Con el desarrollo de la técnica de flotación secuencial para ultracentrífuga se han descrito distintos tipos de lipoproteínas plasmáticas que se citan a continuación: quilomicrones, lipoproteínas de alta densidad (HDL), de baja densidad (LDL), de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL) y lipoproteína (a). Estas partículas transportan cantidades variables de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y proteínas, y algunas de ellas se encuentran implicadas en la patogenia de la aterosclerosis.
Juliana Caballero Gueto, Marta Villa López, Alfredo López González, Francisco Caballero Gueto.
INTRODUCCIÓN
Con el desarrollo de la técnica de flotación secuencial para ultracentrífuga se han descrito distintos tipos de lipoproteínas plasmáticas que se citan a continuación: quilomicrones, lipoproteínas de alta densidad (HDL), de baja densidad (LDL), de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL) y lipoproteína (a). Estas partículas transportan cantidades variables de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y proteínas, y algunas de ellas se encuentran implicadas en la patogenia de la aterosclerosis.
Se ha realizado una clasificación fenotípica de las hiperlipoproteinemias dependiendo de la lipoproteína predominante y su nivel de aterogenicidad, lo que se conoce como clasificación de las hiperlipidemias de Fredrickson:
Fenotipos:
Fenotipo I:
Lipoproteína elevada: Quilomicrones
Colesterol: Normal a
Triglicéridos:
Aterogenicidad: No
Fenotipo IIa:
Lipoproteína elevada: lipoproteína de baja densidad (LDL)
Colesterol:
Triglicéridos: Normal
Aterogenicidad: +++
Fenotipo IIb:
Lipoproteína elevada: lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL)
Colesterol:
Triglicéridos:
Aterogenicidad: +++
Fenotipo III:
Lipoproteína elevada: IDL
Colesterol:
Triglicéridos:
Aterogenicidad: +++
Fenotipo IV:
Lipoproteína elevada: lipoproteína de muy baja densidad (VLDL)
Colesterol: Normal a
Triglicéridos:
Aterogenicidad: +
Fenotipo V:
Lipoproteína elevada: lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones
Colesterol: Normal a
Triglicéridos:
Aterogenicidad: +
LESIONES ARTERIALES EN LA ATEROSCLEROSIS.
La base de la enfermedad aterosclerótica son las placas arteriales. Desde la estría grasa a la lesión complicada avanzada, el proceso de progresión de la placa se realiza en cinco fases, definidas según una serie de características morfológicas por la American Heart Association (AHA).
La fase 1 es representada por una lesión pequeña del tipo normalmente encontrada en individuos menores de 30 años. Las placas pueden progresar durante años y pueden categorizarse como lesiones tipos I, II y III. Las lesiones tipo I consisten en células espumosas derivadas de macrófagos que contienen gotas de lípidos; las lesiones tipo II en macrófago y células del músculo liso con lípidos de depósito extracelular, y las de tipo III consisten en hipertrofia de las células del músculo liso rodeadas por lípidos extracelulares.
La fase 2 consiste en una placa que no necesariamente es estenótica, pero que puede tener un volumen de lípidos alto y, por consiguiente, posiblemente esté próxima a la ruptura. Dicha placa representa los estadios o tipos morfológicamente categorizados como IV y Va de la lesión. El tipo IV consiste en lesiones celulares confluentes con mucho lípido extracelular; en el tipo Va el lípido extracelular se encuentra en un núcleo recubierto por una capa fibrosa delgada.
La fase 2 puede evolucionar a fase 3 (aguda) o a la fase 4, y cualquiera de los dos puede evolucionar en la fase fibrótica (5). La fase 3 consiste en una "complicación aguda " del tipo VI, como resultado de la ruptura o fisura de una lesión IV o Va no severamente estenótica, lo que lleva a la formación de un trombo mural que puede o no ocluir la arteria completamente. Como resultado de los cambios en la geometría de la placa rota y de la organización del trombo mural por tejido conjuntivo, puede progresar a las lesiones estenóticas y fibróticas tipo Vb o Vc de fase 5 que se pueden manifestar clínicamente con angina y puede evolucionar a las lesiones oclusivas. Debido a que la estenosis e isquemia previas pueden reforzar la formación de vasos colaterales, la oclusión final puede ser silente o no clínicamente manifiesta. En contraste con la fase 3, la lesión de tipo VI aguda "complicada" en fase 4 se caracteriza por trombos oclusivos con el desarrollo clínico de un síndrome coronario agudo. Los trombos oclusivos, si no son lisados fisiológica o farmacológicamente, puede transformarse en lesiones fibróticas u oclusivos de tipo Vb y Vc de fase 5 con el transcurso del tiempo.
FLUJO DINÁMICO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y FORMACIÓN DE LA PLACA. ATEROGENICIDAD DE LAS LIPOPROTEÍNAS.
En la aterosclerosis, una alteración del flujo de sangre en ciertas partes del árbol arterial, como puntos de unión y áreas cercanas a las bifurcaciones ocasiona una lesión mínima crónica en el endotelio arterial. Además, la hipertensión y otros factores como la hiperlipidemia, los productos glicosilados en la diabetes, irritantes químicos en humo del tabaco, aminas vasoactivas circulantes, complejos inmunes e infección pueden potenciar la lesión endotelial mínima llevando a la acumulación de lípidos y macrófagos en la pared arterial.
En estas fases tempranas de aterogénesis hay que hacer las siguientes consideraciones:
1) la mayoría de los depósitos de lípidos en las lesiones ateroscleróticas derivan del colesterol LDL plasmático (parece ser que también lipoproteína (a)) que entra a través del endotelio disfuncional o de la pared del vaso dañado.
2) la mayor parte de las células de la pared del vaso y de las lesiones ateroscleróticas (células endoteliales, musculares lisas, monocitos activados, fibroblastos, neutrófilos y macrófagos) pueden oxidar lipoproteínas de baja densidad (LDL), pero el papel de la célula endotelial probablemente sea crítico en estas fases muy tempranas.
3) la oxidación de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) (las partículas de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) pequeñas y densas son más fácilmente oxidadas) puede jugar un papel inicial en el reclutamiento de monocitos induciendo la expresión de moléculas de adhesión en la superficie del endotelio. Después de que los monocitos se adhieren a la superficie de la pared del vaso, pueden liberar otras moléculas específicas (citocinas) para atraer y modificar monocitos en el espacio subendotelial y promover la proliferación de células musculares lisas en la intima (proteína-1 quimiotáctica de los monocitos, factor estimulante de colonias, factor estimulante de las colonias granulo-monocíticas, factor de crecimiento epidérmico, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, IL-8, IL-6, IL-1alfa y factor de necrosis tumoral). Después de entrar en la pared del vaso, los monocitos se diferencian en macrófagos y pueden ser responsables de convertir LDL ligeramente oxidado en LDL favorablemente oxidado que se une a los receptores “scavenger” del macrófago y entra en las células, convirtiéndolas en las células espumosas.
4) Los macrófagos y células espumosas, después de la saturación con lípidos y antes de o después de su muerte, pueden liberar gran cantidad de productos, incluso colesterol (esterificado y oxidado) que daña el endotelio más aún.
Así, la acumulación de colesterol extracelular, por lo menos en las fases muy tempranas de aterogénesis, parece ser principalmente debido a la ruptura de células macrófago-espumosas, aunque en las fases más tardías del desarrollo de la placa, la acumulación extracelular adicional de colesterol libre debido a la entrada continuada del plasma produce la formación de cristales de colesterol.
5) El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), inhibiendo la oxidación del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) o sus efectos subsecuentes, pueden proteger contra la acumulación de lípidos en exceso en la pared del vaso y también puede contribuir al "transporte de colesterol inverso”, retirando el colesterol de las células periféricas. Por otra parte, el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) oxidado actúa como mediador de la coagulación sanguínea o la vía fibrinolítica, tiene un efecto negativo sobre la relajación de las células musculares lisas arteriales mediada por óxido nítrico y aumenta la sensibilidad de las mismas ante los agentes vasoconstrictores.
En estos procesos dinámicos de entrada y salida de lipoproteínas, es razonable asumir que una disminución en entrada producirá un predominio de la salida y que la regresión o estabilización de placas ateroscleróticas tempranas por modificación de factores de riesgo deben ser teóricamente posibles.
Contribuyentes a los síndromes coronarios agudos serían la ruptura de la placa, la trombosis local y la vasoconstricción.
Varias anormalidades lipídicas se asocian con riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. Estas alteraciones pueden ser consecuencia de factores genéticos (hiperlipidemias primarias asociadas a trastornos del colesterol) o bien ser secundarias a otros estados morbosos (hiperlipidemias secundarias).
Hiperlipidemias primarias.
Trastornos del colesterol:
Trastornos de los triglicéridos
Hipolipidemias
Causas de hiperlipidemia secundaria
Relacionadas con el nivel de colesterol sérico y de triglicéridos séricos
· Dieta rica en ácidos grasos
· Insuficiencia renal crónica
· Consumo excesivo de alcohol
· Hipotiroidismo
· Uso de estrógenos (anticonceptivos o sustitución)
· Síndrome nefrótico
· Hepatopatía crónica (principalmente cirrosis biliar primaria)
· Betabloqueantes, diuréticos
· Obesidad
· Embarazo
· Colestasis
· Síndrome de Cushing
· Disglobulinemia
· Administración de glucocorticoides
· Síndrome de Cushing
· Administración de isotretinoína
· Porfiria aguda intermitente
· Hipopituitarismo
· Anorexia nerviosa, Bulimia
· Pancreatitis
· Diabetes mellitus
· Disglobulinemia
· Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
· Lipodistrofia
· Uremia
· Lupus eritematoso sistémico
Existe una relación directa entre los niveles de colesterol total en suero y el riesgo de cardiopatía isquémica (cada aumento del 1% en el colesterol aumenta el riesgo un 2%), como han demostrado numerosos estudios epidemiológicos y ensayos clínicos.
Las pruebas más firmes de aterogenicidad son los niveles elevados de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Las partículas IDL (residuales) también son aterogénicas al ser captadas por los macrófagos de la pared arterial con el consiguiente acúmulo de colesterol intracelular. Un índice bajo colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad)/apoB se asocia a partículas densas y pequeñas de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) que son filtradas rápidamente por el endotelio y son muy susceptibles a la oxidación por lo que son muy aterogénicas.
Un estado que confiere alto riesgo es la asociación de altos niveles de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y triglicéridos, y bajos de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), como se ha demostrado en los estudios de Helsinki y PROCAM. También se relaciona con alto riesgo la asociación de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, aumento de los triglicéridos y resistencia a la insulina.
Los niveles bajos de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) (sobre todo la fracción HDL2) se asocian a aterosclerosis (y principalmente en las mujeres) como se ha demostrado en diversos estudios (Honolulu Heart Program, Framingham); por cada 1mg/dl de descenso en la concentración del mismo, el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta aproximadamente un 2-3%. Cada aumento de 1mg/dl en los niveles de colesterol HDL se asocia a una reducción del riesgo coronario de un 2.5%.
