, mientras que los que presentan alteraciones en el transportador no responden a este tratamiento (29).

3.- Hiperamonemia. Algunos errores congénitos del metabolismo del amonio, como deficiencias en el ciclo de la urea, pueden producir una depleción de creatina en las neuronas del cerebro en desarrollo e inhiben el crecimiento axonal. Estudios realizados in vitro demuestran que la administración de creatina es protectora frente a esto.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por (30):

1. Pérdida significativa de neuronas, particularmente colinérgicas. Estas pérdidas afectan tanto a la corteza como a zonas subcorticales específicas.
2. Placas extracelulares de beta amiloide, producidas por el mal procesamiento del APP (Amyloid Precursor Protein o proteína precursora del amiloide).
3. Depósitos neurofibrilares intracelulares.

Las causas de estos desórdenes son las siguientes:

• Disfunción de la cadena de transporte de electrones (31).
• Acción nociva de los radicales libres del oxígeno (ROS), que es mayor en los individuos con Alzheimer que en los individuos control (32).
• Algunos autores afirman que existen más mutaciones en el ADN mitocondrial en los individuos con enfermedad del Alzheimer (pero no existen pruebas concluyentes) (33).

En estudios con ratas transgénicas a las que se ha inducido la enfermedad de Alzheimer, se ha visto que la creatina contribuye a formar los depósitos intracelulares (34).

Existe la teoría de que la proteína precursora del amiloide realiza funciones de chaperona, llevando la creatina kinasa desde el citosol a la mitocondria. La alteración en la APP (Amyloid Precursor Protein o proteína precursora del amiloide) tendría como consecuencia que la creatina kinasa mitocondrial no se ubique donde debería estar (en la membrana mitocondrial interna), causando la patología. Además, esta APP alterada es la que precipita dando lugar a las placas de beta amiloide.

Por otra parte, los radicales libres actúan sobre la creatina kinasa citosólica, inhibiendo su actividad, y sobre la creatina kinasa mitocondrial, en la que estimulan la conversión de la forma activa (octamérica) en la forma inactiva (dimérica). Ambas acciones de los radicales libres resultan en una función disminuida de la creatina kinasa, lo que da lugar a un acúmulo de creatina en forma de los citados depósitos citosólicos (35).

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Figura 4. Creatina kinasa y Alzheimer

Por tanto, teniendo en cuenta lo dicho, podría pensarse que la suplementación nutricional con creatina sólo podría servir para aumentar estos depósitos citosólicos.

Sin embargo, se ha visto que esta suplementación mejora la concentración, la memoria y el aprendizaje en sujetos normales (36), y se cree que estos beneficios también se pueden obtener en los estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer, dado que el sistema de la lanzadera creatina-fosfocreatina todavía se encuentra funcionando (37). No se obtendría beneficio sino perjuicio en los estadios avanzados de la enfermedad, en los que dicha lanzadera no funciona en absoluto.

Se han descubierto diversos mecanismos mediante los cuales la creatina puede conseguir esos efectos:

1. Inhibe la conversión de la forma activa (octamérica) en forma inactiva (dimérica) de MtCK (38).

2. Un estudio demostró que la suplementación con creatina protege contra la toxicidad del glutamato y de las placas de beta amiloide en el hipocampo de las ratas (39).

3. Activa la vía de señalización AMPK, que regula el contenido mitocondrial (esto sólo se ha demostrado en el músculo esquelético (40). Además, esta vía aumenta PGC-1alfa, que se ha visto en autopsias que se encuentra disminuida en los sujetos con enfermedad de Alzheimer (41).

Enfermedad de Parkinson

Las enfermedades de tipo Parkinson se caracterizan por una aparición progresiva de las siguientes alteraciones: bradicinesia, rigidez, temblores y alteraciones en la forma de caminar.

Estas alteraciones se producen por una combinación de pérdida de número de neuronas y de funcionamiento anormal de éstas en núcleos dopaminérgicos, como la sustancia negra (clásicamente conocida como locus niger de Soemmering). Esta disminución de dopamina lleva a una supresión de la actividad de las neuronas del córtex motor y especialmente del estriado (42).

Las razones moleculares por las que se produce la alteración de función y la disminución del número de neuronas dopaminérgicas afectan fundamentalmente a las mitocondrias y a la producción de energía que ellas realizan. Son las siguientes:

1. Deficiencias en el complejo I de la cadena de transporte de electrones. En el Parkinson temprano esta alteración se observa solamente en las plaquetas (43), mientras que en el Parkinson más avanzado esto sucede también en la pars compacta de la sustancia negra (44).

2. Estas deficiencias podrían ser producidas por la exposición a determinadas sustancias. Por ejemplo, se ha visto que la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina) o la rotenona alteran el complejo I de la cadena de transporte de electrones y al parecer esto lo hace selectivamente sobre las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra. La primera sustancia para la que se descubrió esto fue la neurotoxina MPTP, que se encuentra en los opioides sintéticos, especialmente si se producen de forma poco ortodoxa, como sucedía con los fabricados por un grupo de jóvenes en el sur de California, lo que dio lugar a la aparición de un “brote” de enfermedad de Parkinson (45). Por ello, hoy en día se piensa que la causa más importante de Parkinson es la exposición a este tipo de sustancias.