Hormona Somatostatina y Analogos Radiomarcados en Tratamiento de Tumores Neuroendocrinos.4
El 90Y-DOTATOC y el 177Lu-DOTA-TATE poseen un potencial terapéutico mayor que el Octreoscan, debido a los valores superiores de la energía media y recorrido máximo en tejido de las partículas beta emitidas por el 90Y y el 177Lu en comparación con los electrones Auger provenientes del 111In. 21 El largo recorrido (mm a cm) de dichas partículas puede conducir a la irradiación de todas las células localizadas dentro del máximo rango y trayectoria de la partícula en cuestión, sin necesidad de que el agente radioterapéutico esté presente en el interior o enlazado a cada célula diana. 24 Al mismo tiempo, la elevada estabilidad del complejo radiometal-DOTA, posibilita la deposición de mayores dosis de radiación citotóxica en tumores positivos a receptores de la somatostatina. 21
Un análisis de las características de los isótopos emisores beta 90Y y 177Lu, revela sus ventajas específicas para la terapia tumoral. El 90Y emite partículas de mayores Emax y Rp, un mejor fuego cruzado a través del tumor y su t1/2 relativamente corto deposita más radioactividad sobre la célula tumoral por molécula peptídica. Estas propiedades favorecen su empleo en el tratamiento de tumores grandes o con distribución heterogénea de receptores. 36 No obstante, no es útil en pequeños tumores, pues éstos al no absorber toda la energía emitida por el 90Y, la célula sana vecina recibirá altas dosis y será expuesta a la toxicidad. 37 En contraste, las partículas de 177Lu al tener menores Emax y Rp son asociadas con mejor absorción en tumores pequeños, y su emisión gama posibilita efectuar estudios diagnósticos (CRP) 36. Por tanto, para tratar pacientes con tumores de disímiles tamaños y distribución de receptores no homogéneas, la combinación de las altas energías del 90Y para lesiones grandes y las bajas energías del 177Lu para lesiones pequeñas y metástasis podría ser una excelente opción, lo cual garantiza una velocidad de cura mayor. 36 Modelos matemáticos empleados en el estudio de la respuesta tumoral con diferentes partículas beta en relación al tamaño del tumor, sugieren que el diámetro de tumor óptimo para el 90Y es de 34 mm mientras que para el 177Lu es 2 mm. 38
Seguridad y efectos colaterales
Como otros tratamientos, los órganos críticos son los riñones y la médula ósea. Los radiopéptidos son retenidos en las células del túbulo proximal, conduciendo a un acúmulo de la radioactividad en riñones. 26 Han sido descritos diferentes regímenes de co-infusión de aminoácidos básicos (lisina y arginina), antes, durante y después del radioligando; con un 27% de reducción promedio en la dosis absorbida renal sin efectos sobre la captación tumoral y sin observarse casos de insuficiencia renal en pacientes tratados. 26,27,39
Igualmente, estudios muestran captación en la médula ósea, sin reportar casos de mielotoxicidad. No obstante, el tratamiento no deberá realizarse en pacientes con metástasis que envuelvan la médula ósea extensivamente. 27
Respuesta a la Terapia
Recientes estudios han mostrado que los péptidos acoplados a 111In no son ideales para la radioterapia debido a que la pobre vascularización y necrosis central propia de los tumores sólidos grandes, conducen a una captación heterogénea del radiofármaco y dificultan la proximidad y deposición energética de los electrones Au, sobre el ADN del núcleo. 40 Por consiguiente, las respuestas observadas a corto plazo se debe a pequeñas lesiones existentes. Se sugiere suministrar 111In-péptidos conjuntamente a emisores de partículas beta de alta energía con vistas a erradicar las micrometástasis. 30
Resultados de diversos protocolos en el tratamiento de Tumores neuroendocrinos con 90Y-DOTA-TOC revelan una respuesta objetiva con relación a la reducción del tamaño tumoral en un 25% y un tiempo medio para la progresión post-tratamiento de 30 meses. Igualmente, reportan las considerables diferencias existentes entre diferentes tipos de Tumores neuroendocrinos en cuanto a la densidad de receptores de la somatostatina e histología. Así, los tumores gastroenteropancreáticos exhiben una respuesta más favorable (37%) que otros Tumores neuroendocrinos, tratados con los mismos radiofármacos. 39,41,42
El 177Lu-DOTA-TATE resulta ser la mejor opción, pues se observa una reducción del tamaño tumoral de un 30%, en un tiempo menor de 25 meses. 26,43,44
