La intensidad de dosis relativa de Vinorelbina y Capecitabina fue del 84.6% y 83.6% respectivamente en el nivel 3 y 88.8% y 93.6% en el nivel 4 respectivamente. Un total de 91 ciclos fueron analizados y 13 pacientes recibieron al menos 6 ciclos del protocolo. En cuanto a la toxicidad, neutropenia grado 3 ocurrió en 5 pacientes (28%) y 12% de los ciclos, grado 4 en 1 paciente (5%) y 1% de los ciclos. Un paciente desarrolló fiebre neutropenia pero no tuvo que ser ingresado. Anemia grado 3 ocurrió en un paciente, las toxicidades no hematológicas grado 3-4 fueron raras destacando síndrome palmo-plantar grado 3 en un paciente y estreñimiento grado 4 en un paciente que parecía no estar relacionado con el esquema de tratamiento. En cuanto a la eficacia, se objetivaron 1 respuesta completa, 4 respuestas parciales y 3 estabilizaciones de la enfermedad, de entre 11 pacientes evaluables para respuesta. Los autores concluyen que este régimen es seguro y activo en pacientes con cáncer de mama metastásico ya pretratadas y recomiendan como dosis para futuros fase II, Vinorelbina 80mg/m² días 1 y 8 y Capecitabina 2000 mg/m²/día, días 1 a 14, ambas administradas cada tres semanas. En estos momentos está en marcha un ensayo Fase II de este mismo grupo Español, con las dosis recomendadas en este Fase I.

Otros estudios en fase II se realizaron con la combinación con Vinorelbina intravenosa. Las dosis utilizadas en la literatura son de Vinorelbina 25 mg/m2, días 1 y 8, en combinación con capecitabina entre 1.650 a 2.500 mg/m2, días 1 a 14. En los distintos estudios podemos ver cómo el índice de respuestas globales se sitúa en la mayoría de los casos por encima del 50%, destacando el estudio de Ghosn (16) en donde incluso se objetiva un 68% de respuestas globales con una toxicidad grado III-IV muy aceptable, con una neutropenia grado III-IV de tan sólo del 4%. Se destaca que en este estudio la dosis utilizada es de 1.650 mg/m2 de capecitabina, frente a los otros estudios en donde la utilización de dosis superiores produce tasas de neutropenia de hasta el 47%, lo cual nos hace pensar que quizá la dosis óptima en el tratamiento con capecitabina se sitúa por debajo de los 2.000 mg/m2.

Por lo que respecta a las pautas de tratamiento con Vinorelbina oral, en el estudio presentado por Delcambre et al (17), en un grupo de 31 mujeres con carcinoma de mama metastático (tabla 1) se obtiene una respuesta global del 61,3% (tabla 2), con una toxicidad hematológica principalmente a expensas de neutropenia en grado III-IV del 15,2%, y síndrome mano-pie en el 30,4% de las pacientes (tabla 3). Resaltar, sin embargo, que un 41% de pacientes requirieron reducción de dosis de capecitabina, lo que sugiere que una menor dosis de capecitabina puede ser mejor tolerada, teniendo en cuenta que en este estudio la dosis utilizada es de 2.500 mg/m2 con Vinorelbina oral a 60 mg/m2 en días 1 y 8. En el otro estudio en fase II de Nole et al (18) en el cual se utiliza capecitabina a dosis de 2.000 mg/m2 y Vinorelbina oral semanal en una población de 23 mujeres con enfermedad avanzada (tabla 4), encontramos una tasa de respuesta global del 55% con una mejor intensidad de dosis relativa (tabla 5). No obstante, a pesar de no documentarse ninguna neutropenia febril, no se debe olvidar una neutropenia grado III-IV en el 52,1% de las pacientes (tabla 6).

Otros estudios de esta combinación (19), utilizando una dosis de capecitabina 2.000 mg/m2, aportan un índice de respuesta del 55% y 39%, así como una toxicidad hematológica manejable del 5%.

