Linfocitos T

Los linfocitos T son importantes, no sólo en la cascada inflamatoria, sino también en la inducción y proliferación de clones artritogénicos. Aunque la Artritis Reumatoidea (AR) no puede considerarse una patología monoclonal, hay clones de células T artritogénicos en los pacientes que la padecen, los contribuyen a que la enfermedad persista (Matteson, 2003). Los linfocitos T producen linfoquinas, que son sustancias capaces de estimular la respuesta de otras células. Es probable que los linfocitos, mediante las linfoquinas, estimulen a los fagocitos para liberar enzimas (Gutiérrez, 2003).

La presencia de “Factor reumatoide” y complemento (FR-C’), facilita la liberación de enzimas específicas que, actuando sobre la membrana sinovial, producirían los fenómenos clásicos que llevan a la formación del “pannus” (Gutiérrez, 2003).

Pannus

En el pannus, la producción de diversas enzimas ejerce capacidad de degradación sobre el cartílago articular, erosionándolo y gradualmente destruyéndolo de manera irreparable. Simultáneamente, en la sinovial afectada se pueden producir anticuerpos alterados, los que en conjunto con el factor reumatoide y el complemento (IgG-FR-C’) son fagocitados por macrófagos, llevando a la liberación de enzimas con carácter destructivo sobre el cartílago (Gutiérrez, 2003).

Tratamiento

En estos momentos no hay cura para la Artritis Reumatoidea (AR). Hasta que no se conozcan las causas de la enfermedad, probablemente no sea posible erradicar la patología. Los métodos actuales de tratamiento se centran en: aliviar el dolor, reducir la inflamación, detener o retrasar daños en las articulaciones, mejorar las funciones y el bienestar del paciente (Carlson, 2005 (C)).

Estrés Oxidativo

Un desbalance entre la producción de especies Reactivas del oxígeno (ERO) y los sistemas de defensa antioxidantes (enzimáticos o no), conducirá a la aparición del estrés oxidativo (EO) (Halliwell, Gutteridge y Cross, 1992). El estrés oxidativo estimula los procesos de POL y conduce, por tanto a la formación de hidroperóxidos lipídicos, éstos a su vez guiarán a través de reacciones ulteriores, a la liberación de aldehídos reactivos tales como el malonildialdehido (MDA) y el 4-hidroxinonenal (4-HNE), los cuales constituyen los productos finales de la oxidación de los lípidos.

Relación entre Artritis Reumatoidea y Especies Reactivas de Oxígeno

La activación de leucocitos polimorfonucleares (PMN), característica del proceso inflamatorio que acompaña a la Artritis Reumatoidea (AR), cursa con un marcado incremento del estrés oxidativo, entendiendo por tal el desbalance entre la formación de Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) y las defensas antioxidantes, en favor de las primeras (Goode y col., 1995). Las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) no neutralizadas por las defensas antioxidantes reaccionan con proteínas, ADN, ARN y lípidos de membranas celulares determinando bloqueos en pasos del metabolismo celular y disfunción mitocondrial, que conducen al fracaso energético celular (Fink, 2001).

Simultáneamente con el proceso inflamatorio ocurre aumento en la producción de óxido nítrico (NO) por inducción de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS). La superproducción de óxido nítrico (NO) determina su reacción, mediada por difusión, con el anión superóxido dando peroxinitrito (ONOO), especie altamente reactiva capaz de oxidar y nitrar componentes celulares y tisulares, tales como los residuos de tirosina de las proteínas celulares y plasmáticas, el ADN y lípidos o enzimas críticas del metabolismo intermediario (Radi y col., 2000).

Así, está bien documentado el daño estructural y funcional a nivel mitocondrial, que se torna irreversible debido a la oxidación y nitración de componentes mitocondriales. El peroxinitrito (ONOO) también oxida y produce depleción de antioxidantes endógenos tales como ascorbato, glutatión y superóxido dismutasa (Radi y col., 2000). La presencia de peroxinitrito (ONOO) y otras Especies Reactivas derivadas del Nitrógeno (ERN) tales como el dióxido de nitrógeno (NO2), lleva a ampliar el concepto clásico de estrés oxidativo al de estrés nitrosativo. En esta situación, predomina la formación de estas Especies Reactivas derivadas del Nitrógeno (ERN) sobre los mecanismos detoxificadores intracelulares y plasmáticos, llevando al consiguiente daño celular y tisular.

