Transmisión de señal:

La cola citoplasmática de CTLA-4, contiene 37 aa y es 100% conservada en todas las especies estudiadas. Esto da pie a un importante rol como receptor de señalización, de hecho muchos motivos han sido identificados dentro del dominio intracelular de CTLA-4 que puede contribuir a la transmisión de señal. Esto contiene dos residuos de tirosinas, los cuales son blancos para las familias de tirosina src kinasa, incluyendo lck y fyn (46,47). Sobre la fosforilación de tirosina, otras moléculas pueden unirse a través del dominio del SH2, tales como PI-3 kinasa (47,48), SHP1, SHP2 (47). El factor que provoca que la proteína fosfatasa tirosina SHP-1 y SHP-2 pueden unirse al CTLA-4 es de interés particular porque un ratón deficiente de CTLA-4 y de muchas proteínas incluyendo lck y fyn y Zap 70, se encontró que hacían hiperfosforilación49, el SHP-1 ha sido mostrado en la señalización apoptotica de Fas en la baja modulación de la respuesta del TCR y esto resulta por muchos receptores que median la señalización negativa (50,51).

Dado el rol de CTLA-4 en tolerancia, también influye en la expresión y función de otras moléculas de transmisión de señal que son alteradas en células T anérgicas (52), adicionalmente las células anérgicas retenidas in vivo, producen niveles reducidos del factor de trascripción AP-1 y expresan NFKβ inactivo transcripcionalmente (53). Estudios moleculares dan lugar al posible rol de CTLA-4 en una inducción anérgica, la señalización en cascada de CTLA-4 genera apoptosis, ha sido sugerido que la relativa resistencia del resto de células T para CTLA-4 es debido a la ausencia de IL-2, factor fundamental que hace que la estimulación de CTLA-4 no interactúe contrariamente a la sobre regulación de CD28 inducido por bcl-xl (54). Esto será de interés para determinar cuál influencia tiene el entrecruzamiento de CTLA-4 sobre la expresión de los miembros de la familia de bcl en células T activadas, los cuales están inclinados hacia el compromiso de muerte por CTLA-4. El factor NFκβ de trascripción es otra molécula que ha sido encontrada como un factor de supervivencia en muchos sistemas y es regulado por la señalización de CD28 (55,56). El Fas ligando tiene la función de baja regulación del NFκβ a través de la degradación protelítica (57) y esto puede ser un factor crucial en la muerte celular por la vía de Fas. Se sugiere que CTLA-4 puede asimismo, disminuir la regulación de NFκβ (58). Las caspasas constituyen una familia de moléculas que son fuertes generadoras de apoptosis, Fas media su señalización apoptópica a través de esas proteasas (59,60).

Se cree que CTLA-4 interfiere con las señales de activación desde el TCR, el receptor de CD28 o ambos, ya que CTLA-4 puede inhibir la vía MAP-kinasa (61). Disminuyendo el flujo de la fosforilación de ZAP-70. Conjuntamente con los efectos de CTLA-4 en células T, faltando CD28, esto puede basarse en un modelo en el cual CTLA-4 principalmente interfiere con señales de TCR. Sin embargo algunos de los eventos de señalización causados por el entrecruzamiento de CTLA-4 dan argumentos para una interferencia en la vía de CD28.

El CTLA-4 regula las actividades de NFκβ, Ynk, ambas máximamente activadas sólo sobre la contribución de CD28 (58,61). Adicionalmente, CTLA-4, se ha mostrado como un inhibidor de la actividad de Rac-1 dependiente del CD28 (62). El hecho de que CTLA-4 genere efectos negativos en ausencia de CD28, no necesariamente regula efectos sobre moléculas que participan en la vía de CD28, desde otros receptores sobre células T tales como CD40 ligando han sido mostradas para compensar parcialmente, la pérdida de CD28 en ratones deficientes-CD28. Estos receptores pueden compartir moléculas de señalización con las vías de CD28 (63,64).

Potencial terapéutico o blancos del receptor CTLA-4

Teóricamente, el receptor CTLA-4 puede ser explorado, así como también puede generar respuesta inmune de una manera positiva o negativa, bloqueando las interacciones de CTLA-4 con su ligando natural pudieran ser aplicadas en situaciones donde se desearía la interacción de señalización negativa de CTLA-4 (65). Para iniciar y aumentar las respuestas inmune en tumores, los Ac bloqueantes anti CLTA-4 han sido administrados in vivo, muchos agentes generadores han sido descritos de manera que puedan complementar o expandir la mediación o el bloqueo de CTLA-4 (65). Estos incluyen un péptido que selectivamente, previene la unión de CTLA-4 a las moléculas de B7, así como una ribosina que específicamente depleta ARNm de CTLA-4. El receptor CTLA-4 (por Ac mediadores de cruzamiento al receptor) puede bloquear la activación de células T autorreacción y alorreactividad, in vivo. Los primitos experimentos para evidenciar esta hipótesis se realizó en ratones y demostraron que tanto en los trasplantes alogénicos como xenogénicos, el tratamiento in vivo con CTLA-4Ig lograba prolongar la sobreviva del trasplante. Estos resultados demuestran que en trasplantes, el bloqueo con CTLA-4IG induce una anergia aloantigénica específica dando como resultado un bajo riesgo de tener el fenómeno de injerto contra el huésped (66).

Conclusión

La mayoría de los estudios in vivo e in vitro, soportan un rol negativo al CTLA-4 durante la activación de células T.

CTLA-4 juega un papel importante en la baja regulación en la respuesta de las células T y claramente en la modificación del curso de la tolerancia al trasplante y la autoinmunidad en los modelos animales. CTLA-4 representa un potencial como blanco en las terapias de enfermedades humanas que involucran una respuesta inmune. Recientes estudios, han sugerido que las enfermedades autoinmunes resultan de la activación secuencial de clones autorreactivos con diferentes especificidades, un proceso referido a extensos epitopes. Así algunas enfermedades autoinmunes quizás son perturbadas a través de la activación de células T vírgenes, en respuesta a distintos autoantígenos expuestos a continua destrucción inmune. En este caso CTLA-4Ig puede bloquear y enfermedades establecidas por la inhibición de la diferenciación de las células dentro del linaje Th2 e inhibiendo los clones de Th2 establecidos (67).

El trabajo de CTLA-4 sobre el cese de las células T ha sido mostrado al inducir la inhibición del desarrollo que se deriva al detener el ciclo celular, así como células activadas, donde su inhibición es un resultado de apoptosis. In vivo, la CTLA-4 parece ser importante para la inducción de tolerancia y posiblemente para terminar la respuestas inmune. Adicionalmente, las células T pueden ser diferencialmente susceptibles a la señalización de TCLA-4.

CTLA-4 en conclusión puede ser utilizado como estrategia inmunoterapéutica, basándose en el bloqueo de la señalización a través de esta molécula co-estimulatoria. Ello abre perspectiva de una tolerancia inmunológica antígeno-específica la cual puede ser empleada en trasplantes y trastornos inmunológicos.

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