La obesidad, el tabaco, la diabetes, dieta con poca grasa o rica en poliinsaturados o hidratos de carbono, el probucol, los betabloqueantes, andrógenos, progestágenos y los niveles elevados de triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), densidad intermedia (IDL) y baja (LDL) pequeñas y densas (este fenotipo lipídico parece estar determinado genéticamente y según el estudio de Helsinki presenta un riesgo relativo de cardiopatía coronaria de 3.8) se asocian a niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL); por el contrario, el ejercicio, la ingesta de alcohol a dosis moderadas, el ácido nicotínico, los fibratos y los estrógenos aumentan sus niveles.
Los mecanismos propuestos para el efecto protector son:
a) transporte inverso del colesterol desde las arterias al hígado;
b) actividad paraoxonasa que inhibe la generación de lípidos oxidados, intercambio de productos de peroxidación con el LDL y el enlace por la apoA-I de metales de transición que favorecen la oxidación;
c) otra hipótesis defiende que los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) podrían ser un marcador de acumulación de remanentes de quilomicrones o de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Los niveles elevados de triglicéridos también son objeto de intervención, aunque su papel como factor de riesgo independiente de otros factores de riesgo concomitantes es discutido; no obstante, en algunos estudios se mantiene la asociación independiente. Parece ser que un subtipo de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) pequeñas y ricas en colesterol son aterogénicas y, además, un aumento de VLDL retrasa la lipolisis de los triglicéridos de los quilomicrones y partículas remanentes, que sí son aterogénicas.
Los mecanismos involucrados parecen ser los siguientes:
a) inducción de la formación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas (efecto potenciado también por la obesidad y la resistencia a la insulina);
b) se suele acompañar de niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HLDL);
c) inducen un estado de hipercoagulabilidad leve.
Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la morbilidad y la mortalidad por arteriopatía coronaria puede reducirse por terapéutica hipolipemiante en prevención tanto primaria como secundaria y han probado que la progresión de la enfermedad arterial establecida puede retardarse y hasta invertirse por intervenciones de alcance.
En cuanto a los niveles de lípidos plasmáticos bajos, un metaanálisis de los diferentes estudios no ha confirmado un aumento de la mortalidad descrito en algún estudio individual; solo se asocian a una mayor incidencia de ictus hemorrágico si los pacientes además son hipertensos, aunque este mayor riesgo de ictus se compensa ampliamente por la reducción de episodios de cardiopatía isquémica, que es 10 veces mayor.
Conforme avanza la investigación, las pautas de tratamiento incorporan otros factores asociados con aterogénesis que están actualmente siendo objeto de examen, como los niveles de apolipoproteína y los de lipoproteína (a).
En 1988 el National Cholesterol Education Program (NCEP), un organismo de los National lnstitutes of Health, publicó recomendaciones para el tratamiento de adultos con dislipidemia. El Adult Treatment Panel (ATP I) recomendaba que la selección habitual de adultos se orientara hacia la identificación de sujetos de alto riesgo de arteriopatía coronaria que presentaran valores de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) para los que debiera considerarse un tratamiento higiénico y farmacológico.
En 1993 se actualizaron estas pautas para reflejar el consenso, más reciente, de los expertos en torno al tratamiento de la dislipidemia. Las indicaciones del Adult Treatment Panel II (ATP II) presentan pautas de tratamiento diferenciadas para prevención primaria y para prevención secundaria, y ponen especial énfasis en el estado de riesgo global en la determinación del seguimiento. También es evidente la mayor atención al colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), el cual se incorpora al proceso inicial de selección.
Puesto que los estados de riesgo, tanto lipídicos como no lipídicos, pueden aumentar la incidencia de patología cardiovascular sinérgicamente, los factores individuales no se deben considerar de forma aislada, sino como parte de un perfil de factor de riesgo completo y así estratificar los pacientes en función del riesgo total de arteriopatía coronaria para guiar el tipo y la intensidad del tratamiento. Así, la terapéutica más agresiva se reserva para los de riesgo más elevado, esto es, en relación con el riesgo de episodios futuros a corto plazo debido a la presencia de arteriopatía coronaria manifiesta.
El estado de riesgo de los pacientes con dislipidemia, pero sin coronariopatía, está dentro de unos límites muy variables, dependiendo del número y gravedad de factores de riesgo concomitantes. La distinción entre prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular es, en cierto modo, artificial, ya que no se observa un contraste evidente de la extensión de la aterosclerosis entre pacientes asintomáticos y sintomáticos con estados de riesgo semejantes. En efecto, estudios angiográficos han indicado que los episodios coronarios están relacionados más íntimamente con la presencia de lesiones de ciertas características morfológicas que con la extensión de la estenosis. Sin embargo, la presencia conocida de enfermedad aterosclerótica continúa siendo el indicador más firme de riesgo global de futuros episodios coronarios.
Además del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), los factores de riesgo definidos para el uso del algoritmo ATP II son:
a) edad (mayor de 45 años en los hombres y de 55 en las mujeres, o menopausia prematura sin terapéutica de sustitución estrógeno),
b) consumo de tabaco,
c) hipertensión y el uso de fármacos antihipertensivos,
d) antecedentes familiares de cardiopatía coronaria prematura,
e) diabetes mellitus y
f) colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) inferiores a 35mg/dl. El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) alto (>60 mg/dl) se considera un factor de riesgo negativo.
La obesidad y la vida sedentaria también deben tomarse en consideración, porque se asocian frecuentemente a otros factores de riesgo (colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo, hipertensión y diabetes mellitus).
La significación de los triglicéridos como factor de riesgo de arteriopatía coronaria es objeto de controversia. En análisis univariado está firmemente asociado a la presencia y extensión de aterosclerosis coronaria. Sin embargo, los pacientes cuyo perfil lipídico se caracteriza predominantemente por triglicéridos elevados suelen ser obesos, sedentarios o tener bajo nivel de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). En análisis multivariado, que corrige estas variables, el poder pronóstico del nivel de triglicéridos disminuye o desaparece.
Las pautas ATP II representan una estrategia de doble nivel para reducir la mortalidad de la enfermedad coronaria. En primer lugar, hacen a toda la población recomendaciones que fomentan la salud vascular, esto es, la adopción de una dieta baja en grasas y en colesterol, el ejercicio regular, el control del peso y el abandono del tabaco (el número de episodios coronarios se reduciría el 50% si toda la población siguiese estas recomendaciones). En segundo lugar, el ATP II presenta criterios adecuados para identificar individuos determinados en alto riesgo de arteriopatía coronaria y para instituir el tratamiento.
PREVENCIÓN PRIMARIA
Los ensayos clínicos en prevención primaria han demostrado que la reducción del colesterol disminuye los eventos y mortalidad por cardiopatía isquémica pero no la mortalidad total.
En prevención primaria, el ATP II recomienda determinar el nivel de colesterol total sérico y HDL cada 5 años a todos los adultos mayores de 20 años de edad. Deben identificarse, asimismo, los factores de riesgo no lipídicos. El colesterol total se clasifica como: deseable (<200mg/dl), en el límite alto (entre 200 y 239mg/dl) y alto (>240mg/d), y su seguimiento queda determinado por esta clasificación y por el nivel de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Los individuos con niveles deseables de colesterol total y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) por encima de 35 mg/dl deben reevaluarse al menos cada 5 años, indicándoseles normas de modificación de estilo de vida saludables (ejercicio, dieta y reducción de factores de riesgo). Sin embargo, si el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) está bajo, debe hacerse un análisis de lipoproteínas en ayunas para estimar el nivel de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad).
Los individuos con colesterol total en límite alto, colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) por encima de 35 mg/dl, y menos de dos factores de riesgo adicionales a este, además de indicaciones de modificación del estilo de vida se deben repetir los controles en 1-2 años.
En cambio, a los pacientes con colesterol total límite alto que tienen colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo y otros dos o más factores de riesgo, se les debe practicar un análisis de lipoproteínas en ayunas.
El análisis de lipoproteínas en ayunas es, además, necesario en todos los pacientes con colesterol total elevado, cualquiera que sea el nivel de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y los factores de riesgo concomitantes. Debe extraerse la muestra después de un ayuno de al menos 9-12 h.
Recomendaciones del ATP II para prevención primaria basadas en el colesterol total y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad)
Resultados del análisis y recomendaciones:
Colesterol total por debajo de 200 – colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) superior a 35: Repetir las pruebas a los 5 años
Colesterol total por debajo de 200 – colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) inferior a 35: Análisis de lipoproteínas en ayunas
Colesterol total entre 200 y 239 – colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) por encima de 35 y menos de otros 2 factores de riesgo: Reevaluación en 1-2 años
Colesterol total por encima de 240 – colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) inferior a 35 u otros 2 factores de riesgo: Análisis de lipoproteínas en ayunas
Otros factores de riesgo.
Factores positivos (mayor riesgo)
Factores negativos (menor riesgo)
Colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) superior a 60mg/dl
El colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) se estima por la fórmula de Friedewald, basada en los niveles medidos de colesterol total y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y triglicéridos (en mg/dl):
Colesterol LDL= colesterol total- colesterol HDL- (triglicéridos/5).
Esta fórmula no es exacta en los pacientes con niveles de triglicéridos superiores a 400 mg/dl o disbetalipoproteinemia, en cuyo caso se necesita ultracentrifugación para determinar el nivel de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad).
Otra modalidad de seguimiento se basa en el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). El nivel de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) se clasifica como: deseable (<130mg/dl), en el límite alto (entre 130 y 159mg/dl) y alto (>160mg/dl). Esta clasificación de riesgo reemplaza a la realizada anteriormente y basada en el colesterol total. Los pacientes con niveles deseables de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) deben ser aconsejados sobre la reducción de riesgo y estilo de vida saludables y repetir los análisis antes de 5 años. El colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) en el límite alto se sigue de acuerdo con la presencia de otros factores de riesgo: si hay menos de dos (incluyendo colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo) el paciente debe ser informado sobre la dieta hipolipemiante y reducción de riesgo, pero es innecesaria la terapéutica específica; el análisis de lipoproteínas ha de repetirse antes de 1 año.
Si existen dos o más factores de riesgo o el sujeto tiene alto el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), está indicado el tratamiento dietético; a las 1-8 semanas debe hacerse una segunda estimación de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por análisis de lipoproteínas, a fin de poder iniciar correctamente el tratamiento. Una variación de más de 30 mg/dl exige obtener una tercera estimación y utilizar la media de las tres. Si el paciente sigue dentro de los valores de alto riesgo debido a colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) alto o en el límite alto y a la presencia de otros dos factores de riesgo, se debe hacer una evaluación clínica e iniciar el tratamiento dietético.
Recomendaciones del ATP II para prevención primaria basadas en colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad)
Resultado del análisis (mg/dl), en relación con otros factores de riesgo cardiovascular y recomendaciones.
