La proporción de AST/ALT (AAR) (57) es un sistema basado en el cálculo de dos exámenes de laboratorio ampliamente extendido, además de su valor como marcador para el hígado graso no alcohólico (HGNA) es usado en otras enfermedades para valorar fibrosis.

A pesar de su simplicidad, McPherson et al. (51) demostró una sensibilidad 74%, especificidad 78% y valor predictivo negativo (NPV) de 93% para el diagnóstico de fibrosis avanzada en hígado graso no alcohólico (HGNA) usando el AAR. En la red clínica del United States Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) recientemente se investigó la utilidad de variantes clínicas y de laboratorio para predecir severidad histológica de EHNA en >600 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) diagnosticados por biopsia. En este estudio, una combinación de ASAT, ALAT y el AAR, alcanzo un modesto resultado para predecir fibrosis. (58)

El FIB-4 combina la edad con tres valores bioquímicos (plaquetas, ALT y AST) para evaluar la fibrosis. FIB-4 ha demostrado resultados similares al radio AST/ALT, usando un corte de 1.3, con sensibilidad 85%, especificidad de 65% y valor predictivo negativo (NPV) de 95% para el diagnóstico de fibrosis avanzada. (58)

En un estudio comparativo de varios marcadores no invasivos de fibrosis en 541 pacientes de hígado graso no alcohólico (HGNA), el FIB-4 mostró un valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de 80% y 90% respectivamente para el diagnóstico de fibrosis avanzada. (59)

El incremento de los niveles de GGT en suero ha estado asociado a fibrosis avanzada en hígado graso no alcohólico (HGNA), en un estudio de 50 pacientes se encontró una elevada sensibilidad y especificidad para la predicción de fibrosis avanzada. Usando GGT en suero con valores de 96.5 U/L, este predijo fibrosis avanzada en un 83% de sensibilidad y 69% de especificidad. (60)

El FibroMeter es un conjunto de marcadores del suero que se desarrolló originalmente para estadiar fibrosis en la hepatitis C crónica. Sin embargo, el FibroMeter ha mostrado exactitud en el diagnóstico de fibrosis relacionada con hígado graso no alcohólico (HGNA).

Este sistema combina siete variables (edad, peso, glucosa en ayunas, AST, ALT, ferritina y conteo de plaquetas), en un estudio de 235 pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA), demostró fibrosis significativa, fibrosis severa y cirrosis, con una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (PPV) y valor predictivo negativo (NPV) de FibroMeter para diagnosticar fibrosis hepática significativa fue de 78.5%, 95.9%, 87.9% y 92.1%. (56)

El puntaje de fibrosis para hígado graso no alcohólico (HGNA) (NFS) es un sistema que comprende seis variables edad, hiperglucemia, índice de masa corporal (IMC), conteo de plaquetas, albúmina y el radio AST/ALT aplicado en 733 pacientes portadores de hígado graso no alcohólico (HGNA) diagnosticado por biopsia, de diferentes centros de salud del mundo. En el estudio original, el NFS tuvo un valor predictivo negativo (NPV) de 93% y 88% en la validación de grupos con fibrosis avanzada.

La aplicación de este modelo a la población estudiada habría evitado la realización de biopsia a más del 75% de los pacientes estudiados, y con una predicción correcta del 90%. (61) Estudios en poblaciones asiáticas también han demostrado una buena correlación con fibrosis avanzada, con valores predictivos negativos (NPV) de 89% y 91%, demostrado en japoneses y chinos (62). El NFS también demostró una excelente correlación para excluir fibrosis en obesos mórbidos bajo cirugía bariátrica con valores predictivos negativos (NPV) de 98%, 87% y 88% para fibrosis avanzada, significativa o cirrosis respectivamente.

Uso de marcadores de fibrosis en las hepatitis crónicas B y C.

Los marcadores no invasivos que se usan para investigar los tejidos que potencialmente pueden evolucionar hacia la fibrosis son los componentes de la matriz extracelular, factores afectados por la matriz extracelular (MEC), sus metabolitos, o los factores que actúan en la disfunción hepática o la hipertensión portal. (63-65) Para esto se han desarrollado diversos sistemas basados en marcadores no invasivos, para evaluar las diferentes fases de la fibrosis. (66,67)

Recientes estudios han propuesto diversos parámetros que incluyen marcadores no invasivos como la aminotransferasa del aspartato (AST)/ aminotransferasa de la alanina (ALT) la proporción (AAR), (68) el tiempo de protrombina (PT), la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), la apolipoproteina-A1 (Apo-A1) el índice PGA, (69) PT, GGT, Apo-A1, la macro globulina- α2, índice PGAA, (1) el FibroTest (Biopredictive, París, France), (66) el índice de proporción de edad--plaqueta (API),(70) el índice de fibrosis de Forn (FFI),(71) el índice de proporción de AST--plaqueta (APRI),(71) el conteo discriminatorio de cirrosis (CDS) plaqueta, AST, ALT, la proporción normalizada internacional (INR) (CDS), (72) y el modelo de Hui y colaboradores. (73)
 
