La resolución parcial o incluso completa de la fibrosis ha sido bien documentada histológicamente en una serie de pacientes con diferentes enfermedades crónicas del hígado, como (1) la hepatitis crónica tipo C, luego de la eliminación del virus;(17) (2) la hepatitis crónicas tipo B, después del control de la replicación viral;(18) (3) las hepatitis autoinmune, después de la supresión de del proceso autoinmune; (19) (4) la esteatohepatitis no alcohólica, por la pérdida de peso; (20) y (5) en la hemocromatosis, después de la eliminación del exceso de hierro. (21) La fibrosis retrocede porque el tratamiento exitoso produce apoptosis de las células fibrogénicas, lo que causa un cambio favorable en el equilibrio entre las metaloproteinasas fibrinolíticas y los inhibidores de sustancias pro fibróticas en el micro entorno tisular, y la resolución del exceso de matriz extracelular. (1)

Lo mismo que ocurre en la fibrosis severa, también se aplica al exceso de tejido fibroso del hígado cirrótico, es decir, la progresión y regresión de fibrosis puede ocurrir con el tiempo en los hígados cirróticos. (22-25) Wanless et al, (25) demostró que los cambios regresivos pueden ocurrir simultáneamente con los progresivos. Además, la supresión de la actividad necro-inflamatoria puede producir la reabsorción gradual del septum fibroso y pérdida de nódulos. Se ha sugerido que los rasgos histológicos siguientes sean indicativos del retroceso de la fibrosis: (3,25) perforación del septum fibroso, adelgazamiento de las fibras de colágeno aisladas, ondulación del tejido fibroso peri portal, prolapso de los hepatocitos y de los remanentes de las venas hepáticas dentro del espacio porta o del septum fibroso, disminución de los nódulos de regeneración, y de sus remanentes de los espacios porta. Basado en estos cambios morfológicos, se ha sugerido que la regresión de la fibrosis y nodularidad en el hígado cirrótico pueda producir cirrosis septal incompleta. [25]

Estadio de la enfermedad hepática según grado de fibrosis

En 1981, Knodell et al (26) creó el primer sistema de diagnóstico de la hepatitis crónica, fueron usados diferentes categorías numéricas para la descripción subjetiva de los cambios histológicos de las hepatitis crónica. Para evaluar el sistema creado por Knodell 'Índice de Actividad Histológica' (IAH) se midieron en cada espécimen de biopsia, cuatro aspectos histopatológicos (necrosis peri portal ± necrosis en puente, degeneración intralobular - necrosis focal, inflamación portal, y fibrosis) que fueron evaluados por separado, a cada uno se asignó un valor numérico, y sumándose estas posteriormente. Con el paso de los años se comprendió que la fibrosis debe ser considerada como una consecuencia en lugar de como un componente del 'Índice de Actividad Histológica' (IAH). (27-29) Los nuevos sistemas descritos posteriormente han distinguido el grado y el estadio de la hepatitis crónica, la graduación se usó como una medida de actividad necro-inflamatoria, y el estadio como una medida de fibrosis y de cambios arquitectónicos. Estos sistemas han usado evaluaciones de cuatro (1-4), (28) cinco (0-4), (7, 27,30) o siete (0-6) (31) estadios para la hepatitis crónica.

Debe enfatizarse que aunque la fibrosis es un componente muy importante del estadio, las dos condiciones no son sinónimas; el estadio es un término más amplio, que abarca fibrosis y cambios arquitectónicos, lo que refleja la progresión de la enfermedad. Aunque con el tiempo, la fibrosis se ha confundido con el estadio, la comprensión y reconocimiento de la diferencia existente entre estas dos condiciones es una condición indispensable para la validación de los marcadores no invasivos de fibrosis y la evaluación de los efectos del tratamiento anti fibrótico. (32)

Primero, todos los sistemas utilizados para evaluar el estadio de las hepatitis crónicas usan un proceso de puntaje muy similar, que incluye varios cambios histológicos. Ninguno de estos rasgos individuales está relacionado a la cantidad de tejido fibroso. Segundo, debido al desconocimiento de la naturaleza de estos sistemas de puntaje histológico, algunos investigadores han cometido errores estadísticos considerando las puntuaciones de estos estadios como variables continuas en lugar de una asignación categórica. (32-34) Tercero, se han asociado diversos sistemas con las diferentes etiologías de las hepatopatías crónicas. Así, el sistema para evaluar la esteatohepatitis (35) no es conveniente para la valoración de hepatitis virales crónicas porque la fibrosis se desarrolla y progresa diferente. Por último, pero no de menor importancia, cada sistema de puntaje histológico sitúa a la cirrosis como su peor categoría. Sin embargo, la cirrosis no representa solamente fibrosis avanzada, sino un grupo de cambios arquitectónicos.

Desde el punto de vista clínico, la distinción más importante es, entre cirrosis descompensada y compensada. Cirrosis descompensada significa el estadio final de la enfermedad con un pobre pronóstico. (36) Actualmente, esta subdivisión no puede hacerse por examen histológico del material de la biopsia hepática. No obstante, cada vez está más claro que una descripción por estadios de la cirrosis es inadecuada, considerando entonces que sería necesaria una sub clasificación clínica, (5) la cual podría contener datos histológicos junto a una información adicional sobre el estado de fibrosis.