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad)<130 – menos de otros 2 factores de riesgo: repetir pruebas a los 5 años
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) 130-159 – menos de otros 2 factores de riesgo: repetir pruebas al año
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) >160 – más de otros 2 factores de riesgo: iniciar terapéutica dietética
PREVENCIÓN SECUNDARIA
Anualmente, debe obtenerse un análisis de lipoproteínas en ayunas en todos los pacientes con arteriopatía coronaria manifiesta o enfermedad aterosclerótica clínica de la aorta, arterias de los miembros o arterias carótidas. Los pacientes con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de los valores óptimos (<100mg/dl) deben recibir instrucciones personalizadas sobre cambios del estilo de vida, como modificación de la dieta, control del peso y ejercicio, pero no se necesita instaurar un tratamiento específico de reducción del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), con nuevo control anual.
Los pacientes con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima del óptimo se someterán a una evaluación clínica completa para poder seleccionar un régimen terapéutico apropiado. Generalmente los valores de los lípidos están disminuidos durante varias semanas después del infarto de miocardio y tales valores deben interpretarse con cautela.
Recomendaciones del ATP II para la prevención secundaria.
Resultado del análisis (mg/dl) y recomendaciones
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) < 100 - Instrucciones personalizadas sobre estilo de vida (ejercicio, dieta, otros FR) y repetir análisis anualmente
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) > 100 - Iniciar tratamiento dietético
EVALUACIÓN CLÍNICA
La evaluación clínica comprende una historia clínica, examen clínico y pruebas básicas de laboratorio. Además de caracterizar con más precisión el estado de riesgo del paciente, la evaluación debe determinar si la dislipidemia es primaria o secundaria y, en caso de que sea primaria, si es familiar. Si la dislipidemia es secundaria, el tratamiento se orientará primero al proceso fundamental. Si, tras esta primera aproximación, persiste la dislipidemia, debe tratarse como un proceso primario.
En la prevención, tanto primaria como secundaria, debe obtenerse la media de dos o tres estimaciones de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) antes de tomar la decisión de iniciar o cambiar el tratamiento. Sin embargo, para la supervisión general, el colesterol total es generalmente un sustituto apropiado y económico del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad).
Objetivos del tratamiento de la hipercolesterolemia.
Niveles de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) recomendados por el ATP II para el inicio y objetivo de la terapéutica.
Pacientes sin cardiopatía coronaria y menos de 2 factores de riesgo cardiovascular:
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 160: dieta. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 240, cLDL por debajo de 160
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 190: fármacos. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 240, cLDL por debajo de 160
Pacientes sin cardiopatía coronaria y más de 2 factores de riesgo cardiovascular:
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 130: dieta. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 200, cLDL por debajo de 130
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 160: fármacos. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 200, cLDL por debajo de 130
Pacientes con cardiopatía coronaria:
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 100: dieta. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 160, cLDL por debajo de 100
- colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por encima de 130: fármacos. Objetivo de la supervisión: colesterol total por debajo de 160, cLDL por debajo de 100
TRATAMIENTO DIETÉTICO
Una amplia diversidad de factores dietéticos determina los niveles de lípidos. Entre ellos cabe destacar la cantidad de grasa y colesterol de la dieta, la ingesta relativa de ácidos grasos saturados (que si son de cadena larga elevan los niveles de colesterol, mientras que los de cadena media no), monoinsaturados (no modifican los niveles de colesterol excepto los “trans”, resultado de la hidrogenación, que elevan el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad)) y poliinsaturados (el ácido linoleico W-6 disminuye el colesterol total, aunque datos experimentales indican que aumenta la carcinogénesis, suprimen el sistema inmune , disminuye el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y promueve la oxidación de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad); los W-3 procedentes de aceite de pescado mejoran el perfil lipoproteico y reducen el riesgo de trombosis aunque en presencia de hipertrigliceridemia pueden elevar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad)), la ingesta de carbohidratos (una ingesta excesiva eleva la concentración de triglicéridos) y el peso corporal.
El tratamiento dietético, junto con el ejercicio y el control del peso, es el primer paso del tratamiento de la dislipidemia y es suficiente en la mayoría de los casos. En prevención primaria, el objetivo de esta parte del tratamiento es bajar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 160mg/dl (pacientes con menos de dos factores de riesgo) o por debajo de 130mg/dl (pacientes que presentan dos o más factores de riesgo). El objetivo de la terapéutica dietética en prevención secundaria es un nivel de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) inferior a 100 mg/dl.
En prevención primaria, el nivel inicial dietético recomendado se denomina Dieta Fase I. La Dieta Fase II, más intensiva, debe iniciarse si la primera no consigue el objetivo de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) después de 6 meses. En casos de dislipidemia intensa, el tratamiento dietético puede empezar por la Dieta Fase II que sirve también de terapéutica dietética en prevención secundaria. En el siguiente esquema se muestran los objetivos dietéticos de ambas.
Dietas de fase I y II recomendadas por el ATP II.
Grasa total: 30% de las calorías totales
Grasa saturada: 8-10% de calorías totales (Fase I), menos del 7% de calorías totales (Fase I)
Grasa poliinsaturada: por debajo del 10% de calorías totales
Grasa monoinsaturada: por debajo del 15% de calorías totales
Carbohidratos: por encima del 55% de calorías totales
Proteínas: 15% de calorías totales
Colesterol: por debajo de 300mg/día (Fase I), por debajo de 200mg/día (Fase II).
Calorías totales: Necesarias para mantener un peso corporal deseable
El ácido oleico es el principal ácido graso monoinsaturado que se encuentra de forma natural en los alimentos y está presente a niveles elevados en el aceite de oliva.
Algunos investigadores cuestionan que disminuyendo la ingesta de colesterol dietético se reduzcan de manera significativa los niveles circulantes del mismo en plasma. La respuesta a esta cuestión varía mucho dentro de amplios márgenes, pero en general se puede esperar una reducción de 10 mg/dl de colesterol total sérico por una disminución de 100 mg/kcal de colesterol dietético. Para conseguir los objetivos dietéticos se debe dar gran importancia a cereales, legumbres y frutas, suplementados por derivados lácteos pobres en grasa, pescado, aves de corral y carnes magras. Se ha probado que fibras solubles producen una disminución moderada pero estadísticamente significativa de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). El ATP II recomienda una ingesta total de fibra de 20-30 g/día, de los que 25% debe ser fibra soluble. Aunque el efecto reductor de colesterol de la fibra soluble es pequeño, la inclusión de alimentos ricos en fibra facilitaría el cumplimiento de una dieta baja en grasas y en colesterol.
Después del inicio del tratamiento dietético, debe estimarse la eficacia aproximadamente a las 4-6 semanas y de nuevo a los 3 meses. Esta evaluación frecuente permite una estimación exacta de la eficacia y del cumplimiento de la dieta y ofrece la oportunidad de animar y motivar al paciente. Como el colesterol dietético es difícil de cuantificar, se necesita una estimación exacta de los hábitos dietéticos. Supervisar la cantidad exacta y el tipo de alimento ingerido durante varios días es un medio útil de estimar la ingesta de grasas y colesterol.
La eficacia del tratamiento dietético varía considerablemente según los individuos, la variación se produce en función del cumplimiento, niveles lipídicos iniciales y diferencias del metabolismo mediadas genéticamente. Por término medio, puede esperarse una reducción de colesterol total de aproximadamente un 5 a un 7%.
Si hay una mejoría insuficiente en el perfil lipídico después de un ensayo apropiado de la Dieta Fase I, está indicado el paso a la Dieta Fase II, que consigue una reducción adicional de un 3 a un 7% del colesterol total sérico.
Una forma semejante de modificación dietética resulta eficaz en el tratamiento de niveles de triglicéridos altos, aunque la ingesta elevada de carbohidratos puede agravar la hipertrigliceridemia y reducir el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Por ello, el tratamiento dietético de la hipertrigliceridemia debe centrarse en subir la relación de grasas monoinsaturadas - grasas saturadas y en aumentar la porción de calorías procedente de carbohidratos complejos sin incrementar la porción de calorías procedente de todos los carbohidratos. En algunos pacientes será necesario limitar el consumo de alcohol.
Frecuentemente, el personal sanitario no posee conocimientos suficientes de terapéutica dietética y no tiene posibilidad de dedicar el considerable tiempo y esfuerzo que se necesita para formular y supervisar un plan dietético. En estos casos suele ser conveniente conseguir los servicios de un especialista en nutrición.
La eficacia de la dieta varía ampliamente según los individuos: unos pacientes presentan mejoras espectaculares, mientras que otros muestran poca o nula respuesta. El ensayo total de tratamiento dietético está justificado en todos los pacientes, ya que el beneficio potencial es ciertamente grande.
Pérdida de peso y actividad física
Una parte integrante del tratamiento dietético es la reducción de peso de las personas obesas. Además de a otros problemas de salud, la obesidad se asocia a otros varios contribuyentes a la enfermedad coronaria prematura, como hipertrigliceridemia, niveles bajos de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), hipertensión y mal control de la glucosa o diabetes franca, constituyendo un síndrome metabólico relacionado con la resistencia a la insulina y que se acompañaría de mayor riesgo de coronariopatía.
El ejercicio y la reducción de peso normalizan generalmente la dislipidemia asociada a la obesidad, aunque la restricción exagerada de la ingesta calórica no debe alentarse en los sujetos con sobrepeso (una pérdida gradual de peso de aproximadamente 250-500 g/semana es deseable, a no ser que el paciente sea obeso patológico).
Como se ha comentado anteriormente, la distribución anatómica del tejido adiposo puede ser un factor de importancia clínica. El tejido adiposo troncal parece ser más activo metabólicamente que el glúteo-femoral. La obesidad troncal se asocia a una concentración aumentada de ácidos grasos libres en la circulación, lo que potencia la síntesis de triglicéridos y la hiperinsulinemia secundaria debida a disminuida extracción hepática de insulina. La razón cintura-cadera (Ci/Ca) es un parámetro útil para apreciar el resultado de las medidas de reducción de peso.
El ejercicio regular también es parte integrante del tratamiento dietético. En el MRFIT los pacientes que realizaron actividad física moderada regular tuvieron 30% menos episodios cardíacos fatales y una disminución significativa de mortalidad total en comparación con los pacientes menos activos, con independencia de la edad a la que se iniciara. El mecanismo por el que el ejercicio protege contra la enfermedad cardiovascular es probablemente multifactorial y se debe a efectos beneficiosos sobre presión arterial, tolerancia a la glucosa y lípidos séricos (elevación de los niveles de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad)).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Dado que los pacientes que reciben tratamiento farmacológico lo van a necesitar, generalmente, de por vida (porque la dislipidemia resistente a medidas preventivas suele tener un fuerte componente genético, al que se añade el hecho de que los niveles de colesterol LDL tienden a aumentar con la edad), se debe considerar con detenimiento la iniciación de dicha pauta terapéutica. Es preciso tener en cuenta que esta decisión supone costes significativos y la posibilidad de efectos secundarios. Es importante, por ello, que se coordinen esfuerzos para maximizar los beneficios de las medidas higiénicas antes de considerar los medicamentos. Si se inicia el tratamiento farmacológico, deben continuarse aplicando medidas preventivas, ya que los efectos de dieta y de medicamentos son aditivos.
