Impacto social del Proyecto de Genoma Humano. Social Impact of Human Genome Project.

 

Pedro Enrique Miguel Soca¹, Leonor Amanda Cruz Lage², Idania Peña Pérez³, Leticia Salinas Ojeda⁴.

¹ Profesor Instructor de Bioquímica Clínica. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello” (FCMH), Holguín, Cuba.

² Profesora Auxiliar de Agentes Biológicos. Departamento de Ciencias Morfológicas. FCMH.

³ Profesora Instructora de Bioquímica Clínica. Departamento de Ciencias Fisiológicas. FCMH.

⁴ Profesora Instructora de Bioquímica Clínica. Policlínico “Pedro del Toro”, Holguín, Cuba.

 

 

Resumen

 

La finalización del Proyecto de Genoma Humano constituyó uno de los logros científicos más relevantes de comienzos del siglo XXI, gracias a la acción coordinada de los países desarrollados y el avance de la ciencia y la técnica y en especial de la bioinformática. Su impacto abarca todas las esferas de la sociedad. Su aplicación en la medicina posibilitará la comprensión de la biología molecular de las enfermedades, la prevención y el diagnóstico de diversas entidades y mejores formas de tratamiento como la terapia diana y génica.

 

Palabras clave: genoma humano, impacto social.

Key words: human genome, social impact.

 

Introducción

 

El desarrollo científico y tecnológico es uno de los factores más influyentes en la sociedad contemporánea¹. La globalización mundial, polarizadora de la riqueza y el poder, sería impensable sin el avance de las fuerzas productivas que la ciencia y la tecnología han hecho posibles. Estos problemas son sociales, enmarcados por la sociedad en un binomio interactivo que representa un elemento esencial de la actual civilización tecnológica¹.

 

La función de la ciencia se vincula con la adquisición de conocimientos, al proceso de conocer, cuya ideal es la verdad. La técnica se refiere a los procesos operativos útiles desde el punto de vista práctico para determinados fines. La investigación es la actividad de producción de conocimientos a partir de modelos, leyes, teorías, equipos, instrumentos, experiencias y habilidades, creados por el hombre con el fin de explicar y manipular¹. Los científicos apelan a esos recursos desarrollados no sólo en sus campos de investigación, sino utilizando los que provienen de otros. 

 

En los últimos años se ha producido un vertiginoso desarrollo de la ciencia y la tecnología que han llevado a la culminación del Proyecto de Genoma Humano (PGH), el primer proyecto internacional coordinado entre países desarrollados para estudiar un problema biológico de gran importancia para la vida de los seres vivos: la ubicación de los genes en el ácido desoxirribonucleico o ADN.  Su objetivo inicial fue la localización exacta de los 3000 millones de pares de bases nitrogenadas que contiene el ADN humano, o sea la determinación de los genes contenidos en los 46 cromosomas². La terminación de este megaproyecto no hubiera sido posible sin el gran avance de la ciencia y la tecnología.

 

El 14 de abril de 2003 se anunció la finalización del Proyecto de Genoma Humano, aunque quedan por precisar algunas regiones del genoma y sobre todo por identificar aspectos medulares del funcionamiento de los genes y de sus productos, las proteínas².

 

Como toda actividad humana, la investigación del genoma humano y sus aplicaciones médicas, que ya aparecen tan vastas, ocurre en contextos sociales e históricos determinados. Si examinamos el escenario mundial, no cabe duda que su principal característica es la desigualdad social y económica, las enormes distancias que existen entre países ricos y pobres y dentro de las propias naciones, entre minorías ricas y mayorías pobres, situación que se presenta tanto en países desarrollados como en los llamados "en vías de desarrollo".

 

Esta revisión persigue como objetivos destacar el papel socializador del Proyecto de Genoma Humano y su aplicación a la medicina, en especial en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de diversas afecciones humanas, en la fabricación de medicamentos más específicos y en la terapia génica. Los aspectos éticos, por su extensión, no se desarrollarán en este trabajo.

 

La ciencia y la economía.