Los estudios fase II más recientemente publicados, como el de Tubiana-Mathieu et al (20), comunicado en ESMO del 2008, utilizaron un esquema con una dosis muy similar al del estudio Fase I español de Anton (15), comentado anteriormente, es decir Vinorelbina 80mg/m² días 1 y 8 y Capecitabina 2000 mg/m²/día, días 1 a 14, ambas administradas cada tres semanas, consiguiendo unos resultados de tolerancia muy aceptables con una actividad muy significativa con un 52% de respuestas globales y un beneficio clínico del 63%, lo que confirma de alguna manera que las dosis obtenidas en el estudio español Fase I de Anton et al (15) son las correctas y las que se deben tomar como referencia para futuros fase II, como el que está desarrollando en la actualidad el grupo Español.

Recientemente Nole et al (21) ha publicado en el 2009, un estudio fase II con un diseño muy similar a los anteriores, con la única diferencia de una dosis algo inferior de Navelbina a 60 mg/m2, y manteniendo la misma dosis de Capecitabina del estudio fase I de Anton a 2000 mg/m²/día, días 1 a 14, ambas administradas cada tres semanas consiguiendo una actividad del 55%, similar al estudio de Tubiana-Mathieu et al (20). En la Tabla 7 se resumen los principales Ensayos Fase I- II de Vinorelbina con Capecitabina comentados.

Como conclusión, podemos decir que la Vinorelbina oral en combinación con Capecitabina en el tratamiento de cáncer de mama avanzado presenta una eficacia probada, un buen perfil de tolerabilidad y numerosas ventajas para las pacientes dada la comodidad de su administración.

VINORELBINA ORAL CON EPIRUBICINA

Inicialmente, al igual que con Capecitabina, se exploraron las combinaciones de Vinorelbina intravenosa con Antraciclinas, destaca especialmente el ensayo fase III en primera línea de tratamiento para enfermedad metastásica publicado por Blajman (22), en donde se combina Vinorelbina intravenosa a dosis de 25 mg/m2 en días 1 y 8, con Doxorrubicina a dosis de 50 mg/m2 en día 1, frente a un esquema FAC 50, donde no existen diferencias significativas entre los dos esquemas en términos de efectividad e incluso existe un aumento de respuestas a nivel de enfermedad visceral a favor de la rama de Vinorelbina intravenosa. Igualmente, en un estudio publicado por Ejlertsen (23) en una combinación de Vinorelbina intravenosa 25 mg/m2 en días 1 y 8, con Epirubicina a dosis de 90 mg/m2, día 1, frente a Epirubicina en monoterapia a dosis de 90 mg/m2 cada 3 semanas, se comprueba un aumento en el índice de respuesta a nivel visceral con ventajas favorables para la combinación que incluye la Vinorelbina intravenosa, así como en la supervivencia libre de progresión.

Por lo que se refiere a la combinación de Vinorelbina oral con Epirubicina, en un estudio publicado por Serin (24), fase II con 44 pacientes se objetiva que existe un 55% de respuestas globales con una mediana de supervivencia no alcanzada tras una mediana de seguimiento de 23 meses. Siendo la toxicidad importante, especialmente la hematológica, destacando hasta un 65% de neutropenias, con un 8% de neutropenias febriles. Esta, quizás, sea la razón por lo que esta combinación no se ha extendido más en la clínica, potenciado por el hecho de que la antraciclinas necesitan vía endovenosa que lleva a que se prefiera la Vinorelbina intravenosa, aprovechando la misma vía, al contrario que ocurre con la capecitabina.

