Recientemente el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) fue propuesto como una manifestación ovárica del síndrome metabólico. (16) Un estudio encontró que 55% (48/88) de mujeres portadoras de síndrome de ovario poliquístico (PCOS) padecían de esteatosis hepática. (18) Otro estudio encontró que el 41% (17/41) de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) tenían diagnosticado hígado graso no alcohólico (HGNA) por ultrasonido y elevados niveles de ALT, considerando que la incidencia de hígado graso no alcohólico (HGNA) en pacientes no-PCOS del grupo control fue solo de 19% (P <0.05). (19) Otros estudios también han mostrado una mayor relación entre las pacientes portadoras de síndrome de ovario poliquístico (PCOS), con el hígado graso no alcohólico (HGNA) lo que indica el alto riesgo de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) de desarrollar hígado graso no alcohólico (HGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (16-18)
Obesidad
Como se ha observado previamente, la obesidad está asociada con hígado graso no alcohólico (HGNA); el predominio de esteatosis hepática simple en individuos obesos alcanza un rango del 30 al 37%, y el hígado graso no alcohólico (HGNA) en todas sus formas clínicas consigue llegar a un 57% en los individuos con sobrepeso que asisten a las clínicas externas de pacientes no diabéticos. (20) Es de notar que la obesidad es un aditivo a otros factores de riesgo que predisponen a la esteatosis hepática. Por ejemplo, la obesidad aumenta en dos veces el riesgo para esteatosis hepática simple en bebedores. (21)
Debido a la epidemia de obesidad, que atraviesa la humanidad la cirugía bariátrica es la modalidad terapéutica de crecimiento más rápido en EE.UU. Durante la última década, las biopsias hepáticas trans operatorias se han vuelto rutinarias, y varios informes han mostrado un alto predominio de hígado graso no alcohólico (HGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en individuos con obesidad severa y mórbida. (22) Boza et al., (23) encontró un predominio del 63% de hígado graso no alcohólico (HGNA) y 2% de cirrosis hepática en una cohorte de pacientes obesos a los que se les realizó desviación gástrica. Sin embargo, Ong et al (24) mostró que más del 95% de los pacientes operados eran portadores de esteatosis hepática simple, 2-3% tenían esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y solo el 1% padecían de fibrosis hepática muy avanzada. El predominio medio de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en la población obesa es 33%, dentro de un rango entre 10% a 56%. (22-24) El predominio de fibrosis en pacientes obesos varía de acuerdo a la extensión de la misma; 67% de los pacientes bajo cirugía de desviación gástrica tenían fibrosis portal, pero sólo 4% tenían fibrosis perisinusoidal. (24)
Infecciones crónicas y otras condiciones asociadas al hígado graso.
Aunque no son consideradas partes del hígado graso no alcohólico, los signos histológicos de esteatosis hepática pueden ser vistos en muchas infecciones. De hecho, virus de la hepatitis C (HCV) parece exacerbar el síndrome metabólico aumentando la resistencia a la insulina. (25) La esteatosis hepática está presente en casi el 50% de pacientes infectados por virus de la hepatitis C (HCV), y ocurre muy a menudo en las hepatitis crónicas asociadas con el genotipo 3 del virus de la hepatitis C (HCV). Además de los pacientes portadores del virus de la hepatitis C (HCV), se ha demostrado una alta prevalencia de hígado graso no alcohólico (HGNA) en pacientes VIH-positivos, sobre todo aquéllos tratados con una Terapia de Antirretroviral Muy Activa (HAART), o pacientes de VIH y lipodistrofia. (26)
Amén de la infección crónica con virus de la hepatitis C (HCV) y VIH, los pacientes con aldosteronismo primario y distrofia miotónica están asociados en un alto número al hígado graso no alcohólico, (22,27) es importante hacer énfasis que dentro de este grupo poblacional, muchos pacientes están en alto riesgo para desarrollar el síndrome metabólico (resistencia a la insulina, obesidad, índice de masa corporal (IMC) aumentado, triglicéridos elevados y HDL baja), qué los predispone al hígado graso. (27)
Historia natural
Los estudios de las bases de datos en la población asistida en centros terciarios de salud, sugieren que la enfermedad hepática es la tercera causa de muerte entre las personas portadoras de hígado graso no alcohólico (HGNA). (12) Sin embargo en un informe basado en la comunidad de pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) del Condado de Olmsted, Minnesota, la mortalidad fue de 13% después de un seguimiento medio de 7.6 años. (28) Por otro lado el estudio NHANES, basado en 12 822 individuos mostró que 817 padecían de hígado graso no alcohólico (HGNA), durante un seguimiento de más de 8.7 años, 80 murieron por hepatopatías y 1 453 sin enfermedad hepática demostrable. (12)
Los estudios que han evaluado resultados a largo plazo del hígado graso no alcohólico (HGNA), muy pocos han detallado los sub tipos histológicos. Por lo tanto cuando se quiere hacer referencia al potencial de progresión, de los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) se dividen en dos categorías: esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y no- esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). El subtipo del no-esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) incluye a todos los pacientes con esteatosis simple así como los pacientes con esteatosis con cambios no específicos, que aunque puede seguir un curso progresivo, este subtipo generalmente no progresa o progresa muy lentamente. La lesión hepática inducida en el grupo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es similar a la causada por la enfermedad hepática inducida por alcohol; sin embargo, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) parece progresar más despacio y es el histológicamente menos severa que la esteatohepatitis alcohólica. (1,4)
Una valoración de los resultados a largo plazo de un grupo cohorte con esteatosis simple que incluyó a 40 pacientes, con o sin factores de riesgo para la progresión a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), después de de 11 años, 12 pacientes tenían las pruebas hepáticas anormales, aunque ninguno progresó a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o cirrosis, y de los 14 pacientes fallecidos, ninguno murió de una causa relacionada con el hígado. (29) Entonces este estudio sugirió que la esteatosis simple no sigue un curso progresivo. Sin embargo, otros estudios con seguimiento histológico de pacientes con diagnóstico de esteatosis hepática simple mostraron un curso muy lentamente progresivo de la fibrosis hepática, (19) Wong et al, (30) siguió un estudio de cohorte de 52 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) por 3 años después del diagnóstico inicial, dentro de los 13 pacientes con diagnóstico de esteatosis simple, dos (15%) tuvieron un hígado normal al mes 36, tres (23%) continuó presentando esteatosis simple, cinco (39%) desarrolló esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y en tres (23%) se desarrolló una marcada fibrosis hepática. La diferencia entre los datos clínicos e histológicos sugiere que la progresión es muy lenta y rara en pacientes con esteatosis simple, y que las causas de muerte más frecuentes son las cardiovasculares en lugar de la enfermedad hepática avanzada.