 

El sistema económico actual está caracterizado por la globalización de los procesos productivos, comerciales y financieros, la disminución del componente materia prima en los costos, la necesidad de fuerza de trabajo calificada, el incremento de los costos de investigación-desarrollo, la contracción del tiempo de obsolescencia de los productos, el incremento en el comercio de bienes intangibles, y el reforzamiento de la protección de la propiedad intelectual. En tal contexto, la competitividad se hace función de la velocidad de los procesos y ésta a su vez es función de la innovación³.

 

Lo que está ocurriendo es un desplazamiento del centro de gravedad de los sistemas económicos, de la capacidad comercial a la productiva, de ahí a la tecnología y de la tecnología a la capacidad de creación de nueva tecnología, es decir, a la investigación científica. En el mundo interconectado de hoy, la soberanía de las naciones no puede apoyarse solamente en una capacidad de supervivencia autosuficiente, sino que requiere de una capacidad de sembrar mensajes significativos para el resto de la humanidad³.

 

El acceso de los seres humanos a un nivel adecuado de investigación, que les permita comunicaciones fructíferas en este plano con otros, forma parte del objetivo general de revertir la concentración de poder en el mundo. Seguramente no es lo único que debe hacerse, ni quizás lo más importante, pero es un objetivo que tiene que estar en la agenda³.

 

La ciencia y la tecnología son procesos sociales marcados por la civilización donde han crecido; el desarrollo científico requiere de una estimación cuidadosa de sus fuerzas motrices e impactos, un conocimiento de sus interrelaciones con la sociedad¹. El nuevo paradigma tecnológico conectado al proceso de globalización plantea retos extraordinarios a los países del Sur. La brecha entre desarrollados y subdesarrollados tiende a profundizarse y deviene irreversible. Sin duda el poderío científico y tecnológico está jugando un activo papel en esos procesos de polarización de la riqueza y el poder. El Proyecto de Genoma Humano, resultado del desarrollo científico alcanzado por la humanidad, también es un proceso social, lo que significa que es una compleja empresa en las que los valores culturales, políticos y económicos ayudan a configurar el proceso que, a su vez, incide sobre dichos valores y sobre la sociedad que los mantiene¹.

 

Historia del proyecto

 

Las actividades del Proyecto de Genoma Humano se inician en 1984, cuando Robert Sinshheimerm, rector de la Universidad de California, planteó la idea de fundar un instituto para secuenciar el genoma humano. Esta iniciativa había surgido como proyectos institucionales en muchos estados y universidades de EE.UU, fundamentalmente motivados por los grandes recursos económicos que atraería la iniciativa. En forma independiente, el Departamento de Energía de EE.UU. (DOE), se interesó en estudiar los efectos de las actividades experimentales de sus programas nucleares sobre el material genético⁷.

 

El Proyecto de Genoma Humano en su comienzo, enfrentó a dos grupos de científicos: por un lado, los biólogos moleculares de las universidades y por otro, aquellos de los institutos de investigación del NIH (National Institute of Health), organismo estatal que recibía casi todos los fondos de la investigación biomédica. La disputa se centró en la preocupación de los científicos por la magnitud y costos de la empresa. En efecto, aunque no existía ninguna duda de que la iniciativa representaría un avance importante, existían discrepancias en la definición de las vías más adecuadas para lograr los objetivos propuestos. Para comenzar a desarrollar el Proyecto, el NIH destinó 28,2 millones de dólares para el período 1988-1989 y el DOE, sólo 10 millones menos. Por su parte, el gobierno de EE.UU. comprometió recursos por 3.000 millones de dólares para 15 años y dispuso que un porcentaje de los aportes internacionales se canalizara al estudio de los aspectos éticos y las repercusiones sociales del Proyecto de Genoma Humano ⁷.

 

En el año 1988, James Watson ocupó el cargo de Director Ejecutivo de la Investigación del Genoma Humano en el NIH, previo acuerdo con el DOE para cooperar en la investigación. De este modo, el Proyecto de Genoma Humano de los EE.UU., iniciaba su marcha con el liderazgo del NIH en lugar del DOE⁷.