Desde el punto de vista farmacológico es conveniente considerar fármacos que bajan sobre todo el colesterol (secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa o estatinas y el probucol) o terapéuticas que bajan predominantemente los triglicéridos (ácido nicotínico y los fibratos). La terapéutica de sustitución de estrógenos es también una opción en las mujeres postmenopáusicas.
Secuestrantes de ácidos biliares
Colestiramina (8-32 g/d en dosis divididas)
Colestipol (10-30 g/d en dosis divididas)
La experiencia clínica con las resinas secuestrantes de ácidos biliares es amplia y la eficacia y seguridad está bien documentada. Aunque difieren en estructura, la colestiramina y el colestipol son análogos en mecanismo y efectos sobre los niveles lipídicos.
Los componentes de este grupo de fármacos estimulan la conversión de colesterol en ácidos biliares, compuestos segregados dentro del duodeno que favorecen la solubilización de la grasa y el colesterol dietéticos. Normalmente, los ácidos biliares se reabsorben de manera eficaz (sólo 3% se pierde en las heces) y el conjunto de los ácidos biliares reabsorbidos se recicla. Las resinas se fijan a los ácidos biliares cargados negativamente bloqueando la reabsorción y reduciendo el total de ácidos biliares disponibles para volverse a usar. El nivel hepático de ácidos biliares modula la subsiguiente síntesis de ácidos biliares por retroalimentación negativa con la enzima limitante de velocidad en la conversión de colesterol en ácidos biliares, la colesterol 7alfa-hidrolasa. La expresión de receptor LDL en los hepatocitos aumenta, por consiguiente, originando una mayor captación desde la circulación de lipoproteínas que contienen apolipoproteína (apo) B y apo E.
Se necesitan grandes dosis para fijar de manera efectiva la totalidad de los ácidos biliares intestinales y la eficacia global del fármaco está mermada por un aumento compensador de la síntesis de colesterol hepático estimulada por la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de velocidad de la síntesis de colesterol. Los secuestrantes de ácidos biliares rebajan el colesterol total y el LDL aproximadamente de un 15 a un 25% a posología máxima. Los niveles de triglicéridos no se ven afectados generalmente, aunque en ocasiones se produce un aumento significativo. El colesterol HDL aumenta, por lo general, alrededor de un 30%. La relación dosis-respuesta de las resinas no es lineal: gran parte del efecto sobre el colesterol LDL se consigue a dosificaciones bajas, con un efecto relativo declinante en dosis mayores.
La seguridad de esta clase de medicamento es su mayor ventaja. Puesto que los medicamentos no entran en la circulación sistémica, los efectos adversos observados predominantemente son los síntomas gastrointestinales inespecíficos (se pueden aliviar administrando el fármaco con las comidas, añadiendo al tratamiento reblandecedores de heces y aumentando la cantidad de fibra en la dieta), los cuales, sin embargo, pueden obstaculizar seriamente el cumplimiento del tratamiento, problema al que se añaden la dificultad de su administración y el mal sabor que les caracteriza. Otros posibles efectos secundarios son la fijación inespecífica de vitaminas liposolubles y de fármacos administrados oralmente como cumarina, diuréticos, digital, betabloqueantes y hormonas tiroideas. Deben administrarse al menos 1 h después o 4 h antes de otras medicaciones administradas oralmente para impedir la fijación.
Se han usado como monoterapia y en combinación con otros fármacos en varios ensayos de prevención primaria y secundaria. En el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial los niveles medios de colesterol total y colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) séricos descendieron el 13 y el 20%, respectivamente, en el grupo en el que se empleó colestiramina con una significativa reducción del 19% en el riesgo combinado de muerte por cardiopatía coronaria e infarto de miocardio no fatal. Además, la necesidad de bypass de arteria coronaria disminuyó el 17% y también presentaron mejoría otros parámetros, tales como la aparición de test de esfuerzo positivo y la incidencia de angina. La eficacia de los secuestrantes de ácidos biliares en combinación con otros medicamentos hipolipemiantes se ha demostrado en varios ensayos de prevención secundaria.
El St. Thomas' Atherosclerosis Regression Study (STARS) evaluó el efecto sobre la progresión de la aterosclerosis de la terapéutica dietética sola y con colestiramina (16 g/día). En los dos grupos de tratamiento activo se observaron beneficios vasculares y una reducción de episodios clínicos. En el grupo que recibió dieta y terapéutica colestiramínica, la anchura absoluta media de los segmentos coronarios estudiados aumentó 0,103 mm, en comparación con un aumento de 0,003 mm en el grupo que recibió sólo tratamiento dietético y con una disminución de 0,201 mm en el grupo de asistencia normal (p <0,05). Se registró un episodio cardíaco en el grupo dieta más colestiramina y tres en el grupo sólo dieta, en comparación con diez en el grupo de asistencia normal. Este beneficio significativo (p <0,05) fue mayor que el esperado dados los modestos cambios de anchura absoluta de los segmentos coronarios.
Inhibidores de los hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa
Lovastatina: 10-80 mg/día
Pravastatina: 10-40 mg/día
Simvastatina: 5-40 mg/día
Fluvastatina: 20-80 mg/día
Atorvastatina: 10-80 mg/día
Cerivastatina: 0.1-0.3 mg/día
Estos fármacos han probado ser sumamente eficaces para reducir los niveles de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), y su eficacia no parece disminuir con el tiempo. Actualmente fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina están admitidos para el uso por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. en el tratamiento de la dislipidemia.
El colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) baja entre un 25 y un 40% con el uso de las estatinas. El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) sube entre el 5 y el 10% y los triglicéridos bajan entre un 10 y un 20%, aproximadamente. Lovastatina, pravastatina y simvastatina son más o menos equipotentes a las dosis recomendadas, mientras que la fluvastatina parece ser algo menos potente a dosis equivalentes. Las más potentes son la atorvastatina y la cerivastatina.
Estos medicamentos bajan los niveles de colesterol circulante inhibiendo la hidroxi-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de velocidad de la síntesis de colesterol, y reduciendo así su producción celular. Este tratamiento aumenta el número o la capacidad de los receptores LDL, incrementando el aclaramiento de lipoproteínas que contienen apo B o apo E. Sin embargo, el mecanismo de estos fármacos debe ser más complejo de lo que se pensaba originalmente. Así, se considera que disminuyen la producción hepática de apo B 100 y alteran la posterior producción de lipoproteínas que contienen apo B 100. Algunos datos indican que estos medicamentos inhiben la absorción de colesterol dietético, aunque este mecanismo no se considera importante. No está claro el mecanismo del aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad); parece ser que la terapéutica inhibidora de la reductasa altera la producción de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) por el hígado o el tracto gastrointestinal, si bien el incremento del colesterol HDL puede estar asociado a la disminución de niveles de lipoproteínas de muy alta y alta densidad (VLDL y LDL).
El perfil de seguridad de las estatinas es favorable, aunque se han observado unos cuantos efectos secundarios serios y son limitados los datos de seguridad a largo plazo. Los dos principales efectos adversos observados hasta la fecha son hepatotoxicidad y miopatía. En conjunto, las elevaciones de transaminasas 3 veces superiores al límite superior de lo normal suceden en aproximadamente el 1 % de los pacientes, son ligeramente más frecuentes a dosificaciones máximas y suceden generalmente en los 12 primeros meses. Parecen normalizarse al suspender la administración de fármacos, y suelen presentarse de forma asintomática, por lo que es necesaria una vigilancia periódica de enzimas hepáticas.
Las elevaciones de creatínfosfoquinasa de los pacientes que toman una estatina son difíciles de evaluar. La frecuencia de miopatía significativa, definida como unos niveles de creatínfosfoquinasa (CPK) por encima de 3 veces el límite superior de lo normal, es aproximadamente 0, 1 % con el uso de estatinas. Se han observado rabdomiolisis y otras reacciones graves, pero generalmente en pacientes con múltiples problemas de salud o que recibían otras medicaciones. El uso concomitante de gemfibrozil, eritromicina, ácido nicotínico y ciclosporina aumenta la posibilidad de miopatía. Sin embargo, elevaciones moderadas de creatínfosfoquinasa (CPK) no requieren por sí mismas la suspensión del medicamento.
Aunque el beneficio clínico de estos fármacos en prevención primaria no se ha evaluado en un ensayo grande, doble ciego y controlado con placebo, sí se han realizado diversos ensayos de prevención secundaria supervisados por angiografía utilizando estatinas como monoterapia y en combinación con otros medicamentos. Estos ensayos prueban que la terapéutica hipolipemiante agresiva retarda la progresión de la aterosclerosis y aumenta la frecuencia de la regresión, determinada por el cambio de la estenosis de las lesiones medido por angiografía. Además, el beneficio clínico observado en varios de estos ensayos ha superado lo que se esperaba dado el modesto grado de beneficio anatómico y la corta duración de los ensayos. Por ejemplo, en dos estudios de regresión recientes utilizando pravastatina, los estudios Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I) y Pravastatin, Lipoproteins and Atherosclerosis in the Carotids (PLAC II) se ha observado beneficio clínico significativo (disminución del número de infartos) durante 6 meses de terapéutica activa.
Probucol: 1000 mg/día en dos dosis
Aunque el probucol se ha utilizado durante varias décadas en la práctica clínica, su papel terapéutico continúa siendo objeto de controversia y su mecanismo de acción no está claro. El fármaco rebaja el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) entre un 10 y un 20%, aunque la respuesta es mucho menos previsible que en otros fármacos (está en relación con diferencias genéticas de estructura de apo E). No se considera un fármaco de primera línea, porque también rebaja el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) en un 20-30%. Los niveles de triglicéridos no se ven afectados por lo general. El probucol no necesita, en apariencia, que funcionen los receptores LDL para bajar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y es útil en la hipercolesterolemia familiar. Se ha visto que el medicamento retarda la aterosclerosis en modelos animales y en el hombre.
Este fármaco aumenta la tasa catabólica fraccionaria de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), disminuye la síntesis de colesterol por el hígado y disminuye la producción hepática de lipoproteínas ricas en triglicéridos. La disminución de colesterol HDL no parece eliminar la posibilidad de inversión de la aterosclerosis con el uso de probucol. Por ejemplo, se ha observado que el probucol incrementa la transferencia de colesteril éster de HDL a lipoproteínas que contienen apo B, especialmente LDL, lo que reflejaría un aumento del transporte inverso de colesterol por aumento del flujo de colesterol celular a la circulación. También se ha observado que el probucol estimula la proteína de transferencia de colesteril éster, un efecto que fomentaría el transporte inverso de colesterol. Sin embargo, todavía son necesarias nuevas investigaciones para aclarar los efectos del probucol sobre el metabolismo de las lipoproteínas.
Este fármaco hipolipemiante es un potente antioxidante y puede inhibir la modificación oxidativa de colesterol lipoproteínas de baja densidad que se cree necesaria para su interiorización por macrófagos. El probucol parece causar escasos efectos secundarios a la dosis recomendada de 500 mg dos veces al día. Los efectos secundarios apreciados más frecuentemente son molestias gastrointestinales inespecíficas, tales como náuseas, estreñimiento, pirosis y prolongación del intervalo QT, aunque son raras las arritmias ventriculares graves. Hay escasos datos de ensayos clínicos sobre los beneficios del probucol en la reducción de enfermedad coronaria. El Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST) ha evaluado el efecto de la terapéutica con probucol sobre la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis femoral. Aunque el ensayo ha confirmado que el probucol inhibe la oxidación de lipoproteínas in vivo, no se ha observado ninguna mejora clínica. Otro estudio, sin embargo, sí ha demostrado retraso en la progresión de la enfermedad carotídea.
Ácido nicotínico
Niacina: 200 mg/d en dos dosis
El ácido nicotínico (niacina), una vitamina B esencial, afecta favorablemente en dosis farmacológicas a todas las principales subfracciones lipídicas. Frecuentemente se necesita una dosis superior a 4,5 g/día para obtener la máxima eficacia, aunque a veces se ven respuestas satisfactorias a dosis menores. Los triglicéridos bajan entre un 40 y un 60%, el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) baja entre el 25 y el 30% y se puede conseguir un aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) de 25 a 30%.
El mecanismo de acción del ácido nicotínico es complejo y aún no conocido en profundidad. Posiblemente se basa en una menor producción de colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad), mediante la cual se reducen las concentraciones de los productos de catabolismo de VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y LDL. Son efectos contribuyentes una reducción de la liberación de ácidos grasos libres por los adipocitos, lo que disminuye la disponibilidad de estas partículas en la síntesis lipoproteica y en el metabolismo lípido. Parte del aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) sería secundario a la reducción de LDL, aunque se ha observado disminuida por el medicamento la tasa catabólica fraccionaria de apo A-1.
Desgraciadamente, los efectos secundarios del ácido nicotínico son numerosos y pueden mermar seriamente la eficacia a largo plazo debido al escaso nivel de cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Aunque algunos de estos efectos secundarios son irritaciones sin importancia y no afectan seriamente a la tolerancia a largo plazo, el ácido nicotínico se ha asociado a complicaciones graves, en ocasiones incluso amenazadoras para la vida del paciente. Se recomienda que la terapéutica con ácido nicotínico se inicie a una dosis dividida baja y se aumente gradualmente a intervalos semanales hasta obtener el mayor rendimiento.
Los efectos secundarios más frecuentes del ácido nicotínico son las manifestaciones cutáneas y gastrointestinales. La vasodilatación y el rubor cutáneos son prácticamente generales, pero suelen atenuarse con el tiempo. Este rubor, mediado por prostaglandinas, puede ser sumamente molesto, pero se puede atenuar por medio de premedicación con aspirina u otros inhibidores de las prostaglandinas. En contadas ocasiones, las manifestaciones cutáneas pueden consistir en acantosis nigricans.
Por otro lado, el ácido nicotínico exacerba la diátesis ulcerosa y se debe usar con extraordinaria precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica. Además, puede presentarse hepatotoxicidad y, aunque suele ser leve, en ocasiones causa insuficiencia hepática fulminante. Como la hepatotoxicidad inducida por ácido nicotínico es casi siempre asintomática o asociada a leves síntomas inespecíficos, es necesario vigilar periódicamente las enzimas hepáticas. Las elevaciones ligeras de transaminasas no obligan a suspender el tratamiento, pero sí puede necesitarse una observación detenida y la reducción de la dosis a emplear.
El tratamiento con ácido nicotínico se asocia a una amplia gama de efectos metabólicos, como hiperuricemia y empeoramiento de la tolerancia a la glucosa por lo que está relativamente contraindicado en los pacientes de diabetes mellitus. Pueden darse elevaciones de creatínfosfoquinasa con el uso del ácido nicotínico, aunque es rara la miopatía. La posibilidad de dicha miopatía aumenta con el uso concomitante de una estatina.
Se han registrado gran cantidad de datos relativos al uso de ácido nicotínico en prevención primaria y secundaria. En el Coronary Drug Project, estudio de prevención secundaria, el colesterol total descendió aproximadamente en un 10% y los triglicéridos se vieron reducidos en un 25%. La mortalidad total y la cardiovascular no se afectaron significativamente por la terapéutica con ácido nicotínico durante el ensayo, aunque se apreciaron menos infartos de miocardio en el grupo con tratamiento. En un estudio de seguimiento, realizado 9 años después de suspender los regímenes de tratamiento, registró que la mortalidad total en el grupo ácido nicotínico fue del 11 % menos que en el grupo placebo.
En el Familiar Atherosclerosis Treatment Study (FATS), que investigó los efectos de un tratamiento hipolipemiante agresivo sobre la progresión de lesiones ateroscleróticas en hombres con arteriopatía coronaria y apo B elevada, los pacientes se aleatorizaron a placebo o a uno de dos grupos tratamiento: 4 g/día de ácido nicotínico y 40 mg/día de lovastatina o 4 g/día de ácido nicotínico y 30 g/día de colestipol. Los dos grupos tratamiento presentaron regresión medida por angiografía, en tanto que se observó progresión en el grupo placebo, así como menor número de episodios cardiovasculares.
Derivados del ácido fíbrico
Gemfibrozil: 1200 mg/día en dos dosis
Clofibrato: 2 g/día en dos dosis
Benzafibrato: 600 mg/día en tres dosis
Fenofibrato: 300 mg/día en tres dosis
Ciprofibrato: 100-200 mg/día
Aunque esta clase de medicamentos hipolipemiantes se ha empleado durante varias décadas y están bien documentados sus efectos clínicos, su mecanismo preciso no se conoce aún con certeza y se cree que es multifactorial. Como consecuencia de su empleo, descienden los niveles circulantes de lipoproteínas ricas en triglicéridos activando la lipoproteína lipasa, enzima clave en el metabolismo de colesterol VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Otros mecanismos potenciales son la disminución de actividad hepática de la acetil-coenzima A carboxilasa, una enzima importante que interviene en la síntesis de ácidos grasos, reduciendo de este modo la disponibilidad de este sustrato para la producción de triglicéridos.
La eficacia del tratamiento con fibratos varía algo con el fenotipo lipídico. En la hiperlipidemia tipo IIa los fibratos bajan el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) entre un 10 y un 20% y aumentan el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aproximadamente un 10%. Una disminución de los niveles circulantes de apo B 100 acompaña por lo general a esta reducción de colesterol LDL. También son efectivos en la hiperlipidemia tipo IIb aunque varía en gran medida la respuesta. En la hiperlipidemia tipo IV los triglicéridos bajan de un 40 a un 60%, con un aumento concomitante de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) de entre un 20 y un 30%. En cambio, en la hiperlipidemia tanto tipo IV como IIb, puede elevarse ocasionalmente el colesterol LDL.
El benzafibrato y gemfibrozil han demostrado que cambian la composición de LDL en una especie mayor y menos densa. Se ha observado que la susceptibilidad de LDL a la oxidación aumenta con la densidad.
Los efectos adversos más frecuentes de los fibratos son gastrointestinales, sobre todo aumento de litogenicidad de la bilis. Muy ocasionalmente puede aparecer miopatía reversible con elevación de creatínfosfoquinasa, sobre todo si está reducida la función renal, existe hipoalbuminemia o se administra también una estatina. Los medicamentos pueden potenciar la acción de los anticoagulantes orales de tipo warfarina y deben usarse con cautela en los pacientes que reciben una sulfonilurea, ante la posibilidad de hipoglucemia.
Se ha puesto en duda la seguridad de los fibratos por haberse observado aumento de la mortalidad por todas las causas en análisis de datos de ensayos clínicos reunidos. Gran parte de esta inquietud procede del Ensayo Cooperativo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que investigó los efectos del clofibrato en la prevención primaria. A pesar de un moderado descenso de 9% de colesterol sérico conseguido en el ensayo que se prolongó a lo largo de 5 años, la incidencia de cardiopatía isquémica fue un 20% más baja en el grupo intervención, debido en gran parte a la reducción del 25% de infarto de miocardio no fatal. Asimismo se observó en este grupo un riesgo aumentado de muerte no cardiovascular, debidas sobre todo a cáncer y a complicaciones de colelitiasis. Otros ensayos de tratamiento con clofibrato en prevención primaria también lograron reducciones de los episodios cardiovasculares, pero no observaron excesiva mortalidad no cardiovascular.
El Estudio de Corazón de Helsinki evaluó la terapéutica con gemfibrozil, evidenciándose que el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) bajó un 10%, los triglicéridos bajaron un 43% y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) aumentó más o menos un 10% durante el ensayo de 5 años. Se observó, además, una reducción de la incidencia de cardiopatía coronaria en el grupo tratado con este fármaco. Un análisis posterior ha indicado que la terapéutica con gemfibrozil resulta especialmente eficaz en pacientes con riesgo aumentado con dislipidemia mixta. La mayor parte de la mejoría clínica observada se limitaba al 10% de los sujetos tratados que tenían un nivel de triglicéridos por encima de 200 mg/dl y una razón cLDL/cHDL superior a 5; en este grupo se apreció una reducción del 71% de la incidencia de cardiopatía coronaria.
La disminución de los eventos coronarios con tratamiento hipolipemiante ha sido demostrada en múltiples estudios (angiográficos, prevención primaria y secundaria) como indica el siguiente listado:
Estudio BECAIT: Dieta + bezafibrato - Reducción de eventos: 21%
Estudio CCAIT: Dieta + lovastatina -
Estudio CLAS I: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 25%
Estudio CLAS II: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 43%
Estudio FATS: Dieta + resina + niacina - Reducción de eventos: 80%
Estudio FATS: Dieta + resina + lovastatina - Reducción de eventos: 70%
Estudio HARP: Dieta + pravastatina, niacina, colestiramina o fibrato -
Estudio Lifestyle: Dieta + modificación estilo de vida -
Estudio LOCAT: Dieta + gemfibrozil -
Estudio LCAS: Dieta + fluvastatina -
Estudio MARS: Dieta + lovastatina - Reducción de eventos: 24%
Estudio NHLBI Type II: Dieta + resina - Reducción de eventos: 33%
Estudio PLAC-I: Dieta + pravastatina - Reducción de eventos: 61%
Estudio PLAC-II: Dieta + pravastatina - Reducción de eventos: 60%
Estudio POSH: Dieta + cirugía + resina - Reducción de eventos: 35%
Estudio SCRIP: Dieta - Reducción de eventos: 39%
Estudio STARS: Dieta - Reducción de eventos: 69%
Estudio STARS: Dieta + resina - Reducción de eventos: 89%
Estudio STARS UCSF-SCOR: Dieta + resina + niacina + lovastatina
Estudios de prevención primaria y secundaria.
Estudios de prevención primaria
Estudio Helsinki: Gemfibrozil - Riesgo Relativo infarto no fatal 0.6.
Estudio WOSCOP: Pravastatina - Riesgo Relativo muerte por enfermedad coronaria e infarto no fatal 0.69
Estudio AFCAPS/TexCAPS: Lovastatina - Reducción aparición del primer evento cardiaco 36%
Estudios de prevención secundaria.
Estudio 4S: Sinvastatina - Riesgo Relativo mortalidad total o evento coronario mayor 0.66
Estudio CARE: Pravastatina - Riesgo Relativo mortalidad coronaria o infarto no fatal 0.76; Riesgo Relativo evento coronario mayor 0.69; Riesgo Relativo ictus 0.68; mortalidad total no significativo.
Estudio LIPID: Pravastatina - Reducción: muerte por enfermedad coronaria 24%, mortalidad total 23%, infarto no fatal + muerte coronaria 23%, ictus 20%, necesidad de revascularización 24%, infarto fatal y no fatal 29%.
Tratamiento de sustitución de estrógenos
Las mujeres postmenopáusicas con LDL elevada pueden beneficiarse del tratamiento de sustitución de estrógenos (THS o TSE). Algunos expertos creen que este tipo de tratamiento es la opción de elección si las medidas preventivas son insuficientes. El tratamiento de sustitución de estrógenos reduce los niveles de colesterol aproximadamente un 15%, estimulando una región promotora del gen LDL-receptor, lo que aumenta el aclaramiento de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Adicionalmente, el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) se eleva el 15%, pero los estrógenos orales pueden aumentar también los triglicéridos.
En el Lipid Research Clinics Program Follow-up la razón de riesgo de muerte cardiovascular fue de 0,34 en las usuarias de estrógenos, en comparación con las que no tomaron estrógenos. El beneficio se atribuyó al aumento de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Además, el tratamiento hormonal sustitutorio está relacionado con la protección contra la osteoporosis. Sin embargo, se ha cuestionado la razón riesgo-beneficio del TSE porque aumenta el riesgo de carcinoma endometrial (riesgo relativo 1.3) y el de cáncer de mama (2.3% por cada año de uso). El riesgo de carcinoma inducido por estrógeno se reduce por la adición de progestágenos, pero también se aminora el beneficio sobre los niveles lípidos y hay pocos datos relativos a los efectos del uso combinado de estrógeno y progestágenos sobre el riesgo de arteriopatía coronaria. En el reciente estudio HERS realizado en mujeres con enfermedad coronaria, el tratamiento de sustitución de estrógenos con estrógenos y progestágenos no ha demostrado una disminución significativa (aunque sí una tendencia a largo plazo) en la recurrencia de eventos coronarios.
Ácidos grasos omega-3
Varios investigadores han recomendado la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 por asociación epidemiológica entre una ingesta elevada de estos compuestos y una baja incidencia de cardiopatía isquémica. Por ejemplo, el MRFIT ha observado una relación inversa entre ingesta dietética de ácidos grasos omega-3 y cardiopatía isquémica durante un seguimiento de 10 años. El beneficio de estos compuestos sería atribuible a su fuerte efecto hipotrigliceridémico, que se debe a una disminución de la producción de VLDL. Además, los ácidos grasos omega-3 ejercen efectos sobre la hemostasis (disminución de la agregación plaquetaria) que serían beneficiosos en los síndromes coronarios tanto agudos como crónicos.
Los ácidos grasos omega-3 son abundantes en los pescados de mar. También existen suplementos de ácidos grasos omega-3 que pueden bajar los triglicéridos séricos un 50% a la dosis de 5 g/día, aunque el beneficio varía interindividualmente y por el fenotipo. También puede aumentar el colesterol HDL. Sin embargo, a causa de su elevado contenido energético, la suplementación con ácido graso omega-3 dificultaría las medidas de control de la ingesta calórica. Además, no se han realizado ensayos clínicos controlados para evaluar el efecto de los ácidos grasos omega-3 en la prevención primaria de cardiopatía coronaria. Se ha indicado que la ingesta aumentada de ácidos grasos omega-3 puede favorecer la oxidación de LDL.
Antioxidantes
Los estudios con suplementos de vitaminas A, C y E ha ofrecido resultados discordantes. El Cambridge Heart AntiOxidant Study (CHAOS) de prevención secundaria en hombres con cardiopatía demostrada por angiografía la suplementación con vitamina E demostró un descenso significativo en el desarrollo de infarto de miocardio no fatal, pero con una tendencia al aumento de las muertes de origen cardiovascular. Se precisan más estudios para determinar el papel de estas sustancias.
Selección de fármacos
Colesterol LDL elevado: en prevención primaria, al menos 6 meses de tratamiento dietético intensivo deben preceder a la consideración del posible uso de medicamentos. Sin embargo, los individuos con anormalidades genéticas graves como hipercolesterolemia familiar o que, por otros motivos, están en riesgo muy alto y no es probable que logren niveles lípidos aceptables con terapéutica dietética sola, pueden considerarse candidatos al tratamiento farmacológico después de un breve ensayo de medidas preventivas.
Deben tenerse en cuenta los medicamentos en los pacientes sin enfermedad aterosclerótica y con menos de otros dos factores de riesgo si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) permanece por encima de 190mg/dl después de haber realizado cambios completos del estilo de vida. El objetivo del tratamiento es bajar el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 160mg/dl.
Si el paciente presenta dos o más factores de riesgo se recomienda un plan más enérgico: deben tenerse en cuenta los medicamentos si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue superando los 160mg/dl, con un objetivo de rebajarlo a cifras inferiores a 130mg/dl.
En prevención secundaria, debe considerarse el tratamiento farmacológico si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue por encima de 130 mg/dl, con un objetivo de, como máximo, valores que ronden los 100mg/dl.
Por último, tanto en prevención primaria como secundaria, si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) está por debajo del nivel de iniciación del tratamiento farmacológico, pero por encima del objetivo de la terapéutica dietética, el facultativo puede optar también por iniciar la terapéutica medicamentosa si, en su opinión, va a obtenerse suficiente beneficio.
Aunque el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue siendo el principal blanco de la terapéutica, el ATP II presta la mayor atención al estado de riesgo total para identificar mejor las necesidades del paciente y guiar la selección e intensidad del tratamiento. Así, los pacientes con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) moderadamente elevado, que es resistente al tratamiento dietético, pero que, por otra parte, están en bajo riesgo a corto plazo (hombres jóvenes con menos de 35 años de edad y mujeres premenopáusicas con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 190mg/dl y menos de otros dos factores de riesgo) no son generalmente idóneos para la implantación del tratamiento farmacológico. Sin embargo es prudente considerar la terapéutica farmacológica en estos pacientes en presencia de una dislipidemia genética asociada a coronariopatía, unos antecedentes familiares de este tipo de patología o diabetes mellitus.
Las estatinas se consideran, hoy en día, la terapéutica inicial, dada su comprobada eficacia y la baja incidencia de efectos secundarios. Los secuestrantes de ácidos biliares también son eficaces y no tienen efectos secundarios sistémicos, pero ha disminuido su uso debido a su mala tolerancia y su elevado precio. El ATP II recomienda emplear los secuestrantes de ácidos biliares en prevención primaria, sobre todo en hombres jóvenes y en mujeres premenopáusicas. Las estatinas son preferidas en prevención primaria y en prevención secundaria, si existen múltiples factores de riesgo.
El objetivo de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) inferior a 100mg/dl recomendado para pacientes con arteriopatía coronaria manifiesta exige muchas veces terapéutica combinada. Incluso si es tolerable, la dosis máxima de un secuestrante de ácidos biliares o de ácido nicotínico, generalmente no bajará el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) más del 25%. Una estatina también puede ser insuficiente si el colesterol LDL presenta niveles muy altos. Una combinación de ácido nicotínico y un secuestrante de ácidos biliares es útil, porque los efectos reductores de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) de los medicamentos son aditivos y porque también se afectan favorablemente los triglicéridos y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Esta combinación es más tolerable que si se tomase sólo uno de los medicamentos, dado que se necesitaría una dosis menor de cada medicamento para conseguir una reducción dada de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Esta combinación ha resultado eficaz en varios ensayos de prevención secundaria como el FATS y el Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (CLAS).
Una combinación reductora de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) más potente es la que une un secuestrante de ácidos biliares y una estatina (reducción de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) hasta del 60%). Esta combinación ha sido utilizada en FATS y otros ensayos. El Arteriosclerosis Specialized Center of Research Intervention Trial de la Universidad de California, ha utilizado un régimen combinado de un secuestrante de ácidos biliares, ácido nicotínico y una estatina para tratar elevaciones intensas de colesterol LDL en pacientes de hipercolesterolemia heterocigótica familiar. No se ha definido bien el papel de probucol en terapéutica combinada.
La aféresis extracorpórea de LDL es una opción para la hipercolesterolemia muy grave y la hipercolesterolemia homocigótica familiar. Se emplea un proceso de inmunoabsorción utilizando anticuerpos apo B para eliminar selectivamente LDL del plasma.
Hiperlipidemia e hipertrigliceridemia combinadas: el ATP II clasifica el nivel de triglicéridos en: deseable (por debajo de 200 mg/dl), en el límite alto (entre 200 y 400 mg/dl), alto (400-1.000 mg/dl) y muy alto (por encima de 1.000 mg/dl).
Los triglicéridos de valores en el límite alto se asocian frecuentemente a dislipidemia secundaria y suelen acompañarse de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo. Es necesaria una evaluación clínica minuciosa para identificar trastornos fundamentales tales como hipertensión, obesidad troncal, ingesta excesiva de alcohol, intolerancia a la glucosa u otros procesos que pueden alterar la producción o el catabolismo de VLDL. Los triglicéridos en el límite alto de la normalidad pueden necesitar el tratamiento farmacológico si se deben a un trastorno genético asociado a aumento de riesgo de arteriopatía coronaria.
En prevención primaria, la presencia de antecedentes familiares de coronariopatía prematura es sumamente valiosa para identificar los individuos propensos a padecer aterosclerosis. Los triglicéridos en el límite alto de lo normal en pacientes de enfermedad coronaria manifiesta deben considerarse como un factor coadyuvante que se debe tratar.
