Autores: MSc. Dr. Raúl Orlando Calderín Bouza.* MSc. Dr. Marco J. Albert Cabrera.*

El síndrome de insulinorresistencia (síndrome de insulinorresistencia) es un agrupamiento o constelación de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la dislipidemia aterógénica (concentración plasmática de triglicéridos elevados, HDL-c disminuido, partícula densa y pequeña de la LDL aumentada y LDL-c normal o alta), la hipertensión arterial esencial, las alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, un estado pro-inflamatorio y pro-trombótico aumentado, el sobrepeso y la obesidad abdominal que lo acompaña en muchas ocasiones, teniendo como principal etiopatogenia la insulinorresistencia (insulinorresistencia) y el estado inflamatorio asociado.

La insulinorresistencia es la incapacidad de la hormona insulina,  de realizar sus acciones fisiológicas a concentraciones normales en los órganos diana (Hígado, tejido adiposo, músculo y endotelio vascular)  por lo que para mantener un nivel de homeostasis glucídico las células beta del páncreas producen un exceso de insulina o sea, una hiperinsulinemia compensatoria. Reaven plantea, que estas alteraciones tienen como posible origen  un sustrato genético de base que se expresa ante estímulos ambientales, como el sedentarismo, la obesidad, el alcohol y algunos medicamentos que empeoran la sensibilidad a la insulina. 

El hígado graso no alcohólico (HGNA) puede ser causa de insulinorresistencia (insulinorresistencia de causa secundaria) y a la vez consecuencia de la insulinorresistencia (insulinorresistencia de causa primaria. El hígado graso no alcohólico  puede ser de causa secundaria a: Cirrosis, Fármacos (Corticoides, tamoxifeno, nifedipino, amiodarona, estrógenos), Cirugía (Bypass yeyunoileal, Derivación biliopancreática, resección extensa de intestino delgado, nutrición parenteral y Gastroplexia) Miscelánea (Abetalipoproteina, diverticulosis de intestino delgado,  Enfermedad de Weber – Christian, algunas toxinas)

El hígado graso no alcohólico  de causa primaria se debe a: insulinorresistencia y síndrome de insulinorresistencia, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), obesidad, dislipidemia. Es sin duda la insulinorresistencia y el síndrome de insulinorresistencia la causa más frecuente de la forma primaria del hígado graso no alcohólico. Se ha demostrado que la presencia de insulinorresistencia y síndrome de insulinorresistencia son predictores de hígado graso no alcohólico  y que el acúmulo de grasa en la cavidad abdominal, mas que la total también es un predictor de hígado graso no alcohólico. Se plantea que la esteatohepatitis no alcohólica en sujetos delgados se asocia a algún grado de acúmulo de grasa abdominal.

En 1980, Ludwig y colaboradores introducen el término de esteatohepatitis no alcohólica para describir estos hallazgos histológicos en los pacientes que no consumían alcohol. Otros sinónimos utilizados para semejante condición además de la esteatohepatitis no alcohólica son: hígado graso no alcohólico y esteatonecrosis no alcohólica.

El hígado graso no alcohólico  representa un espectro de condiciones que van desde el hígado graso no alcohólico  a la Hepatopatía crónica  y puede llegar a la cirrosis y se caracteriza histológicamente por una esteatosis macrovesicular. Sin embargo, esta histología se asemeja mucho a la de los pacientes alcohólicos con hígado graso. En ambos casos se puede apreciar esteatosis macrovesicular, los cuerpos de Mallory, degeneración en balloon, necrosis de hepatocitos y fibrosis,  aunque en la esteatohepatitis no alcohólica se observa menos la presencia de cuerpos de Mallory y  hay más inflamación donde puede observarse  además, inflamación lobular neutrofílica y fibrosis perisinusoidal de la zona de Rappaport. En resumen, se puede decir a pesar de carecer hasta la fecha de un único consenso histológico, que la esteatohepatitis no alcohólica necesita obligatoriamente para un  diagnóstico correcto, además de la clínica (señales de insulinorresistencia y síndrome de insulinorresistencia más hígado graso, en ausencia de causas secundarias del mismo incluyendo el no consumo de alcohol) criterios de laboratorio (hipertransaminemia persistente) aumento de la ecogenicidad hepática por ultrasonido, de una biopsia hepática confirmatoria donde se aprecien diferentes grados de actividad necroinflamatorias y se identifiquen diferentes estadíos de fibrosis. 

En la patogenia del hígado graso no alcohólico  la hipótesis que  más fuerza ha cogido en los últimos años es la teoría de los dos golpes. El primero que llevaría al desarrollo del hígado graso en donde la insulinorresistencia tiene un papel fundamental sensibilizando al hígado para el segundo golpe que llevaría al daño del hepatocito, por la inflamación y finalmente a la fibrosis. En este segundo golpe estaría involucrado el stress oxidativo (por los valores elevados de ácidos grasos intrahepáticos, aumento de las especies reactivas de oxígeno por las mitocondrias del hepatocito inducidas por tres mecanismos: peroxidación lipídica, inducción de citocinas e inducción del ligando FAS) y un grado de inflamación alto por una producción elevada de citocinas por una función alterada de los macrófagos, un efecto directo del stress oxidativo sobre la translocación nuclear del factor de transcripción NF-kB, un aumento de la producción de  el factor de necrosis tumoral alfa por el tejido adiposo y de interleuquina IL-6 por el hígado más un sobrecrecimiento bacteriano. Otras causas del aumento del stress oxidativo son: las enzimas del citocromo P450 CYP2EI y CYP3A4 más un incremento del hierro intrahepático.

La prevalencia del hígado graso no alcohólico  en la población adulta se calcula en torno al  23% y va en aumento con algunos factores de mal pronóstico como son: Edad superior a 40 años, el sobrepeso y la obesidad abdominal, el sedentarismo y  la presencia de DM2. En los países desarrollados como los Estados Unidos se ha convertido en la causa más frecuente de hipertransaminemia persistente, de hepatopatía crónica y de cirrosis hepática idiopática o criptogenética y al igual que el síndrome de insulinorresistencia, su ascenso esta muy cerca de las proporciones epidémicas.

La historia natural del hígado graso no alcohólico  no está bien definida ya que su verdadero diagnóstico es histológico y son escasos los estudios de hígado graso no alcohólico  con histología. Por esta razón muchos estudios están segados por su metodología (ausencia de histología, estudios en sobrepeso y obesos, en cirugías bariátrica, estudios con métodos diagnósticos indirectos, como el ultrasonido  y la tomografía hepática). Aunque el hígado graso simple tiene un pronóstico benigno, la esteatohepatitis no alcohólica es una hepatopatía fibrótica progresiva que puede llegar a la cirrosis y muerte.

El tratamiento del hígado graso no alcohólico  fundamentalmente va dirigido a los cambios en el estilo de vida, (ejercicios, dieta baja en grasas y carbohidratos). Algunos estudios han mostrado buenos resultados con el tratamiento no farmacológico más el uso de medicamentos como la metformina y las tiazolindionas.

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Autores: MSc. Dr. Raúl Orlando Calderín Bouza.* MSc. Dr. Marco J. Albert Cabrera.*

Créditos de los autores: *: Master en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana