En paralelo, se discute también la capacidad oxiférica de la sangre almacenada por tiempo prolongado. Durante este período de tiempo (42 días en la actualidad), los hematíes sufren modificaciones evolutivas en su membrana que les hacen perder flexibilidad en la microcirculación, padecen oxidación lipídica y hemólisis y, al final del período de almacenamiento, la concentración de 2,3 DPG es casi indetectable con pérdida de capacidad de transporte durante las primeras horas tras su infusión. El impacto clínico de estas modificaciones es, por el momento, desconocido pero en estudios observacionales se ha demostrado correlación estadística entre la ancianidad de los hematíes transfundidos y aumento de morbilidad posterior (infecciones). Por todo lo anteriormente descrito y por la constatación de la utilidad de la anemia permisiva en pacientes críticos se están modificando los criterios transfusionales, en la actualidad se aconseja buscar valores de hemoglobina óptima adaptados a la situación y respuesta clínica individualizada de cada paciente. (25-27)

La política actual para la reposición de la capacidad de la sangre para transportar oxígeno debe estar basada en la necesidad de aumentar el aporte de oxígeno en aquellos pacientes que son incapaces de alcanzar o cubrir las demandas mediante los mecanismos cardiopulmonares normales y, por tanto, evitar la hipoxia tisular. La corrección de la hipovolemia se considera prioritaria ya que permite la puesta en marcha de estos mecanismos. (28)

Desdichadamente no existe una cifra de hemoglobina como umbral de transfusión, ya que no valora la repercusión fisiológica de la anemia; la decisión debe ser siempre individualizada en función de las necesidades y situación del paciente. El uso de umbrales transfusionales restrictivos y liberales no ha arrojado diferencias en la mortalidad de los pacientes lo que inclina la balanza hacia los primeros. Ensayos clínicos dirigidos a maximizar el aporte de oxígeno a valores supranormales no han conseguido demostrar una reducción en la mortalidad. Los intentos de definir el umbral de transfusión con relación a parámetros metabólicos han tenido un éxito limitado. Se han propuesto como marcadores parámetros oximétricos como la PvO₂, la SvO₂ o la tasa de extracción de oxígeno. (29)

En este contexto surgen los transportadores sintéticos de oxígeno los que se encuentran en fase experimental algunos de ellos todavía. El sustituto ideal es aquel capaz de brindar los mismos beneficios que el componente natural, no trasmitir agentes infecciosos, no producir efectos adversos de envergadura, no provocar aloinmunización, no requerir pruebas de compatibilidad, ser estable a temperatura ambiente y permitir un almacenamiento fácil y prolongado. (30) En la actualidad no existe un sustituto que reúna todas estas condiciones. A continuación se describen las características, estadio de desarrollo y aplicación clínica de los sustitutos de la sangre en desarrollo, los que se dividen en 2 categorías:

-       Productos que utilizan hemoglobina libre en forma de moléculas en solución.

-       Las emulsiones y compuestos altamente fluorinados conocidos como perfluorocarbonos.

Soluciones de hemoglobina.

La hemoglobina es una elección obvia como sustituta de la transfusión de eritrocitos al ser el pigmento respiratorio de los mismos. La primera infusión intravascular de hemoglobina se realizó en 1916 por Stellards y Minot; desde entonces se han hecho múltiples intentos para su empleo terapéutico. (30)

Un aspecto importante en la preparación de las soluciones de hemoglobina es su fuente de obtención. De forma ideal debe emplearse hemoglobina humana y una fuente de esta pueden ser los eritrocitos caducos de los bancos de sangre; sin embargo, en los últimos años, con la optimización del almacenamiento, los medios de manipulación y conservación, se ha reducido el número de unidades caducas en los bancos de sangre y existe consecuentemente una disminución de esta fuente de obtención. Una fuente alternativa de obtención lo constituye el empleo de hemoglobina de origen animal. (5)

Hemoglobina libre de estroma.

