Tabla nº 1. Clasificación actual de los Tumores neuroendocrinos. ⁶

• Tumores gastroenteropancreáticos
• Tumores derivados del páncreas endocrino (gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glucagonoma y somatostatinoma).
• Tumor neuroendocrino de estómago, duodeno, yeyuno, apéndice y ciego.
• Tumor neuroendocrino de colon y recto (la mayoría son carcinoides).
• Tumores de la línea simpatoadrenal
• Feocromocitomas.
• Paragangliomas.
• Neuroblastomas.
• Cáncer medular de tiroides
• Neoplasias endocrinas múltiples (NEM)
• NEM1: hiperplasia o neoplasia de hipófisis anterior, paratiroides y sistema endocrino duodenopancreático. Algunos adenomas o nódulos hiperplásicos suprarrenales, tiroides y lipomas múltiples.
• NEM 2A: cáncer medular de tiroides, feocromocitoma e hiperplasia paratiroidea.
• NEM 2B: neurinomas, anormalidades musculoesqueléticas y de la motilidad intestinal.
• Tumor neuroendocrino de pulmón
• Tumor de células pequeñas.
• Tumores hipofisiarios

En la actualidad se dispone de diversas modalidades terapéuticas en el manejo de los Tumores neuroendocrinos y sus metástasis. El tratamiento más eficaz es la resección quirúrgica del tumor primario, que es útil en la enfermedad localizada; ⁷ sucedida por la administración de análogos de la somatostatina (SST) no marcados, interferón-alfa y/o radiofármacos como el metoxi-isobutil-isonitrilo radioiodinado (131I-MIBG); para prevenir el crecimiento tumoral y controlar síntomas asociados con síndromes humorales específicos. ^8,9 La quimioterapia es reservada principalmente a pacientes con enfermedad progresiva, recurrente y/o agresiva. Aunque, puede ser efectiva temporalmente en la minoría de los pacientes con Tumores neuroendocrinos poco diferenciados, pues la mayoría de los bien diferenciados son relativamente quimiorresistentes y pueden presentarse efectos colaterales considerables. ⁷

En cuanto a las metástasis hepáticas neuroendocrinas, desafortunadamente son usualmente múltiples y difusas, siendo la resección quirúrgica a menudo imposible. ¹⁰ Por ende, el tratamiento se centra en el mejoramiento de los síntomas y la reducción de la hipersecreción hormonal por la eliminación de la lesión. Como opción paliativa se emplea la ablación local por radiofrecuencia o termoterapia inducida por láser, ¹¹ embolización arterial hepática con o sin quimioterapia ¹² o trasplante hepático, en pacientes jóvenes con tumores inoperables, hepatomegalia y síntomas incontrolables; en quienes todas las otras terapias han sido infructuosas. ¹³ Sin embargo, todos estos procedimientos invasivos podrían inducir la liberación hormonal y aún provocar una crisis carcinoide con peligro de muerte. ¹⁴

En los últimos años se ha incursionado en el empleo de nuevos tratamientos, entre ellos los anticuerpos monoclonales. Éstos prometían ser vehículos transportadores ideales de radionúclidos, drogas y toxinas; con potenciales aplicaciones diagnósticas y/o terapéuticas. ¹⁵ No obstante, poseen varios inconvenientes en cuanto a producción, inmunogenicidad, parámetros farmacocinéticos y costos. ^16,17 En contraste, la radioterapia metabólica basada en radiopéptidos constituye una excelente opción; por ser fáciles de sintetizar, altamente sensibles y específicos por su receptor y poseer adecuados parámetros farmacocinéticos, que permiten minimizar la dosis de radiación en los tejidos sanos.

Radioterapia Metabólica

La Radioterapia Metabólica (RM), se basa en el enlazamiento específico de péptidos, previamente acoplados a radionúclidos adecuados, a receptores sobreexpresados en células tumorales. Con vistas a depositar una dosis radiacional letal que ocasione la muerte celular sin dañar los tejidos sanos, minimizando así la aparición de efectos adversos. ¹⁸ Esta técnica se emplea en la terapia de tumores primarios y metastáticos que continúan en crecimiento o tumores cerebrales simples inoperables, pre-tratados con quimioterapia y radioterapia externa local con poco o sin éxito. ^19,20

Esta modalidad terapéutica depende entre otros factores, de la cantidad de radioligando que pueda ser concentrada en la célula tumoral, selección adecuada del radionúclido, su velocidad de internalización, degradación y reciclaje tanto del ligando como del receptor. ²¹

Varios factores pueden determinar los valores de captación de los péptidos radiomarcados sobre el tumor: masa de péptido inyectada, estabilidad del péptido marcado in vivo; localización tumoral, tipo y densidad de la expresión del receptor específico en el tumor, afinidad del péptido marcado por el receptor, eficiencia de la internalización del complejo radiopéptido-receptor, atrapamiento final del radionúclido en el interior de la célula tumoral y radiosensibilidad de la célula neoplásica. ²²

Somatostatina y sus análogos

La Somatostatina (SST) es una hormona peptídica que ejerce acciones biológicas supresoras sobre la fisiología normal de diferentes órganos. Esta se encuentra distribuida ampliamente en el organismo, especialmente en el sistema nervioso central y periférico, sistema digestivo y glándulas endocrinas. Interviene en un amplio espectro de acciones biológicas supresoras sobre la fisiología normal de diferentes órganos a nivel celular. Han sido descritos cinco subtipos de receptores (sstrs: ssrt1, ssrt2, ssrt3, ssrt4 y ssrt5) de la misma. ²³ Su efecto inhibitorio sobre la secreción hormonal de varias glándulas infiere sus posibles efectos beneficiosos en el tratamiento de patologías relacionadas con la hiperfunción de glándulas o sobreproducción de hormonas por tumores neuro-endocrinos activos (TNEs). Ciertos tipos de carcinomas caracterizados por elevada densidad de receptores de la somatostatina con relación a los tejidos sanos han sido descritos, siendo los Tumores neuroendocrinos, ²³ los que exhiben las concentraciones más elevadas de sstr2, constituyendo éstos un blanco ideal en la terapia con somatostatina. ²³ Sin embargo, en la práctica clínica, la somatostatina resulta ser inefectiva por su corta vida media en circulación (2-3 min) debido a sus múltiples funciones y a la degradación enzimática. Disímiles análogos han sido desarrollados mediante modificaciones estructurales de la somatostatina Ej.: Octreotide, Octreotate, Lanreotide, Vapreotide. Éstos ejercen la mayoría de las acciones biológicas de la hormona nativa, poseen afinidad por receptores de la somatostatina y una vida media mayor (2-3 horas).²³

Selección del radionúclido

El empleo de radiopéptidos para el tratamiento de tumores malignos, presupone el marcaje del péptido con un radionúclido emisor de partículas altamente energéticas (beta, alfa, electrones de conversión interna (CI) o electrones Auger (Au)).

El acoplamiento del radionúclido al péptido deberá efectuarse mediante un método rápido y sencillo; que exhiba elevados rendimientos de marcaje con alta actividad específica, conservación de la actividad biológica y unión péptido-receptor suficientemente fuerte in vivo. En general, la distribución de los radiofármacos diagnósticos y terapéuticos sobre un tumor sólido no es homogénea. Debido a la incapacidad de las moléculas radiomarcadas para penetrar diversas regiones en el interior de una masa tumoral sólida o diferencias en las densidades de sitios de enlazamiento específico de células tumorales individuales. La eficacia terapéutica de las partículas energéticas (radiación ionizante) dependerá de la distancia del átomo en decaimiento a la membrana de la célula diana y su relación con la probabilidad de alcanzar el núcleo celular. ²⁴

El blanco principal de los efectos biológicos de la radiación ionizante es el ácido desoxirribonucleico (ADN), donde se producen diferentes lesiones (Ej.: roturas de cadena simple y/o de cadena doble, daños de base, entrecruzamiento proteína-ADN y múltiples sitios dañados), debido a la ionización directa del mismo (efecto directo) o por su interacción con radicales libres presentes en el medio (principalmente radicales hidroxilos producidos en las moléculas de agua que difunden al interior de la célula). La distribución y tipo de lesiones causadas en el ADN dependerá de la naturaleza de la partícula incidente y su energía. ²⁴