 

Desde la presidencia de Reagan, cuando las tendencias neoliberales alcanzaron su mayor auge, se había autorizado la patente de compuestos naturales, descubiertos gracias a tecnologías de avanzada. No es extraño, por lo tanto, que entre los investigadores se produjera un movimiento para patentar los fragmentos obtenidos, incluso antes de que se conociera su utilidad. Ante tal perspectiva, James Watson renunció en 1992 al cargo de director⁸. El interés del resto de las naciones creció en forma notable. En Cold Spring Harbor (EE.UU.), los investigadores decidieron fundar la Organización del Genoma Humano (HuGO), con el objetivo de coordinar los trabajos en el ámbito internacional y evitar repeticiones. El consorcio estaba compuesto por 20 centros de 6 países: China, Francia, Alemania, Japón, Reino Unido y Estados Unidos.

 

El primer director de esta organización fue el genetista norteamericano Víctor McKusic, destacado por sus importantes aportes al conocimiento de la genética humana. Al primer director de HuGO, le sucedió el investigador inglés sir Walter Bodmer, en ese momento director del Fondo Imperial para la Investigación del Cáncer⁷. Otro hito importante del Proyecto de Genoma Humano se sitúa en 1994 cuando Craig Venter fundó, con financiamiento mixto, el Instituto para la Investigación Genética (TIGR), institución que se destacó porque dio a conocer en 1995, la secuencia nucleotídica del primer organismo completo que se publicó: la de la bacteria Haemophilus influenzae.

 

En mayo de 1998, se estableció la primera empresa comercial del proyecto: Celera Genomics, surgida por la unión de TIGR con Applied Biosystem para comercializar los resultados de sus descubrimientos.

La secuenciación del genoma humano se transformó en una actividad frenética en los laboratorios. Se trataba de secuenciar fragmentos de cromosomas humanos e incorporar sus secuencias a las bases de datos de HuGO, para patentarlas⁷.

 

Desde los inicios del Proyecto de Genoma Humano, se acordó desarrollarlo a través de dos vías independientes:

1. Secuenciación. Actividad relacionada con la definición de la posición en que se encuentran dispuestos los nucleótidos en la molécula de ADN.

2. Cartografía o mapeo génico. Procedimiento que consiste en la localización de los genes en cada uno de los 23 pares de cromosomas del ser humano. Esta etapa tuvo su primer cierre en 1998, y cada día recibe nuevos aportes, que aunque menores, incrementan notablemente el conocimiento sobre el tema7.

 

Debido a la amplia colaboración internacional, a los avances en el campo de la genómica y de la tecnología informática, un borrador inicial del genoma fue terminado en el año 2000. El desarrollo de la tecnología, además de lograr la secuenciación del ADN dos años antes, permitió que este resultado se lograra a un costo menor, ya que se calculaba que se secuenciarían 500 (megabases) Mb por año con un costo de 0,25 dólares por base terminada, y finalmente fueron 1.400 Mb por año a 0,09 dólares. Finalmente 15 y 16 de febrero de 2001, dos prestigiosas revistas científicas, Nature y Science, publicaron la secuencia definitiva del Genoma Humano, con un 99,9% de confiabilidad y casi un año antes de lo que se había presupuestado y prometido⁷.

 

Este logro, que abre una nueva era en la lucha contra las enfermedades, fue anunciado consecutivamente en China, Japón, Francia, Alemania, el Reino Unido y Estados Unidos. Para conseguir este hito, que corona un siglo de investigación biológica, el proyecto público internacional y el privado de la empresa estadounidense Celera Genomics abandonaron la pugna que mantenían y decidieron anunciarlo conjuntamente.

 

Características del genoma.

 

Los objetivos iniciales del Proyecto de Genoma Humano fueron los siguientes⁷:

 

Identificar los genes en el ADN humano. El genoma humano está formado por unos 30.000 genes⁹. Esta cifra es dos o tres veces mayor que el encontrado en la Drosophila, la mosca de la fruta. Antecedentes de este tipo, proporcionan datos sobre la evolución de las especies. Por término medio, los genes contienen 3.000 bases, pero el tamaño varía mucho, el más grande conocido en el humano, el dystrophin tiene 2,4 millones de bases. Se desconoce la función de más del 50% de los genes descubiertos. La secuencia del genoma humano es casi (99,99%) exactamente la misma en todas las personas; las diferencias individuales están determinadas por un 0,01%. Alrededor del 2% del genoma codifica instrucciones para la síntesis de proteínas. Las secuencias repetidas que no codifican proteínas, representan alrededor del 50% del genoma. Las secuencias repetidas se cree que no tienen una función directa, pero mantienen la estructura y el dinamismo de los cromosomas. El cromosoma 1 (el cromosoma humano más grande) tiene la mayor cantidad de genes (2 968), y el cromosoma Y la menor (231). Se han identificado alrededor de 3 millones de localizaciones donde existen diferencias en simples bases del ADN en humanos. Esta información promete revolucionar el proceso de hallazgo de secuencias de ADN relacionadas con enfermedades como las cardiopatías, la diabetes, la artritis y el cáncer.