Otros estudios han sugerido el uso de otros marcadores de suero, como el colágeno, el ácido del hialurónico, YKL-40, la matriz de metaloproteinasa (MMP), el inhibidor del tejido de metaloproteinasa (TIMP), ya que todos tienen un papel fundamental en la acumulación o degradación de la matriz extracelular (MEC). (68,74,75)

Sin embargo, la mayoría de estos estudios han sido enfocado a pacientes con hepatitis crónicas por virus C,(64,67,68,75,77) y no son aplicables en los pacientes con hepatitis crónicas por virus tipo B. Debido a las significativas diferencias que existen entre las hepatitis crónicas B y C en cuanto a su etiología, historia natural, histología y parámetros del laboratorio. (78-80)

Bartos et al (81) estableció un modelo simple basado en pruebas de laboratorio que evalúan la presencia del cambio cirrótico, en los pacientes con las hepatitis crónicas B. según estos resultados los niveles de plaquetas, AST, haptoglobina, y Apo-A1 predicen independientemente la presencia de cirrosis hepática en la hepatitis crónicas tipo B. Considerando la relación de la haptoglobina y Apo-A1 a la función hepática y en los cambios estructurales. Se ha sugerido que existe una asociación negativa entre la haptoglobina y fibrosis, (82) La Apo-A1 estuvo muy disminuida en los pacientes con fibrosis, (69) y se relacionan con las plaquetas a la hipertensión portal y la esplenomegalia. (83)

Utilizando estos elementos se creó un coeficiente que fue definido PAHA (P –Plaqueta, A- AST, H- Haptoglobina, y A- Apolipoproteína A) los cuales formaron el índice de plaqueta, AST, haptoglobina, y Apo-A1. Los índices de PAHA son diferentes siendo de: 3.9 ± 2.0 para las hepatitis crónicas y 7.8 ± 1.8 para las cirrosis hepática (P <0.001)).

Además, ha sido comparada la exactitud predictiva del sistema PAHA con otros marcadores de fibrosis, como el AAR, PGA, PGAA, API, FFI, APRI, CD, y el modelo Hui. (74), las cuales mostraron que el PAHA era significativamente más alto que estos otros modelos. Esto sugiere que el modelo de PAHA sea el más apropiado para predecir las cirrosis hepática en los pacientes con las hepatitis crónicas B, y que es probable que su uso prevenga el uso de biopsia hepática.

Conclusiones.

La cirrosis hepática puede considerarse como el proceso final de las enfermedades crónicas del hígado, en la cual ha sido demostrado el gran valor del tejido fibrótico para su desarrollo, hasta hace menos de una década, la fibrosis fue considerada un proceso progresivo que podría detenerse, pero no retrocedería.

El progreso significativo en el tratamiento de enfermedades crónicas del hígado ha mostrado que esta fibrosis es un proceso dinámico que puede progresar y puede retroceder con el tiempo, dependiendo de la integridad de los mecanismos de la reparación hepáticos y la eficacia de tratamiento.

Para el diagnóstico de la enfermedades crónicas del hígado siempre se consideró a la biopsia hepático como la prueba de oro, pero recientemente han surgido algunas discrepancias, pues la muestra de tejido hepático tomado por biopsia por aguja se ha estimado que representa sólo 1:50 000 parte del parénquima hepático.

Por consiguiente, en las enfermedades que afectan el hígado de una manera no uniforme, los resultados del examen histológico por un espécimen de biopsia por aguja no pueden ser representativos del proceso patológico, además de las variaciones en la forma y contenido de la muestra, y las diferencias entre diferentes observadores.

Sin embargo la valoración exacta de la fibrosis en el tejido hepático es necesaria para evaluar terapias que modulan la fibrosis, y validar los sistemas no invasivos de marcadores de fibrosis.

En la actualidad se han desarrollado varios métodos para el diagnóstico no invasivo de las diferentes enfermedades hepáticas y para diferenciar los diferentes estadios de la enfermedad.

Éstos son generalmente basados en medidas del laboratorio, en combinación con parámetros clínicos como la edad, sexo e índice de masa corporal, los cuales en diversas investigaciones han demostrado ser apropiados para predecir la fibrosis y cirrosis hepática, lo que ha creado expectativas de que estos sistemas no invasivos puedan prevenir el uso de la biopsia hepática en el estudio de las enfermedades crónicas del hígado.