Co-receptor negativo en linfocitos T. Interaccion CTLA-4 y CD28-B7
Autor: Lic. Amelia Y. González A. | Publicado:  13/08/2010 | Hematologia y Hemoterapia | |
Co-receptor negativo en linfocitos T. Interaccion CTLA-4 y CD28-B7 .1

Co-receptor negativo en linfocitos T/Interacción CTLA-4 y CD28-B7.

Lic. Magister en Inmunología Amelia Y. González A.

Resumen:

La iniciación de la respuesta inmune requiere de dos señales que activan los linfocitos T colaboradores e inducen a su vez a las células B a producir anticuerpos, o preparan las células T citotóxicas. Una primera señal activadora surge cuando un linfocito T colaborador y un macrófago o una célula dendrítica se unen y el antígeno asociado a la célula presentadora de antígeno se une a su inmunorreceptor en la célula T. Otras moléculas liberadas durante este contacto intercelular provocan la segunda señal y por tanto la activación de la célula T (1).

Para iniciar la respuesta inmunitaria por parte de la célula T, es necesario que las células presentadoras de antígeno internalicen la proteína extraña con la consiguiente proteolisis y generación de péptidos que se unen a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de clase II, presente en la mayoría de las células presentadores de antígeno, o de clase I, en algunas otras, y se exponen en la superficie celular (2).

Seguido de la interacción entre la célula presentadora de antígeno y la célula T, intervienen proteínas de membrana de ambas células que facilitan un contacto íntimo entre las mismas. Algunas de estas proteínas son moléculas de adhesión y otras dan lugar a señales coestimuladoras que regulan la actividad de la célula T colaborador (3).

Introducción:

Entre estas moléculas colaboradoras se han identificado 2 que adquieren especial interés: la molécula CD28, una glucoproteína transmembrana de la célula T y la B7, que aparece en la superficie de la célula presentadora de antígeno. Ambas forman parte de lo que se ha denominado la sinapsis inmunológica, junto a moléculas de adhesión y el complejo inmunorreceptor-péptido-HLA (4). Esta estructura permite la regulación y lleva al interior de la célula T las señales generadas por los inmunorreceptores ligados a antígeno y las moléculas coestimuladoras. Tras la activación, surge en la superficie del linfocito T una nueva molécula reguladora que actúa a modo de freno de este proceso: el CTLA-4 (5). Se cree que ejerce su acción al desplazar al CD28 de su unión al B7, lo que impediría la generación de señales coestimuladoras. En presencia de esta molécula los linfocitos T frenan su proceso de proliferación o mueren.

A.- CD28

CD28 es una glicoproteína de membrana de 44 KD con una secuencia de 202 aminoácidos, cuyo gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 2. Consta de una porción extracelular que posee un domino único homologo a los dominios de la región variable de las inmunoglobulinas, una región hidrofóbica transmembrana y una cola citoplasmática corta. Un residuo de cisteína en la porción extracelular le permite formar homodímeros aunque existe también en forma de monómeros.

El CD28 Humano presenta extensa homología al CD28 de otras especies de mamíferos (6,7). La región más conservada entre las diferentes especies es un hexapéptido, MYPPPY, en el sitio de unión a sus ligandos, las moléculas CD80 y CD86; dicho motivo se encuentra cerca al residuo de cisteína.

El CD28 se encuentra en el 80% de las células T de sangre periférico humana distribuyéndose en el 95% de linfocitos T CD4 y 50% de los CD8 (8). Se exprese de manera constitutiva, su presencia en la membrana se incrementa transitoriamente después de la activación de las células T, seguida por una disminución cuando se produce la unión con su ligando (9).

El CD28 es la principal molécula coestimuladoras en la activación de las células T, donde cumple un amplio espectro de funciones; uno de los efectos más importantes que se observan es el incremento dramático en la producción de IL-2 y otras citoquinas como IL-4, IL-5, IL-13, TNFα y GM-CSF. Dichas citoquinas actúan como factores de crecimiento ejerciendo una acción autocrina y paracrina. Así mismo disminuye el umbral de respuesta de células T, requiriéndose un número menor de TCRs, que necesitan ser estimulados para obtener una activación completa (10). También previene la apoptosis y ayuda a mantener la supervivencia regulando positivamente el gen BCL-XL.

Un hallazgo experimental muy consistente es la modulación que hace el CD28 de la diferenciación de los linfocitos T hacia clonas Th1/Th2. Los ensayos in vivo e in vitro tendientes a bloquear sus funciones muestran una desviación hacia la producción de citoquinas Th1. En efecto, Seder y col, demostraron que no se produce IL-4 al bloquear las interacciones CD28/B7 con la proteína de fusión CTLA4 Ig. De igual forma interviene de manera importante en la conversión de linfocitos T CD8 en células citotóxicas (8).

CTLA-4

El antígeno asociado al linfocito T citolítico (CTLA-4), deriva su nombre de haber sido originalmente identificado como el cuarto cDNA de una genoteca murina de células T citotóxicas (7,11). Su homología estructural al CD28, tanto en la localización cromosómica como en la organización exón-intrón, sugiere que ambos genes provienen de un ancestro común (12). La proteína, con un peso de 33 a 45 KDa, se expresa como dímero o monómero y consta de un dominio extracelular tipo IgV, una región transmembrana y una cola citoplasmática.

CTLA-4 se expresa en células T CD4 y CD8 activadas, en niveles 10 a 100 veces menores que los correspondientes a CD28, pero se une a CD80 y CD86 con una constante de disociación 20 a 50 veces más alta. Alcanza una expresión máxima a las 48-72 horas después de la activación de las células T (6).

Aunque inicialmente se le atribuyó un papel semejante al CD28 en la activación de las células T, los hallazgos experimentales más recientes le adjudican un papel regulador negativo. De hecho, la tendencia de los ratones Knock out para CTLA-4 a desarrollar enfermedades autoinmunes soportan esta noción (6,13).

El mecanismo responsable de la función de CTLA-4 parece estar relacionado con la asociación de esta molécula a la fosfatasa SHP2, a la competencia por moléculas intracelulares como PI3K y a la inhibición de la unión del CD28 con sus ligandos, al poseer mayor afinidad por éstos (6).

Existen relaciones coordinadas entre la expresión y función de CD28 y CTLA-4; se ha visto que la presencia en la membrana y el estímulo de CD28 son esenciales para la expresión máxima y la regulación eficiente del RNA mensajero de CTLA-4. Asimismo, los antagonistas de CD28 bloquean la modulación positiva de CTLA-4 en respuesta a los antígenos (6).

CD80 y CD86

Las moléculas CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) poseen una región extracelular con dos dominios tipo Ig (uno variable y otro constante), una porción transmembrana y una cola citoplasmática corta (7). CD80 y CD86 comparten sólo el 25% de homología en la secuencia, especialmente en la cola citoplasmática, donde CD86 tiene 3 sitios potenciales de fosforilación por la PKC, indicando que esta molécula puede tener propiedades de señalización (13). Los genes que codifican para CD80 y CD86 han sido mapeados en el cromosoma 3 humano, en estrecha vecindad (14).



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