 

Determinar la secuencia de las bases nitrogenadas que constituyen el ADN humano. El objetivo de secuenciar el genoma del ser humano, ha revelado que está constituido por cerca de 3.000.000 de pares de bases nitrogenadas, una cifra similar a la que poseen otros vertebrados como la rata.  El desafío que se plantea en estos momentos, es lograr descifrar las funciones de todas las proteínas codificadas por los genes, una tarea ardua que ocupará el interés de muchos investigadores.

 

Mantener a resguardo la información anterior construyendo y administrando bases de datos de acceso público. La creación de bases de datos con toda la información generada por el Proyecto de Genoma Humano, es una realidad concreta en estos momentos. En efecto, en estos días es posible ingresar vía Internet a estas bases de datos, sitios de libre acceso para conocer aspectos de alto interés y comparar secuencias de genomas de diversas especies de animales y vegetales. Mediante el uso de esta información, será posible determinar la función de cada gen y determinar cómo las mutaciones interactúan con factores ambientales

 

Transferir tecnología al sector privado. Con relación a la transferencia de tecnologías al sector privado, se ha producido una fuerte corriente de liberación de derechos que estuvieron en organismos estatales, buscando aumentar la productividad del sector privado. Este hecho, para algunos una iniciativa aplaudida, genera también ciertas reticencias en otros, ya que no es posible concluir si se logrará real aprovechamiento de los beneficios de estas transferencias o si ésta sólo incrementará el poder de ciertos grupos económicos

 

Supervisar los temas éticos, legales y sociales que se pudieran derivar del proyecto. Este objetivo es un tema de gran controversia, ya que ha implicado el trabajo de un importante número de laboratorios y de sus investigadores y la inversión de grandes recursos. Este es un aspecto que debe ser tenido en cuenta al evaluar la propiedad de los conocimientos generados por el Proyecto de Genoma Humano y constituye un tema interesante de discusión.

 

Beneficios del proyecto.

 

La humanidad se enfrenta al peligro de su propia desaparición como especie. El producto de millones de años de evolución y civilización está amenazado y la vida está a punto de extinguirse de forma lenta e irreversible. Los cambios globales, las desertificaciones, la pérdida de la biodiversidad, los cambios climáticos y las enfermedades más agresivas para el hombre, las plantas y los animales, son expresiones de este deterioro. También se está produciendo un acelerado desarrollo científico-técnico que incide directamente en un mayor conocimiento de los fenómenos biológicos. Esto abre nuevas posibilidades para poder enfrentar estos graves retos. Sin embargo, este conocimiento está concentrado en los países de mayor desarrollo, que representan menos de la cuarta parte de la población del planeta y son los propietarios del desarrollo tecnológico².

 

La aplicación de los resultados del Proyecto de Genoma Humano deberá estar dirigida a la solución de los problemas de toda la humanidad y no de una parte minoritaria, lo que significa que estos adelantos deben beneficiar a los países pobres y a las mayorías excluidas en los países ricos, un reto de orden político y ético². El uso de los conocimientos del genoma posibilitará aumentar la calidad de la atención médica. Esto hace que el tamizaje genómico poblacional, es decir, el estudio de los genomas y la identificación de los genes de toda la población se convierta en la herramienta básica de la medicina contemporánea, en especial en 4 campos: la comprensión de las bases moleculares de las enfermedades, la prevención y el diagnóstico, el diseño de fármacos específicos y la terapia génica.

 

 

I- Comprensión de la base molecular de las enfermedades

 

Con el uso de ratones transgénicos se han logrado modelos de numerosas enfermedades, sobre todo las que afectan al sistema inmune y al desarrollo embrionario. El avance en el Proyecto de Genoma Humano impulsa la necesidad de disponer de técnicas capaces de rastrear ADN en busca de mutaciones asociadas con enfermedades. En los próximos años se habrán identificado la mayor parte de los genes implicados en importantes enfermedades¹⁰. Uno de los retos de la medicina será hacer uso de esa información para mejorar el diagnóstico y pronóstico. Los métodos para detectar mutaciones son:

- Hibridación de oligonucleótidos específicos de alelos.