El tratamiento farmacológico también puede ser una opción si hay múltiples factores de riesgo, sobre todo colesterol total o VLDL alto y colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo. En el Estudio de Corazón de Helsinki los sujetos del grupo placebo con una razón cLDL/cHDL superior a 5 y triglicéridos por encima de 200mg/dl presentaban un riesgo relativo de AC de 3.8 en comparación con los que tenían una razón cLDL/cHDL de 5 y triglicéridos por debajo de 200mg/dl. En el grupo intervención este riesgo aumentado se redujo casi completamente por medio de tratamiento con gemfibrozil.
En el Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study los sujetos con colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) elevado moderadamente (160-189 mg/dl) o intensamente (por encima de 190 mg/dl) y triglicéridos con valores superiores a 200mg/dl corrían un riesgo de coronariopatía 2.5 veces mayor que los que tenían triglicéridos por debajo de 200 mg/dl. Si está indicada la terapéutica farmacológica en los niveles elevados de triglicéridos, el medicamento de primera elección es un fibrato o ácido nicotínico que, además de su acción hipotrigliceridémica, elevan el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad).
Los triglicéridos elevados se deben habitualmente a una combinación de factores primarios y secundarios, sobre todo la obesidad. El tratamiento debe ser análogo al de los triglicéridos en el límite alto de lo normal, prestando atención a controlar las causas de hipertrigliceridemia secundaria. Los pacientes con niveles moderadamente altos de triglicéridos pueden desarrollar rápidamente niveles de triglicéridos muy elevados, lo que aumenta el riesgo de pancreatitis inducida por quilomicrones. Por este motivo es aconsejable iniciar el tratamiento farmacológico en estos pacientes si son insuficientes las medidas higiénicas, sobre todo si hay antecedentes de pancreatitis aguda.
De igual modo, deben tomarse medidas de inmediato para reducir el nivel de triglicéridos en los pacientes que ya los tienen muy altos. Niveles de triglicéridos por encima de 1.000 mg/dl son frecuentes en los fenotipos tipo I y tipo V.
Clasificación y tratamiento de la hipertrigliceridemia del ATP II
Cifras de triglicéridos:
- 200-400mg/dl: tratar con medidas higiénicas; si persiste la elevación, pueden ser convenientes los fármacos si el paciente presenta arteriopatía coronaria o múltiples factores de riesgo graves; el colesterol HDL suele estar bajo cuando están elevados los triglicéridos
- 400-1000mg/dl: generalmente indica hipertrigliceridemia primaria concomitante e hipertrigliceridemia secundaria; tratar con medidas higiénicas después de corregir trastornos básicos; pueden necesitarse medicamentos para reducir el riesgo de pancreatitis si persisten los niveles
- Por encima de 1000mg/dl: es necesaria atención inmediata. Suelen necesitarse medicamentos junto con medidas higiénicas para reducir el riesgo de pancreatitis
La terapéutica medicamentosa es ineficaz en los pacientes que carecen de lipoproteinlipasa. En estos casos, hay que restringir rigurosamente las grasas y el colesterol de la dieta. Se dará prioridad a los ácidos grasos de cadena corta o moderada y, si aparecen síntomas de pancreatitis, la infusión plasmática de apoC-U puede bastar para limpiar de quilomicrones la circulación.
La hiperlipidemia de tipo V del adulto se asocia casi siempre a diabetes no tratada o insuficientemente controlada. El control glucosado y las medidas higiénicas, sobre todo la pérdida de peso de las personas obesas suele normalizar los niveles lípidos. Debe restringirse la ingesta de alcohol. Generalmente es eficaz un fibrato si son insuficientes estas medidas. El ácido nicotínico y los ácidos grasos omega-3 empeoran el control de la diabetes.
La elevación concomitante de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y triglicéridos (hiperlipidemia combinada) es frecuente y se asocia a numerosos procesos clínicos. Deben identificarse y tratarse las causas fundamentales de la dislipidemia.
La hiperlipidemia combinada familiar es un trastorno genético que causa una sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo-B por el hígado y parece ser uno de los trastornos genéticos más frecuentes que se encuentran en pacientes coronariopatía prematura. Aunque la elevación de colesterol LDL y triglicéridos es el trastorno más frecuentemente observado, el fenotipo de los individuos afectados puede variar con el tiempo y diferir del de los demás miembros de la familia.
El tratamiento farmacológico de la hiperlipidemia combinada familiar es objeto de controversia, dado que la monoterapia no baja convenientemente, por lo general, las dos fracciones lipídicas. Si predomina una anormalidad lipídica, debe elegirse el medicamento apropiado, esto es, una estatina si está elevado predominantemente el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), y un fibrato o ácido nicotínico si los triglicéridos son el objetivo principal del tratamiento. Los secuestrantes de ácidos biliares no se recomiendan como monoterapia ya que tienden a elevar los triglicéridos. Si la monoterapia baja insatisfactoriamente ambos lípidos se puede considerar la terapéutica combinada. La combinación de un secuestrante de ácidos biliares y ácido nicotínico es muy eficaz, pero el cumplimiento de las pautas terapéuticas por parte de los pacientes suele ser malo. Por otro lado, la combinación de un secuestrante de ácidos biliares y un fibrato también se ha usado en la hiperlipidemia combinada. Por último, aunque la combinación de una estatina y un fibrato es teóricamente eficaz, el uso de este régimen es controvertido por la posibilidad de miopatía o rabdomiolisis. Sin embargo, varios estudios recientes han demostrado que la combinación de estos dos fármacos puede ser una alternativa terapéutica conveniente con una selección apropiada del paciente y una supervisión minuciosa.
La hiperlipidemia tipo III está causada por disbetalipoproteinemia, una anormalidad genética infrecuente caracterizada por elevación de colesterol y de triglicéridos. El trastorno genético fundamental es la homocigosis del isomorfo apoE, que origina una afinidad de fijación reducida y, por consiguiente, aclaramiento reducido de residuos de VLDL y quilomicrones. El tratamiento dietético, exclusivamente, es eficaz muchas veces pero hay que tener en cuenta los medicamentos si son insuficientes los cambios del estilo de vida. El tratamiento farmacológico es análogo al de las otras formas de hiperlipidemia combinada.
Colesterol HDL bajo: el ATP II considera al colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo (por debajo de 35mg/dl) como un factor de riesgo significativo de enfermedad cardiovascular. El nivel de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) depende casi en igual medida de factores genéticos y ambientales; se asocia a hipertrigliceridemia, sobrepeso, vida sedentaria, consumo de tabaco, uso de ciertos medicamentos como andrógenos y betabloqueadores no cardioselectivos y una amplia diversidad de trastornos genéticos específicos. A veces se usa la razón de cLDL/cHDL como indicador de riesgo. A este respecto, cabe destacar que las pruebas epidemiológicas y los datos de ensayos clínicos indican que en general no es deseable una razón superior a 5.
Se ha estimado que los sujetos con hipoalfalipoproteinemia familiar, trastorno autosómico dominante asociado a colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo aislado, constituyen el 5% de la población paciente de aterosclerosis prematura. Los sujetos con deficiencia de apo A-1/C-III/A-IV tienen colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo y son propensos a aterosclerosis intensa. Sin embargo, algunos trastornos genéticos con colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo como la enfermedad de Tangier, enfermedad del ojo de pez y la mutación apo A-IMilano, no se asocian a aterosclerosis prematura.
El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo aislado asociado a trastornos genéticos suele ser resistente a la terapéutica farmacológica. Si el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) está bajo debido a factores ambientales, las medidas preventivas son generalmente muy eficaces, por lo que debe darse gran importancia a la modificación de la dieta, ejercicio, control del peso y abandono del consumo de tabaco. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos que investiguen específicamente el beneficio clínico de las intervenciones que elevan el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). En consecuencia, el ATP II no recomienda la terapéutica farmacológica del colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo en prevención primaria. No obstante, si existen otras anormalidades lipídicas, sobre todo colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) elevado, podría resultar indicada la terapéutica farmacológica si son insuficientes las medidas higiénicas. El colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue siendo el objetivo de la terapéutica, pero deben elegirse fármacos que también aumenten el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). Las medidas higiénicas también son importantes en prevención secundaria si se registra colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo, pero como suelen ser necesarios medicamentos para conseguir el objetivo colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) en los pacientes de enfermedad cardiovascular, habrá que tener en cuenta los fármacos que también elevan el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad). El ácido nicotínico y el gemfibrozil son especialmente eficaces a este respecto si están elevados los triglicéridos. Las estatinas sólo producen un modesto beneficio en el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), pero mejoran significativamente la razón cLDL/cHDL. Si está suficientemente alto el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) se necesita terapéutica combinada. En este tipo de situaciones, es posible una combinación de un secuestrante de ácidos biliares y ácido nicotínico, pero la combinación de una estatina y un fibrato se debe evitar en la mayoría de los casos por la posibilidad de miopatía.
CUESTIONES ESPECIALES DEL TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA
Tratamiento de la dislipidemia del anciano
La enfermedad cardiovascular es causa importante de mortalidad en personas de edad avanzada, un sector de la población, en los países desarrollados, en rápido crecimiento. Dado que los niveles de colesterol tienden a aumentar con la edad, la dislipidemia es especialmente frecuente en este grupo. El tratamiento de los factores de riesgo en este sector de la población es, por tanto, una cuestión importante para la Salud Pública.
Se ha dudado del valor de las intervenciones preventivas en este grupo. Algunos investigadores opinan que, puesto que el riesgo relativo de afección cardiovascular asociada con el nivel de colesterol disminuye con la edad y puesto que muchos ancianos tienen constitución débil o enfermedades crónicas, las intervenciones antilipidémicas no rinden beneficio suficiente en el anciano para justificar los potenciales riesgos. Sin embargo, el ATP II ha reafirmado que la edad no es por sí misma un motivo para excluir pacientes de la terapéutica. Aunque el riesgo relativo disminuye con la edad, el riesgo atribuible (el aumento absoluto del número de pacientes con enfermedad cardiovascular por incremento del colesterol sérico) sí aumenta con la edad. Por tanto, potencialmente hay más individuos ancianos que se beneficiarían de la terapéutica preventiva que personas jóvenes. Por añadidura, la esperanza de vida de un hombre de 65 años con buena salud es de 15 años aproximadamente, lo que indica que la mayoría de los candidatos de edad avanzada con este tratamiento podrán conocer los beneficios que reporta. El ATP II subraya que el concepto de edad biológica, más que el de edad cronológica, es el que determina si está justificada la terapéutica y de qué tipo deberá ser en el paciente anciano.
El colesterol total aumenta con la edad tanto en los hombres como en las mujeres. En los hombres la tasa de aumento empieza a amainar algo después de los 50 años de edad. En cambio, en las mujeres el colesterol sérico medio sigue aumentando hasta en la séptima década y acaba por superar al de los hombres. El aumento del colesterol sérico medio de las mujeres refleja predominantemente un aumento de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) consecutivo a la menopausia.
El colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) permanece relativamente constante en varones y mujeres después de la pubertad; los valores más bajos observados en hombres se cree que están causados por andrógenos. Así, la razón cLDL/cHDL aumenta con el proceso de envejecimiento tanto en hombres como en mujeres.