Aspectos terapéuticos.
Merece la pena revisar la actuación de las modernas técnicas quirúrgicas creadas contra la obesidad como es la desviación gástrica (gastric bypass) que se esperó llevara a la resolución de la esteatosis hepática. En un estudio realizado en pacientes en los cuales se les tomó biopsia hepática durante la cirugía bariátrica y posteriormente a ella, la infiltración hepática se redujo en 65 de 91 pacientes, y se observó incremento en la gradación de la esteatosis hepática en sólo tres pacientes. (31) Otro estudio de 90 pacientes a los que se le realizó biopsia durante la cirugía bariátrica mostró que 16 pacientes (18%) tenía el mismo grado de esteatosis, mejoró en 25 (28%), y 49 (54%) tenía el tejido hepático normal, después de la biopsia evolutiva. (32) Los pacientes con cirugía bariátrica presentaron una tendencia a la disminución del grado de fibrosis, siendo la regresión de la fibrosis hepática la norma en la cirugía bariátrica restrictiva (uso laparoscópico de bandas) pero se vio que en algunos pacientes la fibrosis puede progresar. (23)
Rafiq et al. (8) examinó a 22 pacientes portadores de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en sus primeros estadios, a los cuales trató con dieta y ejercicios por 36 meses, cuatro (18%) evolucionaron a una esteatosis simple y 13 (59%) mostraban el mismo estadio de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) que al comienzo, y solo cinco (23%) habían desarrollado esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en toda su plenitud. En un grupo de 17 pacientes portadores de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en pleno desarrollo, 10 (59%) no presentaron mejoría y seis (35%) tenían muy ligera fibrosis a los 36 meses y sólo 1 (6%) evolucionó a una esteatosis simple, en otra investigación se reveló que 32% de 22 pacientes con NASH mostraron progresión a la fibrosis hepática en un promedio de 4.3 años. (31) En otra investigación basada en biopsias hepáticas de 22 pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), a los 5.7 años de seguimiento subrayó que 32% de estos pacientes habían progresado a cambios histológicos con un aumento de la inflamación y fibrosis, una tercera parte presentó una rápida evolución a la fibrosis avanzada, y en el suero mostraron una elevación del AST en relación a la progresión histológica. (32)
Yang et al (20) demostró en una investigación apoyada en la toma de biopsia hepática que 44 de 83 pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (53%) habían progresado a fibrosis después de 6.4 años. En un estudio de pacientes japoneses con hígado graso no alcohólico (HGNA) se informó la progresión a fibrosis y empeoramiento de la enfermedad en 9 de 17 (53%) durante un seguimiento de 6.1 años. (33)
Interesantemente, casi todos los estudios basados en biopsia hepática mostraron que la fibrosis hepática en la hígado graso no alcohólico (HGNA) podría mejorar. Por ejemplo, en un estudio cohorte de 39 pacientes en Japón, la fibrosis hepática mejoró en 12 pacientes (31%), progresó en 11 pacientes (28%), y permanecía inalterada en 16 pacientes (41%) después de un seguimiento de 2.4 años. (34)
Estos estudios sugirieron que solamente un pequeño sub grupo de pacientes relacionados con el hígado graso no alcohólico (HGNA) progresó a un mayor daño hepático y que sólo pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) mostraron una forma progresiva de la enfermedad, Adicionalmente la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y otros componentes del síndrome metabólico se reconocen como factores de riesgo para desarrollar hígado graso.
Adicionalmente la evidencia directa e indirecta sobre esta enfermedad, hace pensar que la cirrosis criptogénica (CC) se debe considerar como una forma del esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) “quemado”. (34) La diabetes mellitus tipo 2, y la obesidad son más comunes en pacientes con cirrosis criptogénica, en el 74% de las biopsias realizadas en pacientes con cirrosis criptogénica se observaron rasgos de hígado graso no alcohólico (HGNA) y el predominio obesidad y diabetes en pacientes portadores de cirrosis criptogénica (CC), fue similar a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). (33) Ambas líneas de evidencia sugieren que los pacientes con cirrosis criptogénica (CC) puedan comenzar con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y durante la próxima década, progresar a la cirrosis.
Otros rasgos relacionados al síndrome metabólico, como la dislipidemia, resistencia a la insulina, mayor índice de masa corporal y disminución de las lipoproteínas de alta densidad, prevalecen en pacientes con cirrosis criptogénica (CC), no así en el grupo de las cirrosis por hepatitis B y C, o con la cirrosis biliar primaria. (35)