El estrés oxidativo y nitrosativo actúan perpetuando el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos. Las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) y las Especies Reactivas derivadas del Nitrógeno (ERN) tienen efectos quimiotácticos, favoreciendo el reclutamiento de neutrófilos. Además, las moléculas mediadoras de estrés oxidativo se constituyen también en mensajeros intracelulares para la transducción de señales del proceso inflamatorio. Así por ejemplo, el factor nuclear .kappa (NF-.B) activado por estos mensajeros secundarios migra al núcleo donde selectivamente estimula la transcripción de proteínas específicas de la inflamación. Éste factor además, induce la transcripción de genes que promueven la producción de citocinas como la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8) y moléculas de adhesión (ICAM-1) que agudizarán o perpetuarán el proceso inflamatorio (Paterson, Galley y Webster, 2003).

El ozono que se emplea con fines medicinales está constituido por una mezcla O3/O2 que se obtiene por electrosíntesis al pasar una corriente de O2 puro a través de una descarga eléctrica silente, lográndose una concentración entre 0,05 y 5 en volúmenes por ciento (Rilling, 1993).

El ozono posee la propiedad de estimular determinados sistemas enzimáticos antioxidantes protectores, contra la acción de las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) inducidas por hidrocarburos halogenados (Hernández y cols., 1989; Viebahn, 1994).

Ozonoterapia en Artritis Reumatoidea

Específicamente en la Artritis Reumatoidea (AR) el ozono tiene efectos: antiinflamatorios por actuar directamente sobre las prostaglandinas y las peroxidasas, antiálgico por eliminar productos de degradación, fluidificante del líquido sinovial y antioxidante por activación del GSHPx y catalasa. Si se compara este proceder con la infiltración de esteroides que con frecuencia se utilizan en el tratamiento de la artritis de rodilla, se encuentran múltiples ventajas del ozono intraarticular por ser antiséptico, germicida de amplio espectro y no tener riesgo de infección articular ni contraindicaciones. Ha sido reportado que el ozono es un modulador de la respuesta biológica, lo que se manifiesta por la tendencia a la normalización de la glucosa y otros metabolitos sanguíneos en los pacientes sometidos al tratamiento (Vicente y Delgado, 2004).

Al realizar un análisis de los mecanismos oxidantes presentes en la Artritis Reumatoidea (AR), se puede apreciar que de manera general los mismos están relacionados con la activación de leucocitos polimorfonucleares (PNF) característica del proceso inflamatorio, lo cual cursa con un marcado incremento del estrés oxidativo.

Simultáneamente con el proceso inflamatorio, ocurre un aumento de la producción de óxido nítrico (NO). El NO producido reacciona con el anión superóxido, dando lugar a la formación de peroxinitrito (ONOO.), especie altamente reactiva capaz de nitrar residuos de tirosina, oxidar lípidos y enzimas críticas del metabolismo intermediario y romper cadenas de ADN. El peroxinitrito (ONOO) también oxida y produce depleción de antioxidantes endógenos como ascorbato, glutatión y superóxido dismutasa.

La presencia de peroxinitrito (ONOO) y otras especies reactivas derivadas del nitrógeno, como el dióxido de nitrógeno, en conjunción con el aumento del estrés oxidativo, perpetúan el proceso inflamatorio por diferentes mecanismos por ejemplo, quimiotaxis de PMN y activación del factor kappa NF-kB.

Teniendo en cuenta lo anterior y conociendo los mecanismos antioxidantes del ozono, los cuales están asociados con la preservación de los sistemas antioxidantes endógenos por estimulación de las enzimas pertenecientes al mismo (catalasas, superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa) mediante un mecanismo de precondicionamiento oxidativo o de adaptación al estrés, previniendo el daño oxidativo provocado por las

Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) y conociendo que en la Artritis Reumatoidea (AR), que de igual forma hay un desbalance redox y por tanto generación de las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) por el propio proceso inflamatorio, se puede plantear que el ozono induce la estimulación de sistemas antioxidantes y por tanto mejorar la calidad de vida de estos pacientes, constituyendo así una alternativa terapéutica eficaz.