Los datos del Framingham y del MRFIT indican que bajando el colesterol sérico de 285 a 200mg/dl se reduciría el riesgo de cardiopatía coronaria el 33% en el grupo de edad de 65 a 74 años y el 23% en el grupo de edad de 75 a 84 años. Según estos datos, el número estimado de muertes por cardiopatía coronaria evitables por mil pacientes-año en hombres y mujeres es de 9,5 y 3,8, respectivamente, en el grupo de edad de 65 a 74 años y de 12,7 y 6,5, respectivamente, en el grupo de edad de 75 a 84 años. Análisis de cohortes de personas ancianas en ensayos clínicos han probado que el beneficio de la terapéutica antilipidémica experimentado por estos pacientes es análogo al experimentado por pacientes jóvenes.
En un ensayo sobre cardiopatía isquémica desarrollado en Estocolmo, que reclutó supervivientes de infarto agudo de miocardio, la mortalidad total en el grupo de edad de 60 a 70 años disminuyó el 28% en comparación con sujetos homologados del grupo placebo, lo que refleja una gran reducción de mortalidad por cardiopatía isquémica. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo doble ciego y controlado por placebo que investigue específicamente el valor de la terapéutica antilipidémica en el anciano, aunque varios ensayos clínicos en curso están abordando esta cuestión. Con todo, no existen pruebas de que el proceso de aterosclerosis ni los factores de riesgo que favorecen la enfermedad sean diferentes en los sujetos jóvenes y en los de edad avanzada. Medidas higiénicas tales como dieta, ejercicio y abandono del consumo de tabaco se deben seguir contemplando.
Además de lo mencionado, en este grupo de población es importante considerar que la frecuencia de problemas gastrointestinales en el anciano hace difícil administrar los secuestrantes de ácidos biliares a dosis máximas.
Dislipidemia y diabetes mellitus
Tanto la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) como la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) son importantes factores de riesgo de desarrollo de vasculopatía y enfermedad cardiovascular en general. La enfermedad aterosclerótica es la causa de muerte del 75-80% de adultos con diabetes mellitus, y además más precoz. El riesgo de enfermedad coronaria es de 2 a 3 veces mayor en los hombres diabéticos que en los no diabéticos y se ve un aumento algo mayor de riesgo en las mujeres diabéticas comparadas con las no diabéticas, anulando efectivamente el retraso del comienzo de este tipo de patología en las mujeres, en comparación con los hombres. El paciente diabético es, por tanto, un candidato a un tratamiento más agresivo de los factores de riesgo cardiovascular asociados a diabetes como hipertensión y dislipidemia.
Numerosos mecanismos de base lipídica se han citado como posibles explicaciones para el aumento de riesgo asociado a diabetes. Entre ellos cabe mencionar la coagulabilidad aumentada, el aclaramiento de lipoproteínas glucosiladas alterado y la susceptibilidad aumentada del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) a la oxidación. El perfil lipídico del diabético se caracteriza frecuentemente por una presencia de niveles de triglicéridos elevados, colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) bajo y un nivel normal de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad); también tienen LDL pequeña y densa, y niveles aumentados de apo B. Estas anormalidades se ven agravadas por la coexistencia de otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como la hipertensión.
A pesar del mayor riesgo de enfermedad coronaria y de la frecuente presencia de dislipidemia en la diabetes, no se ha realizado ningún ensayo clínico grande, prospectivo, doble ciego que evalúe las consecuencias de la terapéutica antilipidémica en DMNID. La terapéutica dietética y el control de la glucosa son las medidas básicas de la terapéutica de la diabetes.
A pesar de todo lo mencionado, el perfil lipídico de los pacientes con DMID suele ser normal si es bueno el control de la glucosa.
Cuando la diabetes coexiste con dislipidemia, si las medidas higiénicas no normalizan el perfil lipídico, debe pensarse seriamente en la terapéutica farmacológica. De hecho, muchos investigadores recomiendan un objetivo de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) por debajo de 100mg/dl debido a la elevada tasa de enfermedad coronaria de estos pacientes. La selección de medicamentos depende del fenotipo. Como los triglicéridos son generalmente los lípidos elevados predominantes, los fármacos de primera línea son los fibratos. Por su parte, el ácido nicotínico está relativamente contraindicado, ya que generalmente empeora el control de la glucosa.
La hipercolesterolemia pura es relativamente infrecuente en la diabetes, sucediendo en menos de 10% de pacientes de la enfermedad. En estos casos las estatinas son fármacos de primera línea. Aunque los secuestrantes de ácidos biliares no son ideales como monoterapia porque suelen elevar los triglicéridos, la combinación de un fibrato y un secuestrante de ácidos biliares es a menudo eficaz, sobre todo si están elevados el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) y los triglicéridos. Dada la frecuencia de hipertensión en los diabéticos, deben tenerse en cuenta los efectos de los antihipertensivos sobre lípidos séricos y el control de la glucosa (los diuréticos a dosis elevadas puede empeorar la tolerancia a la glucosa, dando lugar a un aumento secundario de los triglicéridos y los betabloqueadores no cardioselectivos inhiben parcialmente la actividad lipoproteinlipasa ocasionando un aumento secundario de triglicéridos y disminución de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad)). La complejidad de las anormalidades metabólicas de la diabetes exige supervisar estrechamente estos pacientes.
Hiperlipidemia infantil
Numerosos estudios anatomopatológicos han demostrado que las primeras lesiones de aterosclerosis se producen durante la adolescencia. El Bogalusa Heart Study ha investigado la extensión del desarrollo de estrías grasas en la aorta de sujetos de 6-30 años de edad que habían muerto jóvenes por traumatismos o por diferentes enfermedades. La extensión del desarrollo de estrías grasas se correlacionaba con los niveles lípidos séricos "ante mortem" en los sujetos varones. Aunque no todas las estrías grasas progresan hasta conformar lesiones ateroscleróticas avanzadas, se piensa que todas las lesiones ateroscleróticas avanzadas se originan en forma de estrías grasas. Sin embargo, a pesar de la importancia de la carga lipídica de las células en el desarrollo de la lesión, no se ha probado de modo fehaciente que alterar los niveles lípidos séricos sea de beneficio clínico en los niños ni que esté libre de efectos adversos sobre el crecimiento y la producción de esteroides. Además, los individuos con dislipidemia en la infancia no siempre tienen dislipidemia en la edad adulta. Por tanto, es prudente un método conservador de tratamiento de la dislipidemia de los niños y adolescentes hasta que se disponga de pruebas clínicas de la seguridad y los potenciales beneficios.
El NCEP reunió un panel para formular recomendaciones, que se publicaron en 1991, relativas al tratamiento de la dislipidemia de los niños y adolescentes. El panel recomienda que en todos los niños mayores de 3 años se limiten las grasas saturadas a una cifra máxima de 300 mg/día. Sólo se recomendaba exploración clínica si había antecedentes familiares de dislipidemia familiar o de enfermedad cardiovascular prematura. El colesterol total por debajo de 170mg/dl se considera aceptable, en tanto que los niveles entre 170 y 199mg/dl se consideran en el límite alto y los valores superiores a 200 mg/dl se consideran altos. Si el colesterol total se encuentra elevado, se hará un análisis de lipoproteínas en ayunas. Si está en el límite alto, se hará una segunda determinación de colesterol total; si la media de dos determinaciones es límite alta o alta será necesario realizar análisis de lipoproteínas en ayunas. El nivel de colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) es aceptable si no alcanza los 110mg/dl, se considera en el límite alto si se sitúa entre 110 y 129mg/dl y alto si sobrepasa los 130 mg/dl.
El objetivo de la terapéutica, si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) está en el límite alto de la normalidad, es un nivel inferior a 110mg/dl. Para el colesterol alto el objetivo mínimo es un nivel por debajo de 130mg/dl, si bien lo ideal es que se obtenga siempre un nivel inferior a 110mg/dl.
La Dieta Fase I es el nivel inicial de terapéutica dietética. Si el objetivo colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) no se logra con esta dieta después de al menos 3 meses, se iniciará la Dieta Fase II. El NCEP limita el uso de terapéutica farmacológica a los pacientes mayores de 10 años de edad en alto riesgo después de tratamiento dietético intensivo. Para estos pacientes, el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) superior a 160mg/dl se considera el valor en el que se debe pensar en los medicamentos si existe una anormalidad genética asociada a enfermedad cardiovascular, unos antecedentes familiares positivos u otros dos o más factores de riesgo de este tipo de patología. Por otra parte, deben tenerse en cuenta los medicamentos si el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) sigue por encima de 190 mg/dl. El panel recomienda que el objetivo mínimo del tratamiento farmacológico sea un colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad) inferior a 130mg/dl, aunque es preferible que sus cifras no superen 110mg/dl. Sin embargo, muchos especialistas creen que éstas son unas medidas excesivamente enérgicas y que no se ha de someter a los niños a tratamiento farmacológico en ausencia de probados beneficios clínicos.
En niños y adolescentes, los secuestrantes de ácidos biliares son los medicamentos de elección por carecer de efectos sistémicos. Sin embargo, dado que puede producirse fijación de vitaminas y otros nutrientes, se necesita una supervisión escrupulosa y posiblemente suplementos vitamínicos.
No está claro si se requiere terapéutica para los triglicéridos elevados de los niños y adolescentes excepto en los casos graves.
Colesterol y mortalidad no coronaria
Varios estudios epidemiológicos han correlacionado el colesterol sérico bajo (niveles por debajo de 160 mg/dl aproximadamente) con el riesgo aumentado de mortalidad no coronaria, aunque es improbable una relación causal y los datos están probablemente confundidos por otros factores. En varios, pero no en todos los estudios con seguimiento prolongado, la correlación se atenúa con el tiempo, lo que indica que se atribuían a la asociación procesos preexistentes, como cáncer, asociados a hipocolesterolemia. Por lo demás, la asociación no es coherente en lo que se refiere a la causa de la mortalidad aumentada y, por otra parte, no hay pruebas convincentes de exceso de mortalidad en poblaciones geográficas que tienen niveles de colesterol bajos.
ORIENTACIONES FUTURAS
El perfeccionamiento de las pautas de tratamiento (orientado a conseguir combinaciones de fármacos que estabilicen los niveles de las diferentes lipoproteínas en los valores óptimos sin conllevar la presentación de efectos secundarios) ha de tomarse como objetivo, a medida que aumenta nuestro conocimiento de los factores que favorecen el riesgo de enfermedad coronaria.
Desde el punto de vista de las tendencias futuras, además, es de destacar la terapia génica, la cual tiene numerosas aplicaciones potenciales, tales como la alteración de la producción o la actividad de los receptores, apolipoproteínas y enzimas importantes en la producción y metabolismo lipoproteico, lo cual supondrá, en los próximos años, una aproximación totalmente distinta al manejo de los problemas derivados de las alteraciones lipídicas.
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