Evaluación subjetiva y objetiva de la fibrosis

La valoración exacta de la fibrosis en el tejido hepático es necesaria para evaluar terapias que modulan la fibrosis, y validar los sistemas no invasivos de marcadores de fibrosis (37) y la elastografía (38), y poder compararlos con los marcadores del pronóstico de cirrosis, como el gradiente de presión venosa intra hepática (HVPG). Actualmente, se usan coloraciones tricrómicas de reticulina para evaluar la fibrosis en los estudios histológicos, pero éstos no son métodos cuantitativos fiables, para la evaluación cuantitativa del colágeno hepático. (39) Aunque el rojo Sirius tiene afinidad por el colágeno hepático, incluyendo los formadores fibrilares, (tipos I y III), (40,41) para la valoración cuantitativa de fibrosis que usa la técnica del rojo de PicroSirius el cual es fiable y reproducible. (42,43) La cantidad de tejido delimitado por el rojo de PicroSirius está en correlación con los estudios bioquímicos de la hidroxiprolina para el colágeno. (44)

El análisis de imágenes digitales por computadora, (42) de muestras histológicas del hígado es capaz de medir la fibrosis hepática, sin el análisis histológico rutinario. Esta evaluación está basada en la segmentación de imágenes digitales que miden el área ocupada por colágeno, comparándolo con toda el área de tejido hepático estudiado (área proporcional de colágeno, APC). (14,45) Excluyéndose el colágeno estructural (por ejemplo, las paredes de los vasos sanguíneos, y los septum de los espacios portales), al igual que el tejido fibroso sub capsular, que no son determinantes del proceso patológico. (39)

Varios estudios han utilizado análisis imagenológicos para evaluar fibrosis hepática, (14,42,45-50) y han reportado valores de área proporcional de colágeno (APC) desde el 1 al 7% en el hígado normal, y hasta 12 a 36% en las cirrosis. Sin embargo, los resultados de estos estudios son difíciles de comparar porque cada estudio comprende diferentes cohortes, con diferente enfermedad hepática, han usado diferentes tinciones para el tejido colágeno, y diferentes técnicas de análisis. No obstante, los escasos estudios disponibles con técnicas y grupos de pacientes y cohortes similares, han mostrado resultados comparables. Por ejemplo, en los estudios de Bedossa et al (14) con especímenes obtenidos por resección quirúrgicos de pacientes con hepatitis C crónica (HCV) usando el sistema METAVIR, y Calvaruso et al (45) usando biopsias transyugulares en pacientes con hepatitis C crónica (HCV) post trasplantados, con el método de estadiación de Ishak,(45) el promedio de área proporcional de colágeno (APC) en hígado normal fue de 2% (14) contra 2.7%, (45) y el área proporcional de colágeno (APC) en hígados cirróticos fue de 25.1% (14) contra 22.6%. (45)

Evaluación de la fibrosis en el Hígado graso.

Se han desarrollado varios métodos para el diagnóstico no invasivo del hígado graso no alcohólico (HGNA) y para diferenciar los diferentes estadios de la enfermedad. Éstos son generalmente basados en medidas del laboratorio, en combinación con parámetros clínicos como la edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Estos métodos han demostrado eficacia en los estadios avanzados de la fibrosis hepática, no así en los estadios intermedios y tempranos donde las intervenciones terapéuticas serian más beneficiosas (51,52)

El sistema BARD es un sistema diseñado para detectar a pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) en estadios precoces. Combina tres variables: índice de masa corporal (IMC), proporción de AST/ALT (AAR) y la presencia de diabetes (índice de masa corporal (IMC) ≥28 = 1 punto, AAR de ≥0.8 = 2 puntos, DM = 1 punto), para generar una puntuación de 0 a 4. En el estudio original, una puntuación de 2-4 estuvo asociada con una oportunidad relativa (odds ratio de 17) para fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo de 96%. (51,52)

Otro estudio acerca de la puntuación BARD en 138 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) comprobado por biopsia hepática produjo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de 51%, 77%, 45% y 81% respectivamente. (52)

En un estudio que incluyó a 145 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) comprobado por biopsia, McPherson et al. (51) comparó los resultados de cinco pruebas no invasivas, BARD, Score de fibrosis NAFLD, FIB-4, (índice ASAT /plaquetas) APRI, para la identificación de fibrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Aquí la puntuación BARD demostró sensibilidad 89%, especificidad 44%, NPV 95% y PPV 25%. La puntuación BARD también se validó en un estudio polaco con cohorte de hígado graso no alcohólico (HGNA), dónde se demostró un valor predictivo negativo (NPV) de 97%, (52) pero pareció menos útil en una investigación japonesa dónde el valor predictivo negativo (NPV) fue solo de 77%. (53) La puntuación BARD es fácil de calcular, representando una herramienta muy simple y útil para medir la presencia de fibrosis avanzada en los pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA).

El índice de proporción AST/AST (límite máximo de cifra normal) a plaqueta (APRI), (54) el radio AST/ALT, y FIB- 4 (55) han demostrado su utilidad en la valoración no invasiva de fibrosis en varias enfermedades crónicas del hígado. El APRI se desarrolló originalmente para su utilización en la hepatitis crónica C, (54) pero su valor en el hígado graso no alcohólico (HGNA) ha sido estudiado subsecuentemente por varios grupos. Usando este sistema Cales et al. (56) demostró su valor en la estadiación de fibrosis en, significativas, severas y cirrosis hepática en un estudio de 235 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA).