a) Origen vascular del dolor: La localización del dolor y los signos de disfunción simpática y de hiperactividad parasimpática, han hecho pensar que la causa de la cefalea en racimos puede ser una inflamación a nivel del seno cavernoso. En este sentido, se ha sugerido que el proceso puede ser lo suficientemente severo como para obstaculizar el drenaje venoso, y que la inflamación podría interrumpir las fibras simpáticas de la carótida interna que pasan junto al seno para inervar el ojo, el párpado superior, la frente y los vasos orbitarios y retroorbitarios. El dolor sería transmitido desde las venas y arterias a través del sistema trigémino-vascular. El período activo terminaría al desaparecer la inflamación. Si la inflamación fuese severa o de larga duración, la lesión podría hacerse permanente. En este modelo, propuesto por Moskowitz, el oxígeno inhalado y los agonistas 5HT-1BD aliviarían la congestión venosa en el seno cavernoso y, por tanto, el dolor.  Además, los agonistas 5HT-1BD actuarían inhibiendo la neurotransmisión a nivel de las fibras nerviosas trigeminales (acción central). La información disponible sobre las alteraciones vasculares, sin embargo, es contradictoria.  Estudios realizados mediante ecografía doppler transcraneal durante los ataques demuestran una disminución bilateral de la velocidad del flujo arterial cerebral, mayor en el lado sintomático.

b) Origen central:

Estudios realizados recientemente sugieren que los cambios en el flujo sanguíneo a nivel del seno cavernoso, podrían no ser exclusivos de la cefalea en racimos. Se han observado alteraciones similares tras una inyección supraorbitaria de capsaicina (un irritante local), lo cual sugiere que la presencia de dolor intenso en la rama oftálmica del trigémino, puede provocar cambios en el flujo del seno cavernoso, como parte del reflejo parasimpático-trigeminal. Los cambios vasculares observados, por tanto, pueden ser consecuencia del dolor y no un fenómeno primario. En esta línea de pensamiento se sitúan algunos investigadores que sugieren que el proceso fisiopatológico se origina parcialmente o en su totalidad en el S.N.C. y no en las estructuras vasculares.

La explicación para la aparición cíclica de los ataques, a veces a una hora determinada de la noche o en ciertas épocas del año, apunta al concepto de discronía y alteración de ritmos circadianos (las fases de crisis pueden inducirse por stress foto periódico y prevenirse modificando el ritmo de sueño). La naturaleza episódica del racimo, que en la mayoría de los casos observa un ritmo diario (circadiano), tiene la estampa del reloj biológico.  En algunos pacientes el racimo se presenta cíclicamente cada medio año, anualmente o incluso bianualmente. La disminución significativa de los niveles plasmáticos de testosterona durante los ataques en comparación con los mismos pacientes en periodos de remisión o con controles, fue la primera evidencia de la implicación del hipotálamo en la cefalea en racimos. Posteriormente, otros estudios han confirmado alteraciones o pérdida de la ritmicidad circadiana en la secreción de cortisol, melatonina, prolactina, beta-endorfinas y beta-lipotropinas. También se han podido comprobar alteraciones en el control de la temperatura y de la presión arterial. Recientemente (con la técnica de P.E.T), en un estudio realizado en nueve pacientes con cefalea en salvas inducida por la administración de nitroglicerina, se ha podido demostrar, el aumento del metabolismo a nivel de la sustancia gris hipotalámica ipsilateral durante la fase de dolor (núcleo supraquiasmático, que es el reloj marcapasos que genera los ciclos circadianos como el sueño, comer, micción etc.). Estos hallazgos, según sus autores, sugieren que la disfunción central a nivel del hipotálamo pueda ser la alteración inicial en la génesis de la cefalea en racimos (May, 1998). Se observó además una desviación estructural de la misma zona, con una técnica especial de M.R.I. (voxel – based morphometry – M.R.I.).Se cree que existe un desorden en el sistema opioide endógeno, ya que se encuentran niveles elevados de metaencefalina plasmática comparado con los controles durante el episodio de dolor (Figuerola, 1990) y un descenso de la b-endorfina linfocitaria, tanto en el período del racimo como en el de remisión (Leone, 1991). Esta endorfina se encuentra modulada por la serotonina, la dopamina y el ácido aminobutírico que a su vez tienen un control hipotalámico.

Los niveles de acetilcolina del eritrocito, son bajos en los pacientes con cefalea de Horton no sólo durante el ataque. En la membrana de estos eritrocitos hay una disminución en la producción de fosfatidilcolina, aumentando la relación fosfatidilcolina/colesterol.

Se ha encontrado una repolarización asíncrona en el E.C.G. tras hiperventilación.

También hay aumento moderado de la histamina pero el tratamiento con antihistamínicos es decepcionante, al igual que la vacunación con histamina. Al parecer el aumento de la histamina se debe a reacción ante la lesión o inflamación.

Hay alteración de la actividad vasomotora autonómica (termografía facial) y disminución de la respuesta pupilar a la tiramina. Durante los ataques de la cefalea en racimos, existe una vasodilatación extracraneal y un incremento del flujo sanguíneo cerebral.

El Horner puede ser producido por compromiso del simpático hipotalámico y no por el simpático cervical.

También hay más incidencia de apnea del sueño en pacientes con cefalea de Horton Se produce una respuesta fisiológica exagerada al oxígeno y una respuesta pobre al dióxido de carbono.

Estudios de potenciales evocados en el tallo cerebral, demostraron retardo en la conducción ipsilateral del lado doloroso que se tornó más pronunciado durante los paroxismos de dolor.

Estas diferencias funcionales y estructurales, señalan al hipotálamo como un regulador importante de la aparición en el tiempo de la cefalea de Horton. Además, los hallazgos familiares hacen pensar en un componente genético en su etiología aunque en un porcentaje muy bajo.  No obstante, a pesar de estas observaciones y conjeturas, continúa sin conocerse con exactitud la etiología de la cefalea en racimos.