Sin embargo una diferencia llamativa entre células CD4+ y CD8+ ha sido observada en ratones deficientes de CTLA-4 que sufren enfermedades linfoproliferativas severas, comprometen a las células CD4+ pero no a las CD8+ (28). Así, aunque CTLA-4 puede señalar negativamente a las células CD8+, estas células pueden depender menos de CTLA-4 que media las señales inhibitorios de las células de CD4.

Función de CTLA-4 en la célula T activada

En la activación, las células T sobrerregulan la expresión de CTLA-4. En células T en reposo el entrecruzamiento de CTLA-4 inhibe el desarrollo de células T activadas37. Sin embargo la activación del CTLA-4 en células T activadas induce apoptosis. La apoptosis una forma de muerte celular que mantiene la integridad celular hasta que éstas son atrapadas por los macrófagos. La fuga de factores intracelulares, tal como proteínas de shock térmico que pueden mediar inflamación se previene de ese modo. La apoptosis de células T maduras puede ocurrir por diferentes detonadores y servir en funciones diferentes. La muerte celular inducida por activación (AICD) ocurre después de la completa activación de las células T, incluyendo proliferación, e interacción dependiente de Fas/fas ligando. In vivo AICD puede suprimir células autorreactivas o una continua baja modulación de la respuesta inmune. La suspensión del factor de crecimiento también lleva a la apoptosis de células de T activadas. Esta forma de apoptosis ha sido llamada muerte pasiva o muerte por abandono, quizás sean otros los medios de terminar la respuesta inmune (38).

La apoptosis inducida en células T activadas por el entrecruzamiento de CTLA-4 es independiente de Fas, porque las células T de ratones lpr/lpr Fas- mutante responde en igual camino al entrecruzamiento de CTLA-4 en células T tipo salvaje (37). Seguido CTLA-4 inhibe la síntesis de IL-2, la apoptosis quizás resulta de la muerte pasiva debido a la supresión del factor de crecimiento en cultivos secundarios. Alternativamente CTLA-4 inducen apoptosis a través de diferentes vías. Por consiguiente, CTLA-4 puede servir en funciones diferentes como en el descanso o in activación de células T activadas. En células T activadas, CTLA-4 puede servir para terminar la función efectora de la célula (39).

Rol de CTLA-4 en la inducción de tolerancia:

La tolerancia en las células T puede ser inducida centralmente, durante el desarrollo tímico, así como también en la periferia. La tolerancia periférica puede llevarse a cabo a través de mecanismos deleccionales o a través de la inducción de anergia. Anergia es un estado de no respuesta o baja respuesta donde la señalización del TCR no origina la proliferación o la síntesis de IL-2, la anergia puede ser inducida in vivo o in vitro, las células T pueden producir anergia por estimulación del TCR en ausencia de coestimulación, por ligando peptídicos alterados, o por factores solubles tal como la IL-10 (1).

CTLA-4 juega un papel importante en la inducción de anergia In vivo. Para llevar a cabo el estado anérgico, tanto las señales estimulatorias como inhibitorias, parecen ser necesarias. Contrariamente al concepto original de la falta de coestimulación que conduce la anergia, recientes estudios sugieren que la inducción de anergia es precedida por la activación celular (40).

La interacción CTLA-4-B7 influye en la inducción de tolerancia en algunos modelos de aloinjertos. El efecto de la administración de Ac anti-CTLA-4 ha sido examinado usando un modelo de trasplante de piel en ratones, con una sobrevivencia a largo plazo del injerto de piel y que es inducida con una terapia de tres compuestos: administración de anti-CD154 (CD40L), anticuerpos y transfusión especifica del donante. El tratamiento con anti-CTLA-4 impide completamente la inducción de tolerancia en este modelo. El efecto de Ac anti-CTLA-4 en tolerancia al aloinjerto ha sido estudio en modelo de trasplantes de corazón. En este modelo CTLA-4-Ig, con uniones a B7-1 y a B7-2 pueden significativamente prolongar la sobrevivencia al aloinjerto. La administración de Ac anti-CTLA-4 en ratones con tolerancia previa con CTLA-4-Ig además de transfusión específica del donante, reducen significativamente el tiempo de supervivencia del aloinjerto, confirmando el rol regulatorio negativo de CTLA-4 in vivo en células T alorreactivas, además en éste sistema, la sobrevivencia prolongada del injerto cardíaco a pesar del bloqueo de CTLA-4, se sugiere que esta molécula no es obligatoria para la inducción de tolerancia. Los estudios de trasplante de piel y corazón indican que el compromiso de CTLA-4 con la molécula B7 es importante en la prolongación de la supervivencia del injerto. Así futuras terapias con el bloqueo de CTLA-4 podrían estar dirigidas hacia en entrecruzamiento de CTLA-4 en dirección a la baja regulación de la alorrespuesta (41).

Rol de CTLA-4 en delección de células T

El mejor ejemplo para entender una situación en las que las células T periféricas son eliminadas viene dado por AICD, en la cual la estimulación repetida de una célula T con Ag conduce a una completa activación que subsecuentemente conlleva a apoptosis.

AICD es altamente dependiente de la vía de Fas; la activación permite que la expresión de Fas ligando sea de manera muy controlada, por lo tanto, puede unir al Fas y de allí inducir a la apoptosis. Otro mecanismo por el cual la célula T periférica puede ser eliminada es por la muerte de células pasivas, donde entre los factores que declinan el desarrollo la más importante es la IL-2 que conlleva a la apoptosis. Los mecanismos moleculares de esta forma de apoptosis aún son desconocidos.

Finalmente, otros receptores tales como CD2, CD9 y las moléculas de CMH clase I, han sido mostradas como inductoras de apoptosis en las células T periféricas, de manera Fas-independiente (42,43).

Recientemente, se estudió el rol de AICD en un modelo de ratón in vivo, usando células T deficiente de Fas, que expresan un TCR transgénico. Como se esperaba las células T deficientes de Fas, no condujeron a AICD cuando fueron examinadas in vitro., sin embargo esta condición no comprometió la habilidad de baja regulación en la respuesta inmune in vivo. AICD no está involucrado en la baja regulación de la respuesta inmune y los mecanismos de delección están en un lugar reservado para prevenir autoinmunidad (44).

Al CTLA-4 se le atribuyeron otras funciones como la de prevenir autoinmunidad al participar en la terminación de la respuesta inmune, de acuerdo con esta noción las respuestas inmunes a Ag extrañas son determinadas por la muerte de células pasivas.

El rol de CTLA-4 (38) en la regulación de la respuesta inmune y de autoinmunidad, es más complejo, en la respuesta inmune frente a Ag extraños CTLA-4 debe cumplir diferentes funciones, la más temprana es modular el umbral sobre el cual un estímulo antigénico activa una respuesta inmune. Después de una sobre regulación, el CTLA-4 recupera el dominio sobre el estímulo de CD28 y pueda así contribuir a la terminación de la respuesta inmune. Tal terminación debe llevarse a cabo a través de la inhibición de la producción de IL-2 o a través de la inducción de apoptosis.

Análogamente, CTLA-4 previene autoinmunidad, por ejemplo, cuando las células T interactúan con una CPA que expresa el CMH y baja los niveles de B7, CTLA-4 puede negar la estimulación del TCR de una manera subliminal. Las células T auto reactivas, pueden asimismo permanecer ignorantes o si se dirigen a la activación pueden ser anergizadas. El CTLA-4 puede así silenciar las células T auto reactivas mientras mantiene el repertorio. Bajo condiciones apropiadas, estas células anérgicas, pueden despertarse para llevar a cabo funciones durante la respuesta inmune (45).

CTLA-4 tiene el potencial de matar las células T activadas, esto puede tal como Fas, eliminar fuertemente las células auto reactivas.