- Amplificación específica de alelos (PCR, o con reacción en cadena de la ligasa, LCR).

- Procedimientos que crean o destruyen sitios de restricción.

 

La detección de mutaciones es una tarea muy ardua, aunque se han desarrollado algunas estrategias.  Sin embargo, lo más frecuente es la identificación de alteraciones en múltiples sitios dentro de segmentos de ADN de secuencias conocidas.  De modo ideal, el procedimiento tendría que ser fiable, rápido, barato, y proporcionar información exacta sobre la posición y naturaleza de la mutación, así como requerir poco esfuerzo, ser automatizable y no usar reactivos peligrosos. Ninguno de los métodos actuales cumple este criterio. La secuenciación sería el método definitivo, pero sigue requiriendo mucho trabajo, y los métodos automatizados de alto rendimiento son caros. 

 

Otro de los avances más prometedores son los "chips" de oligonucleótidos: ordenaciones de oligonucleótidos unidos a soportes semisólidos. El ADN marcado puede hibridarse a los oligos del chip, de modo que el patrón de hibridación se puede analizar por fluorescencia. Como se conoce la secuencia y posición de cada oligo en el chip, se puede determinar la posición y la naturaleza de cada mutación.

 

La comprensión de las bases moleculares de las enfermedades tiene importancia científica para incrementar los conocimientos teóricos e implicaciones clínicas para una mejor atención de los pacientes.   Un caso notable de nuevas perspectivas que se pueden abrir con el diagnóstico molecular es el Proyecto de Anatomía Genómica del Cáncer que pretende realizar un catálogo de los genes expresados en las células tumorales. Se trata del último ejemplo de matrimonio entre ciencia genómica e informática, con consecuencias trascendentales en el ámbito clínico. Los investigadores quieren determinar cómo cambia la expresión génica conforme progresa el cáncer y comprender cómo surgen los tumores. Se espera que se pueda obtener un índice genético de las neoplasias, de modo que el clínico no sólo dependa de la anatomía patológica, sino que el diagnóstico, pronóstico y tratamiento se pueda asentar en un conocimiento más adecuado de la expresión génica. La idea de que se puedan identificar los genes alterados en el cáncer es muy atractiva para clasificar tumores e identificar dianas para la terapia¹⁰. Otro ejemplo es la enfermedad de Alzheimer, cuyas causas se están esclareciendo con el descubrimiento del acúmulo anómalo de las proteínas beta-amiloide y tau en el cerebro de los enfermos. En una minoría de enfermos con evolución precoz, aparecen mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y APP.

 

II- Prevención y diagnóstico

 

La forma más eficaz de realizar la prevención de una enfermedad es su diagnóstico temprano con la identificación del riesgo, para prevenirla o retrasar su desarrollo. Si la alteración se detecta antes del nacimiento se trata de un diagnóstico prenatal, si ocurre después del parto se refiere al postnatal. El diagnóstico puede realizarse antes de la aparición de los síntomas, lo que se conoce como diagnóstico presintomático.

 

Diagnóstico prenatal: Una técnica para este diagnóstico es la amniocentesis. Durante el embarazo, el feto se desarrolla en un saco amniótico envuelto en dos membranas: el amnios interno y el corion externo. El saco está lleno de líquido amniótico producto de las secreciones del feto. Este líquido contiene células de descamación de los epitelios fetales, que se conocen como células del líquido amniótico o amniocitos. La amniocentesis se realiza a madres con alto riesgo porque es una prueba invasiva que requiere penetrar dentro del útero con una aguja fina a través del abdomen de la gestante. Esta técnica ha dado una nueva dimensión al consejo genético pues posibilita al médico tener una mayor certeza de los resultados². La posibilidad  de establecer con suficiente antelación si un individuo es portador de una mutación en un gen; es decir, si presenta una predisposición genética, constituye uno de los principales aportes del estudio del genoma a la salud pública porque permite aplicar medidas para evitar o retrasar la aparición de la enfermedad. Así, en unos casos puede recomendarse la terapia génica (TG), en otros pueden identificarse los factores ambientales como la exposición a ciertas sustancias o alimentos o modificarse hábitos de vida².