Esta baja respuesta con uno y otro, puede estar relacionada con la radiorresistencia relativa de los Tumores neuroendocrinos, pero también refleja la ausencia de un criterio uniforme en la selección del paciente. Por tanto, se hace necesario establecer parámetros predictivos para seleccionar pacientes que se beneficien con dicho tratamiento e identificar aquellos que no responden. 26
A pesar de tales resultados, en ambos casos, se observa mejoramiento distintivo en la calidad de vida y regresión tumoral positivamente correlacionada con niveles de captación elevados en las imágenes dosimétricas. 45
Por otra parte, estudios experimentales en pacientes tratados con dosis intermedias repetidas de 90Y o 177Lu DOTA-Tyr3-octreotide or 131I-MIBG, después de la reducción quirúrgica del tumor primario, muestran completa remisión de las metástasis hepáticas, proporcionando al paciente una paliación de la enfermedad de larga duración y una supervivencia prolongada. 30,46
Prospectos futuros
La base de la terapia con radiofármacos ha sido la sobreexpresión de antígenos o receptores en células tumorales en comparación con las células normales. Con vistas a optimizar sus efectos, combinaciones terapéuticas con 131I-MIBG y 90Y-DOTA-TATE o de 111In/90Y/177Lu-octreotide permanecen como una opción terapéutica atractiva después de una resección completa del tumor para asegurar la buena captación del radiofármaco por los tumores remanentes o metástasis. 43,47 Si estos tratamientos son repetidos regularmente, es posible que la enfermedad pueda ser estabilizada por un período de varios años o curada. 48
Por otra parte, el empleo de radionúclidos emisores de partículas alfa Ej.:211At, 212Bi, 213Bi, 225Ac ha cobrado un gran interés; dado a sus deposiciones energéticas altamente localizadas en las células tumorales e irradiación mínima del tejido sano circundante. 24
Las integrinas son glicoproteínas transmembranales, compuestas por una subunidad alfa y otra beta, juegan un rol importante en las interacciones en la matriz celular relacionadas con la invasión tumoral, formación de metástasis así como inducción de la angiogénesis tumoral. El sitio de reconocimiento principal de las integrinas es la secuencia tripeptídica, Ar-Gly-Asp (RGD), identificada en proteínas intracelulares como la fibronectina y el fibrinógeno. 49,50 El receptor de tales proteínas, avb3, ha sido estudiado extensivamente debido a su rol en varios procesos biológicos tales como la angiogénesis. El mismo es expresado sobre varios tumores humanos malignos y en células endoteliales proliferativas. Estudios previos han mostrado que pueden regular la viabilidad celular por inhibición del enlazamiento a la integrina. 51 Numerosos compuestos han sido diseñados sobre la base de la secuencia RGD, como antagonistas del receptor avb3, que pudieran incrementar la eficacia terapéutica de los análogos de la somatostatina. 52-54 Unido a esto, se ha demostrado el rol de dicha secuencia en la activación directa de la enzima caspase-3, proteasa clave en la inducción selectiva de la muerte celular (apoptosis). Para combinar estas características en un compuesto, nuevos análogos han sido sintetizados y evaluados. Ejemplo: RDG-DTPA-octreotate. Este radiofármaco consiste en un péptido que enlaza específicamente receptores de la somatostatina, Tyr-octreotate; el quelato DTPA para enlazar radiometales tales como 111In y un péptido RGD. En tal caso, el octreotate retiene su alta afinidad por sstr2 y el péptido RGD enlaza a los receptores de la integrina avb3 como factor inductor de la apoptosis. Desafortunadamente, exhibe elevada captación renal, limitando su empleo en la radioterapia metabólica. 55
Paralelamente, diversos ensayos sobre la quimioterapia dirigida a los receptores de la somatostatina han sido efectuados. Investigadores incursionan en el desarrollo y acción antitumoral de diferentes análogos de la somatostatina enlazados a agentes quimioterapéuticos. Esta modalidad parece ser efectiva en modelos de tumores pre-clínicos y puede ser una aplicación promisoria para tratar tumores positivos a receptores de la somatostatina. La misma inhibe el crecimiento tumoral mediante la inducción de apoptosis y/o necrosis y también permite el empleo de menores dosis de citotóxicos, resultando ser menos tóxica para los órganos sanos. Hasta el momento, no se reportan ensayos clínicos en humanos. 56