El CDKN2A es un pequeño gen de 500 pares de bases, que codifica una proteína de 16 kd (p16INK4) principalmente encontrada en el núcleo. Es un inhibidor de la kinasa 4 dependiente de ciclina y enzimas CDK6 (2). La pérdida precoz o mutación de una copia del gen p16, puede resultar en un descenso en la proteína p16INK4 y un incremento neto en la proliferación del melanocito seguido por la deleción , mutación o metilación tardía del segundo alelo durante la progresión tumoral, que presumiblemente proporciona a la célula un crecimiento adicional o una ventaja en la supervivencia. (2)

La pérdida de una copia de la P16INK4 puede incrementar la probabilidad de acumulación adicional del daño genético del melanocito en su curso hacia la malignización. Si el ADN del melanocito sufre un daño adicional o división celular inducido por rayos ultravioletas, los defectos preexistentes en el p16 INK4 pueden acortar la G1 y llevar a una entrada inapropiada en la fase S antes que la reparación del ADN se haya completado, promoviendo la predisposición celular a daño genético, desarrollándose inestabilidad genética y progresión tumoral (2).

El gen p15INK4B es otro inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina, tiene una alta homología estructural y funcional con la p16INK4 y está localizado muy cerca de este en el Cromosoma 9p21 (2) Ambos genes realizan funciones similares; la pérdida de los dos o uno de estos genes anula un poderosos freno en la proliferación celular descontrolada. (2)

El reordenamiento del Cromosoma 1 es la anomalía más frecuente detectada en el melanoma maligno cutáneo (MMC) (74 – 82%). Estudios genéticos sugieren que la porción terminal del 1p (1p36) alberga un gen supresor del tumor, implicado tanto en la susceptibilidad como en la progresión del melanoma. En esta porción del Cr. 1 se ha identificado un locus, PITSLRE, que consiste en tres pares de genes que codifican proteinquinasa relacionadas con la p58 que tiene importante papel en la regulación del ciclo celular. (2) Aunque la sobre expresión de las proteínas PITSLRE pueden mediar en la apoptosis, su subexpresión aumenta la división celular o el crecimiento. (2)

Un tercer gen identificado, implicado en la predisposición de padecer la enfermedad, es el p14 (ARF) (12) a pesar que estos genes han marcado las pautas entre los factores de riesgo se han señalado un grupo de menor impacto donde se encuentran los genes 1p36, 1p22, 6p11-q21, 7q32-34, 11q23qter, 10q11, 9p16. Una mutación de este último puede causar la pérdida de una proteína defectiva, empujando a la célula a una división descontrolada cancerosa (12).

Los últimos descubrimientos del genoma humano, han demostrado que existen factores que juegan un rol crítico en la regulación de la respuesta inmune, donde se incluye el gen Antígeno leucocitario humano (HLA) y varias familias de citoquinas (13). Los genes HLA son en los que mayor polimorfismo se ha encontrado en el genoma humano y esto resulta en diferencias funcionales en las moléculas HLA expresadas (14). La influencia de este polimorfismo, asociado con la expresión de diferentes tipos de citoquinas, ha ganado el interés de las investigaciones realizadas para determinar la susceptibilidad y pronóstico en diferentes tipos de cáncer, incluyendo el melanoma maligno cutáneo (MMC) (14).

Algunos autores han concluido que los mayores factores de riesgo de padecer la enfermedad son de origen multifactorial (numerosos o un nevus atípico y un fenotipo sensible a las radiaciones ultravioleta). Se ha dado dentro de este grupo un peso importante a la herencia genotípica por la asociación de la entidad a la expresión del gen familiar del melanoma, INK4A (15).

La historia familiar del melanoma maligno cutáneo (MMC) como elemento importante en la aparición de la enfermedad, se ha evocado en estudios recientes. Esta hipótesis está en relación con la aparición de mutaciones en genes susceptibles para el desarrollo de melanoma (15). El rol de las hormonas en la protección ante la aparición del MM es un camino que está en evaluación, aun quedan aspectos no esclarecidos. (14) La dehidroepiandrosterona (DHEA) y sus análogos son potentes quimioprotectores en modelos de génesis del cáncer de piel y en especial del MM en humanos. El uso de los anticonceptivos orales pueden afectar la piel a través de su efecto hormonal y a través de sus efectos iatrogénicos asociados con su toxicidad en pacientes individuales. (14)

Otro factor que se encuentra en consenso controversial entre los grupos de alto riesgo son las radiaciones ultravioletas (UV). La relación entre estas últimas y la aparición del melanoma sigue siendo motivo de discusión, especialmente el uso de cremas como protectores solares (10). Lancaster en 1956 informó una relación entre la exposición solar y la incidencia de melanoma cutáneo. (16) Se han realizado numerosos estudios de caso-control y estos han demostrado una relación entre la intensa exposición al sol en etapas tempranas de la vida y un riesgo aumentado para el melanoma en algunos individuos. (16) Armstrong y Kricker han estimado que aproximadamente dos tercios de los casos de melanomas del mundo puede estar relacionados con la exposición solar. (16) Estudios realizados tomando como casuística a pacientes con gran exposición solar demostraron que este grupo tuvo mayor incidencia de la entidad asociado a otros factores como la edad, el número de nevus y el color de la piel y el pelo (2). En la actualidad, la exposición al sol es un modificable factor medioambiental; por consiguiente, parecería razonable promover la disminución de la exposición traumática sobre todo en los individuos más jóvenes como una estrategia preventiva. (16)