2) Proteínas intracitoplasmáticas

Mutaciones en el protoncogen Ras

Las proteínas Ras participan en la transmisión de señales desde la superficie celular hacia el núcleo. Es muy similar a la superfamilia de proteínas G, pero Ras forma parte de las pequeñas proteínas G. Los subtipos más importantes son: H-ras, K-ras y N-ras. Las mutaciones puntuales del gen Ras conducirán a una activación constitutiva de la proteína y la frecuencia de mutaciones en este gen en los carcinomas papilares ha sido demostrada entre un 6 y un 45% de los casos, siendo similar la frecuencia para los carcinomas foliculares (entre un 13 y un 50%). En todos los casos fueron mutaciones heterocigotas dominantes y la prevalencia fue similar para los 3 genes Ras.

Mutaciones en la Gsp

La proteína G es intermediaria en el proceso de activación de múltiples receptores, entre ellos el TSHR. La activación constitutiva por mutaciones puntuales ha demostrado ser la base fisiopatológica en diversos tipos de lesiones tumorales como es el caso de los somatotropinomas (en cerca del 40% de los casos), enfermedad de Plummer (aproximadamente entre un 6 y un 12% de los casos). Con respecto a la identificación de estas mutaciones en Carcinoma Diferenciado de Tiroides se han observado entre un 9 y un 13% de ambos tipos (foliculares y papilares).

3) Proteínas nucleares que controlan la integridad genómica

p53

La inactivación de la proteína supresora de tumor p53 está frecuentemente implicada en la patogenia del carcinoma anaplásico de tiroides, sin embargo también han sido demostrada en áreas de dediferenciación de carcinomas bien diferenciados y en tumores papilares de variedad insular. Se cree que algunos carcinomas anaplásicos se originan de focos preexistentes de carcinoma diferenciado de tiroides y hay evidencia de que la inactivación de p53 conduce a la dediferenciación en estos tumores. De todas maneras esta inactivación sería un proceso tardío en la evolución de dichos carcinomas.

Un nuevo rearreglo en los carcinomas foliculares

Es conocido que los adenomas foliculares y los carcinomas se originan por medio de un camino oncogénico diferente al de los carcinomas papilares.
Hasta el momento no habían sido halladas anormalidades genéticas que pudieran diferenciar adenomas foliculares de carcinomas, hasta que se reportaron las bases moleculares para una translocación intercromosómica T(2:3) (q13;p25), que es característica de los carcinomas foliculares.

El cromosoma 2q13 codifica para el factor de transcripción PAX8, mientras que el 3p25 lo hace para la región gamma1 del PPAR. Este rearreglo se encontró en 5 de 8 carcinomas foliculares y en ninguno de 20 adenomas.

Se desconoce cuál sería el impacto funcional de este rearreglo, pero se cree que como los agonistas del PPARgamma inducen la diferenciación terminal celular en algunos tejidos, este rearreglo podría afectar adversamente la diferenciación celular tiroidea. Todo esto es meramente especulativo ya que no hay investigaciones realizadas hasta el momento que puedan demostrarlo.

RET tirosina kinasa como un blanco para el desarrollo de drogas antiproliferativas

Todos los miembros de la familia de kinasas (existen más de 70 reportadas hasta el momento) unen al mismo cofactor, ATP.

La disponibilidad de información estructural de miembros de esta familia revelan que el ATP se ligan a través de residuos conservados y no conservados en el sitio de unión al ATP. Esto permite el diseño de inhibidores relativamente específicos que puedan atravesar la membrana celular.
La leucemia mielocítica crónica ha sido tratada con éxito con un compuesto denominado STI 571 (imatinib mesylate), un inhibidor de la kinasa ABL que se encuentra activada constitutivamente en esta enfermedad.

Esta droga es efectiva, además, contra otras kinasas, lo que ofrece oportunidades para otras aplicaciones terapéuticas. Como las oncoproteínas RET están involucradas en la iniciación tumoral de tanto carcinomas medulares como papilares, esta nueva clase de drogas podrían ser beneficiosas para pacientes con estadíos avanzados de la enfermedad.

Carcinoma diferenciado familiar

Se han identificado algunos genes que cuando están mutados confieren mayor predisposición a dos síndromes familiares de neoplasia folicular: la enfermedad de Cowden y el complejo de Carney.

Se han encontrado mutaciones inactivantes del gen PTEN que codifica para una fosfatasa específica, en hasta el 80% de los pacientes con enfermedad de Cowden (hamartomas múltiples, tumores y lesiones hiperplásicas diseminadas).

El complejo de Carney es una alteración autosómica dominante que asocia mixomas cardíacos a tumores endocrinos en general. Etiológicamente parece estar relacionado con mutaciones inactivantes de la subunidad 1A de la PKA dependiente de AMPc, y aunque no es frecuente, se han observado algunos casos de carcinoma folicular en esta enfermedad.

Como hemos visto, no existe una única causa genética determinante del desarrollo de este tipo de tumores. Cinco son los genes que se conocen participan en la génesis de los carcinomas diferenciados de tiroides: Ras, RET, Gsp, TRK y MET. El rearreglo PAX8/PPARgamma podría ser un candidato en los carcinomas foliculares. En algunos oportunidades se han encontrado alteraciones genéticas combinadas, pero esto ocurrió en menos del 5% de los casos.

Las investigaciones futuras podrán determinar la importancia de cada una de estas alteraciones genéticas o descubrir un nuevo gen mutado que pueda ser agregado a esta lista. La comprensión de la interrelación de estas vías activadas por mutaciones de algunos de sus intermediarios podrá conducir a los investigadores a plantear opciones terapéuticas que bloqueen esta sobreexpresión proteica causante de la proliferación y dediferenciación celular.