 

La predisposición a una enfermedad se detecta más fácil cuando es monogénica como es el caso de la fibrosis quística, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Huntington y en trastornos cromosómicos como el síndrome de Down. Cuando se afectan múltiples genes la cuestión es más compleja, ya que se hace más difícil la identificación del problema y la posibilidad de intervención directa. Un ejemplo es la diabetes, donde se han identificado, como mínimo, tres genes contribuyentes al desencadenamiento de la enfermedad. El diagnóstico prenatal identifica defectos severos del nacimiento, hepatitis B, hepatitis C, sífilis, HIV y toxoplasmosis y el diagnóstico neonatal puede detectar el hipotiroidismo congénito, la fenilcetonuria, la deficiencia de biotinidasa, la galactosemia, lo que facilita la toma de medidas más eficaces para una vida más sana de los niños².

 

Diagnóstico presintomático: La identificación, a través del Proyecto de Genoma Humano, de genes y sus mutaciones, ha permitido el diagnóstico de un número creciente de enfermedades mendelianas, así como la detección de portadores asintomáticos, pero con riesgo de transmitir una enfermedad a su descendencia. Aún en individuos que tienen la enfermedad, el diagnóstico puede hacerse antes de que se presenten las manifestaciones clínicas. De hecho, la pregunta diagnóstica en la práctica actual de la medicina "qué enfermedad tiene esta persona" será reemplazada por la pregunta orientada a la prevención "cuál persona puede llegar a tener esta enfermedad". La limitación para este enfoque es que la capacidad diagnóstica sobrepasa a la terapéutica¹¹.

 

Esto plantea problemas éticos y legales en entidades que no tienen tratamiento, como en la enfermedad de Huntington, que se presenta en adultos, con degeneración del sistema nervioso central y muerte temprana. Un éxito importante en 1993, fue la localización del gen de esta enfermedad, llamado "gen tartamudo", porque una determinada secuencia de nucléotidos (en este caso la secuencia CAG) se repite entre 11 y 34 veces en el gen normal, pero entre 37 y 100 veces en el defectuoso8. Cuando hay entre 80 y 100 copias, la enfermedad puede adelantar su expresión, incluso en la infancia.

 

Otro ejemplo, es la hipertensión arterial provocada por exceso de sal. De hecho existe evidencia de genes relacionados con esta condición. El problema es, que a diferencia de la enfermedad de Huntington provocada por un solo gen, habría que buscar mutaciones en quizás decenas de genes que intervienen en la regulación de la presión arterial, y el resultado podría no tener el mismo poder predictivo.  Así, una de las expectativas principales del Proyecto de Genoma Humano no ha podido llevarse a la práctica clínica diaria¹¹.

 

Todas las enfermedades tienen un componente genético, sea hereditaria o resultante de la respuesta a agentes ambientales como los virus y las toxinas¹². El éxito del Proyecto de Genoma Humano en la detección de genes que causan o contribuyen a las enfermedades, puede desarrollar nuevas vías para tratar, curar o prevenir las miles de enfermedades que afligen a la humanidad, aunque el camino desde la identificación genética hasta los tratamientos efectivos presenta grandes desafíos¹². Ahora las compañías biotecnológicas han diseñado diversas pruebas diagnósticas para detectar genes anormales en personas sospechosas de enfermedades o con alto riesgo.  El estudio del genoma ha permitido el diseño de biomarcadores para evaluar la susceptibilidad a enfermedades como el cáncer de mama¹³.

 

La realidad actual es que muchas enfermedades genéticas pueden ser tratadas con un grado razonable de éxito, si se diagnostican precozmente. Un ejemplo ilustrativo son los errores innatos del metabolismo:

• Restricción dietética de la sustancia que el enfermo no puede metabolizar (la fenilalanina en la fenilcetonuria y la galactosa en la galactosemia).
• Administración de productos que el paciente no puede sintetizar (hormonas en deficiencias hormonales hereditarias).
• Reposición de vitaminas para reforzar la actividad enzimática (vitamina D en el raquitismo dependiente de esta vitamina).
• Reposición enzimática.