Cuando se transfunde un extracto de hemoglobina, el estroma eritrocitario infundido actúa como un antígeno que puede combinarse con los anticuerpos de receptor y causar coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo renal. Cuando se remueve el estroma, la solución de hemoglobina se convierte en un producto relativamente no tóxico al eliminarse la toxicidad renal y al no poseer sistema antigénico ABO, permite la transfusión sin necesidad de conocer previamente el grupo sanguíneo del paciente. (31)

La vida media de la hemoglobina libre de estroma es corta. La hemoglobina libre permanece en la circulación solo de 2 a 4 horas. Fuera del eritrocito, la molécula tetramérica de hemoglobina se disocia en dímeros y monómeros que se aclaran rápidamente en el riñón. La hemoglobina también se une con proteínas del plasma como la haptoglobina y se aclara por células del sistema retículo endotelial. (30)

La hemoglobina liberada de los eritrocitos pierde su habilidad para unir 2,3 DPG, el cual es esencial para una baja afinidad por el oxígeno, expresada por la P₅₀. Esto resulta en una inaceptable alta unión al oxígeno (P₅₀ = 15 mm de Hg), con una desviación a la izquierda de la curva de disociación del oxígeno. Una solución a este problema es la piridoxilación de la hemoglobina con piridoxal-5 fosfato (análogo del 2,3-DPG), el cual reduce la afinidad por el oxígeno a los valores de la sangre normal (P₅₀ = 27 mm de Hg). Desdichadamente, la hemoglobina piridoxilada tiende a disociarse en fragmentos pequeños y se excreta por los riñones en pocas horas. (32)

Existen diferentes métodos para estabilizar la molécula de hemoglobina en solución y alargar su vida media en la circulación, entre ellos: el uso de enlaces cruzados intramoleculares que estabilizan el tetrámero para prevenir la disociación; acoplarla covalentemente a polímeros como el polietilenglicol que produce un tetrámero conjugado y el empleo de enlaces cruzados intermoleculares (con glutaraldehído o rafinosa) los que producen un polímero de hemoglobina de alto peso molecular. Con el empleo de estos métodos se logra alargar la vida media intravascular de la solución de 15 a 30 horas. Por otra parte parecen tener un menor potencial de efectos adversos. (33)

Las soluciones de hemoglobina producen varios efectos tóxicos indeseados, tales como:

Nefrotoxicidad: debida a la contaminación con detritus celulares, hierro y grupo hem libre fundamentalmente. Puede haber necrosis tubular, marcadamente en los túbulos proximales, estos efectos son dosis dependiente, y están relacionados con toxicidad directa y son reversibles por lo que pueden determinarse las dosis de tolerancia. (34)

Efectos cardiovasculares.

La molécula de hemoglobina no modificada puede producir vasoconstricción, con el consiguiente aumento de la tensión arterial sistémica y pulmonar, así como de las resistencias vasculares y disminución de la frecuencia cardiaca y del gasto cardíaco. Existen diferencias en los efectos sobre la viscosidad sanguínea en los estudios en vivo y en vitro. (35,36)

La vasoconstricción ha sido relacionada con el hecho de que los tetrámeros de hemoglobina extravasados se unen al óxido nítrico derivado del endotelio vascular e impiden su efecto vasodilatador, aunque no solo parece depender de este mecanismo, ya que algunas modificaciones químicas son capaces de disminuir estos efectos, como el aumento del radio molecular conservando intacta la tasa de unión al óxido nítrico. (37,38) A pesar de la vasoconstricción el incremento de la extracción de oxígeno en combinación con el transporte plasmático provee un incremento de la oxigenación aún en los tejidos postestenóticos. También han demostrado que pueden incrementar la disponibilidad de oxígeno en aquellas zonas de la microcirculación de tejidos dañados donde decrece, como puede ser en la pancreatitis aguda y en zonas de isquemia miocárdica o cerebral o de injuria por reperfusión, (39-41)

Otros efectos tóxicos potenciales son la generación de radicales tóxicos y el aumento del riesgo de infección, debido a la liberación de radicales de oxígeno y al hierro libre, respectivamente. Otro riesgo importante es que ninguna fuente de hemoglobina está exenta de infección, en particular la hemoglobina bovina puede trasmitir la encefalopatía espongiforme bovina. (42)

Dentro de las ventajas de estos productos se encuentra que pueden tener una capacidad de almacenaje superior, la hemoglobina polimerizada bovina puede guardarse a temperatura ambiente durante un periodo de 3 años. (43) Varios estudios clínicos han mostrado una disminución en el uso de unidades de glóbulos rojos en pacientes con sangramiento y sometidos a cirugía vascular, cardiaca y no cardiaca. En contraste con los perfluorocarbonos estos compuestos pueden administrarse a concentraciones de oxígeno atmosféricas. (31)