VINORELBINA ORAL CON TAXANOS

En cuanto a combinaciones con Taxanos, los distintos estudios publicados con Vinorelbina y Paclitaxel reportan un índice de respuestas que se sitúa entre el 49% y el 61%, aunque a costa de una toxicidad hematológica elevada. Los estudios secuenciales pueden permitir una mejor tolerabilidad a expensas de una menor toxicidad hematológica. En relación a la combinación de Vinorelbina oral a dosis de 60 a 80 mg/m2, en días 1 y 8, junto con Paclitaxel a dosis de 110 a 135 mg/m2, en día 1, se evalúan 27 pacientes con un 45% de respuestas globales, llegándose a la conclusión de que el esquema recomendado para la fase II es una combinación que incluye Vinorelbina oral a 80 mg/m2 junto con Paclitaxel a 110 mg/m2.

Por lo que se refiere a la combinación de Docetaxel con Vinorelbina oral, existe un estudio de Campone (25) en fase II en primera línea en el que la combinación (Vinorelbina oral 20 mg/m2 y Docetaxel 60 mg/ m2, administrados en día 1, y Vinorelbina oral 60 mg/ m2 en día 15) da lugar a una respuesta global de un 48,9%, si bien de nuevo nos encontramos con una toxicidad hematológica en grado III-IV del 63,2%, que ha limitado, al igual que ha pasado con las antraciclinas, que este esquema se extendiera en la práctica clínica.

ACTUALIZACIÓN DE NUEVAS COMBINACIONES DE ASCO 2009

En el último Congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, ASCO-2009, celebrado en Orlando del 29 de Mayo al 2 de Junio, se presentaron algunos trabajos interesantes, que vamos a revisar brevemente. Varios estudios exploraron una nueva forma de administrar la Vinorelbina oral, que es de manera metronómica. Conocemos por otros esquemas de quimioterapia metronómica, como los que se utilizan en el cáncer de ovario o linfoma, que se trata de una estrategia eficaz, ya que por su efecto antiangiogénico mantenido, retrasa la progresión y mejora ostensiblemente la calidad de vida del paciente ya que minimiza la toxicidad. La Vinorelbina oral se convierte así en un candidato ideal por su formulación oral, con una vida media corta, rápida absorción y comodidad de administración para explorar esta estrategia, es por ello, que en ASCO 2009 se ha presentado un estudio italiano de Felici (26) donde realizan un ensayo fase I de escalada de dosis, en pacientes con cáncer de mama metastásico ya pretratadas, con una media de líneas previas de 2, empezaron la escalada de dosis a 50 mg/m2 por semana, repartiendo la dosis total en tres días, y han llegado hasta el nivel 5 con una dosis de 90 mg/m2 por semana, sin haber alcanzado la dosis máxima tolerable. Concluyen los investigadores que es un esquema poco tóxico y atractivo para el desarrollo de ensayos fase II.

En esta misma línea de terapia metronómica, se ha presentado otro trabajo Griego, de Kalykaki (27), que realiza un ensayo Fase I, con la combinación de Vinorelbina oral y Capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico, que como hemos comentado anteriormente, es la combinación más utilizada en la clínica diaria y por tanto es lógico que se tome esta combinación como referencia. El esquema de tratamiento fue de una dosis fija de Vinorelbina oral, empezando con 30 mg a la semana repartidos entre 3 días, consiguiendo escalar hasta 60 mg sin que hayan aún llegado a la máxima dosis tolerable, la dosis de capecitabina era de 800-1250 mg/m2, con el esquema habitual, días 1 al 14, y una semana de descanso. La toxicidad es tolerable, y se ha encontrado actividad significativa con dos respuestas completas y siete parciales.

Siguiendo explorando este concepto de quimioterapia metronómica, Addeo (28), presentó un estudio Italiano de tratamiento con Vinorelbina oral metronómica en pacientes ancianas, tomando el corte de edad en mayores de 70 años. Se trata de un ensayo Fase II con 32 pacientes donde utiliza una dosis fija de 80 mg/m2 que reparte en tres días en la semana (días 1º-3º-5º), por tres semanas seguidas con una semana de descanso. Concluye que la actividad es interesante con una respuesta global del 41% con baja toxicidad, especialmente importante en este subgrupo de pacientes ancianas mayores de 70 años.